Biochemie und Pathobiochemie: Glutathion-Stoffwechsel

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Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeines 2 Biosynthese und Abbau von Glutathion (GSH) - der γ-Glutamyl-Zyklus 3 Biologische Funktion 4 Arbeitsweise von Glutathion als Reduktionsmittel 5 Pathobiochemie 6 Klinische Chemie 7 Toxikologie 8 Weblinks

[Bearbeiten] Allgemeines

Glutathion ist ein Tripeptid aus Glutamat, Cystein und Glycin. Es wirkt mit seiner SH-Gruppe vor allem in Erythrozyten als Antioxidans. Für seine Regeneration ist die ständige Zufuhr von NADPH + H⁺ aus dem Pentosephosphatweg notwendig.

[Bearbeiten] Biosynthese und Abbau von Glutathion (GSH) - der γ-Glutamyl-Zyklus

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
L-Cystein
L-Glutamat, ATP ADP, Pi				Glutamat--Cystein-Ligase	6.3.2.2	Lig	Hämolytische Anämie
L-γ-Glutamylcystein
Glycin, ATP ADP, Pi				Glutathion-Synthase	6.3.2.3	Lig	Hämolytische Anämie, 5-Oxoprolinurie
Glutathion (reduziert)
H2O L-Glutamat				γ-Glutamyltransferase (γ-GT)	2.3.2.2	Tr	Glutathionurie
L-Aminosäure L-γ-Glutamyl-L-Aminosäure	oder
L-Cysteinyl-glycin
H2O Glycin			Zn	Membran-Alanyl-Aminopeptidase	3.4.11.2	Hyd
L-Cystein

Glutathion (γ-L-Glutamyl-L-cysteinylglycin, GSH) ist ein Tripeptid aus L-Glutamat, Glycin und L-Cystein. Die Bindung zwischen L-Cystein und L-Glutamat ist dabei etwas ungewöhnlich, da die Peptidbindung hier über die γ-Carboxylgruppe von Glutamat gebildet wird. Die Gamma-Glutamyltransferase (γ-GT) kann den γ-Glutamyl-Rest auch vom Glutathion auf andere Aminosäuren übertragen.

Die Synthese des Tripeptids benötigt keine Ribosomen.

[Bearbeiten] Biologische Funktion

Glutathion schützt mit seiner reduzierten Sulfhydrylgruppe (SH-Gruppe von Cystein) Hämoglobin in Erythrozyten u.a. Proteine (z.B. in der Leber) vor der Oxidation, in dem es sich selbst für Oxidationsvorgänge zur Verfügung stellt, d.h. Elektronen resp. Wasserstoff abgibt. Dadurch kann es z.B. das stark oxidativ wirkende Wasserstoffperoxid (H₂O₂), das bei verschiedenen Reaktionen frei wird, zu Wasser entgiften.

Regeneriert wird die reduzierte Form des Glutathions hauptsächlich von der Glutathionreduktase. Die dafür benötigten Elektronen bezieht das Enzym aus NADPH/H⁺, welches wiederum im 1. Teil des Pentosephosphatwegs aus NADP⁺ regeneriert wird. (Ein weiteres NADPH/H⁺-lieferndes Enzym ist die Isocitrat-Dehydrogenase 1.1.1.42.)

Weiterhin geht Glutathion in die Biosynthese der Leukotriene C4, D4 und E4 ein.

[Bearbeiten] Arbeitsweise von Glutathion als Reduktionsmittel

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
2x Glutathion (reduziert, GSH)
Protein-disulfid Protein-dithiol				Protein-disulfid-Reduktase (Glutathion)	1.8.4.2	Ox
H2O2 2 H2O	oder		Selen	oder Glutathion-Peroxidase	1.11.1.9	Ox	Hämolytische Anämie
Oxidiertes Glutathion (Glutathion- Disulfid, GSSG)
NADPH/H+ NADP+			FAD	Glutathion-disulfid-Reduktase	1.8.1.7	Ox	Hämolytische Anämie
2x Glutathion (reduziert, GSH)

[Bearbeiten] Pathobiochemie

N-Acetyl-p-aminophenol (Paracetamol).

N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI).

N-Acetyl-L-cystein (ACC, NAC).

Die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase ist ein Enzym des HMP-Wegs. Ein G6PDH-Mangel führt zum NADPH-Mangel im Erythrozyt, dadurch zur mangelhaften Re-Reduktion des Glutathions und als Folge zu hämolytischen Krisen. Zu ähnlichen Symptomen führen auch andere seltenere Defekte der Glutathion-Stoffwechsel-Enzyme, was die Bedeutung dieses Reduktionssystems für den Erythrozyten unterstreicht.

Die Glutathion-Peroxidase enthält die in Proteinen selten anzutreffende Aminosäure Selenocystein, die im Genom durch ein Stop-Codon (UGA) kodiert wird. Ein Selenmangel, wie er endemisch in einigen Regionen Chinas vorkommt führt zur Keshan-Krankheit, einer schweren Kardiomyopathie. Die Beteiligung des humanen Coxsackievirus B3 an der Pathogenese wird diskutiert.

[Bearbeiten] Klinische Chemie

Die γ-GT (GGT) im Serum ist leber- und gallengangsspezifisch, obwohl das Enzym auch in vielen anderen Geweben vorkommt. Die Bestimmung des γ-GT-Spiegels wird daher in der Leber- und Gallenwegs-Diagnostik genutzt. Das Enzym ist membrangebunden und steigt schon bei geringen zellulären Schäden an. Seine Sensitivität ist damit höher als die der GOT und GPT. Der γ-GT-Spiegel korreliert mit dem Ausmaß der Leberschädigung. Die HWZ beträgt 3-4 Tage.

Weblinks: Laborlexikon - Gamma-GT

[Bearbeiten] Toxikologie

Beim Abbau von Paracetamol in der Leber entsteht das reaktive N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI), das normalerweise durch Glutathion unschädlich gemacht wird. Bei einer Paracetamolvergiftung erschöpft sich die Entgiftungskapazität des Glutathions und NAPQI beginnt die Zellbestandteile zu schädigen. Die Symptome des Leberversagens stellen sich oft erst nach einer symptomarmen Latenzzeit von 12 bis 24 h ein. In den ersten Stunden nach der Einnahme ist die Zufuhr von N-Acetylcystein (ACC, NAC) erfolgsversprechend. NAC besitzt ebenfalls SH-Gruppen und kann die Glutathion-Lücke schließen.

[Bearbeiten] Weblinks

• KEGG: Glutathione metabolism - Homo sapiens (human)
• PDB Molecule of the Month - Selenocystein-Synthase

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