Biochemie und Pathobiochemie: Cobalamin-Stoffwechsel

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[Bearbeiten] Biosynthese / Herkunft

Vitamin B12.

Die Folat/Cobalamin-Schnittstelle und ihre Bedeutung für die DNA-Synthese.

Der Biosynthese-Weg der Cobalamine zweigt vom Häm-Syntheseweg (Uroporphyrinogen III) ab. Das wasserlösliche Vitamin wird nur von Bakterien und Archaeen gebildet und besteht aus einem Corrin-Ringsystem, das zentral ein Kobaltion komplexiert. Anders als beim Häm-Molekül ist das Ringsystem nicht durchgehend Mesomerie-stabilisiert, d.h. die konjugierten Doppelbindungen sind nicht rundum vorhanden.

Die Resorption im terminalen Ileum durch Rezeptor-vermittelte Endozytose erfordert die Bindung von Vitamin B12 an das Glycoprotein intrinsic factor, der von den Belegzellen des Magens gebildet wird. Vitamin B12 wird im Blut von einem spezifischen Transportprotein befördert und in der Leber gespeichert. Da der Bedarf sehr gering ist kann es bei einer Unterversorgung mehrere Monate bis Jahre dauern, bis Mangelsymptome eintreten.

[Bearbeiten] Chemische Formen

Die 6. Koordinationsstelle des Kobalt-Ions kann verschieden besetzt sein, so dass die verschiedenen Cobalamine resultieren, die auch ineinander umgewandelt werden können:

• Hydroxycobalamin - R: Hydroxyl-Gruppe (-OH)
• Adenosylcobalamin - R: Adenosin
• Desoxyadenosylcobalamin - R: Deoxyadenosin
• Cyanocobalamin - R: Cyanid (-C≡N)
• Methylcobalamin - R: Methyl-Gruppe (-CH₃)

[Bearbeiten] Biologische Funktionen

• (5'-Desoxy)Adenosylcobalamin findet sich in den Mitochondrien als Cofaktor der Methylmalonyl-CoA-Mutase, die für die Umlagerung von Alkylresten sorgt, z.B. die Isomerisierung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA beim Abbau von Propionyl-CoA.
• Methylcobalamin ist im Zytosol zu finden als Cofaktor der Methionin-Synthase, die die Remethylierung von Homocystein zu Methionin katalysiert (und damit auch die Regeneration des Methylgruppenüberträgers S-Adenosylmethionin), wobei die Methylgruppe von der N⁵-Methyl-THF stammt (Regeneration von THF).

[Bearbeiten] Pathobiochemie des Vitamin B12-Mangels

• Durch die Schnittstelle von Folsäure und Cobalamin im Stoffwechselschritt der Methionin-Synthese, kommt es bei einem Mangel an Cobalamin auch zu einer mangelhaften Rückgewinnung von THF aus N⁵-Methyl-THF. Da für die Purinnukleotidsynthese (AMP, GMP) N¹⁰-Formyl-THF und für die dTMP-Synthese aus dUMP (Pyrimidine) N⁵,N¹⁰-Methylen-THF benötigt wird, kommt es nachfolgend zu Störungen der DNA- und RNA-Synthese. Besonders betroffen sind regenerationsfreudige Organe mit hoher Zellteilungsrate wie Knochenmark und Schleimhäute.
• Vitamin B12-Mangel führt ebenfalls über die B12/Folat-Schnittstelle auch zu einem Mangel an S-Adenosylmethionin, was neben der DNA/RNA-Synthesestörung zu den neurologischen Störungen führen soll.
• Das nicht isomerisierte Methylmalonyl-CoA wird verstärkt zu Methylmalonat hydrolysiert. Methylmalonsäure soll einen allgemeinen toxischen Effekt haben. Der Nachweis im Urin ist ein empfindlicher Indikator für Vitamin B12-Mangel.

[Bearbeiten] Mangelerkrankungen

Perniziöse Anämie (makrozytäre megaloblastäre Anämie), sensorische Neuropathie (20-30 %), Glossitis, Diarrhoen. Ursachen: Intrinsic-Faktor-Mangel bei: Z.n. Gastrektomie, chronische Typ-A-Gastritis, Malabsorptionssyndrom (z.B. Sprue), Kurzdarmsyndrom, Fischbandwurmbefall. Hereditäre Störungen. Höchst selten bei einseitiger Ernährung.

[Bearbeiten] Pharmakologie und Toxikologie

Hydroxocobalamin eignet sich zur Behandlung von Cyanid-Vergiftungen.

[Bearbeiten] Weblinks

• KEGG: Porphyrin and chlorophyll metabolism - Homo sapiens (human)