Biochemie und Pathobiochemie: Purin-Stoffwechsel

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Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeines 2 Synthese von Inosin-5'-monophosphat (IMP) 3 Synthese von AMP aus IMP und Desaminierung zu IMP 4 Synthese von GMP aus IMP und Desaminierung zu IMP 5 Regulation 6 Stoffwechsel der Adenin- und Guaninnucleotide 7 Pharmakologie 8 Purine werden zu Harnsäure abgebaut 9 Salvage Pathway 10 Weblinks

[Bearbeiten] Allgemeines

Purine sind wichtige Biomoleküle. Sie bilden neben den Pyrimidinen die Bausteine der DNA, dienen als mobile Energiewährung und sind Ausgangsstoff des Biopterins und wichtiger intrazellulärer Signalmoleküle. Das primäre Abbauprodukt der Purine ist die Harnsäure.

[Bearbeiten] Synthese von Inosin-5'-monophosphat (IMP)

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	α-D-Ribose-5-phosphat
	ATP AMP				Ribose-phosphat- Diphosphokinase	2.7.6.1	Tr	Gicht, PRPS- assoz.
	α-D-5-Phosphoribosyl- 1-pyrophosphat (PRPP)
+ PRPP - AMP, ADP, ATP, GMP, GDP, GTP	Glutamin PPi, Glutamat				Amidophosphoribosyl- transferase	2.4.2.14	Tr
	5-Phosphoribosylamin (PRA)
	ATP, Glycin ADP + Pi				Phosphoribosylamin--Glycin-Ligase	6.3.4.13	Lig
	Glycinamidribonucleotid (GAR)
	N10-Formyl-THF THF				Phosphoribosylglycinamid- Formyltransferase	2.1.2.2	Tr
	Formylglycinamid- ribonucleotid (FGAR)
	ATP, Glutamin ADP + Pi, Glutamat				Phosphoribosylformyl- glycinamidin-Synthase	6.3.5.3	Lig
	Formylglycinamidin- ribonucleotid (FGAM)
	ATP H2O, ADP + Pi				Phosphoribosylformyl- glycinamidin-Cyclo-Ligase	6.3.3.1	Lig
	5-Aminoimidazol- ribonucleotid (AIR)
	CO2				Phosphoribosylaminoimidazol- Carboxylase	4.1.1.21	Ly
	5-Aminoimidazol- 4-carboxylatribonucleotid (CAIR)
	ATP, Aspartat ADP + Pi				Phosphoribosylaminoimidazol- succinocarboxamid-Synthase	6.3.2.6	Lig
	5-Aminoimidazol- 4-N-succino- carboxamid- ribonucleotid (SAICAR)
	Fumarat				Adenylosuccinat-Lyase	4.3.2.2	Ly	ADSL-Def. (Succinyl- purinämischer Autismus)
	5-Aminoimidazol- 4-carboxamid- ribonucleotid (AICAR)
	N10-Formyl-THF THF				Phosphoribosylaminoimidazol- carboxamid-Formyltransferase	2.1.2.3	Tr	AICA- Ribosurie
	5-Formamidoimidazol- 4-carboxamid- ribonucleotid (FAICAR)
	H2O				IMP-Cyclohydrolase	3.5.4.10	Hyd	AICA- Ribosurie
	Inosin-5'-monophosphat (IMP)

Zusammenfassung: Herkunft der Atome des Puringerüstes.

Nummerierung der Atome des Purinkerns.

Das Trägermolekül Ribose-5-phosphat, an dem die Purinbase synthetisiert wird, stammt aus dem Pentosephosphatweg.

Der fertige Purinkern besteht aus 5 Kohlenstoff- und 4 Stickstoffatomen. Der Kohlenstoff stammt aus Glycin (2 C), 2 Formylresten aus 2 N¹⁰-Formyl-Tetrahydrofolsäure und 1 Kohlendioxid. Der Stickstoff stammt aus den nicht-essentiellen Aminosäuren Glycin, Glutamin (2x) und Aspartat.

Chemisch betrachtet besteht das Molekül aus zwei verschiedenen zusammenhängenden stickstoffhaltigen Ringsystemen (ein Pyrimidin und ein Imidazol), mit aromatischen Eigenschaften.

Die Purinbasen sind über ihr N-Atom 9 mit dem C-Atom 1' der Ribose verbunden.

[Bearbeiten] Synthese von AMP aus IMP und Desaminierung zu IMP

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Inosin-5'- monophosphat (IMP)
+ GTP	GTP, Aspartat GDP + Pi				Adenylosuccinat-Synthase	6.3.4.4	Lig
	Adenylosuccinat
	Fumarat				Adenylosuccinat-Lyase	4.3.2.2	Ly	ADSL-Def. (Succinyl- purinämischer Autismus)
	Adenosin-5'- monophosphat (AMP)
	H2O NH3				AMP-Deaminase	3.5.4.6	Hyd	MADA-Def. (Myopathie), AMPD3-Def.
	Inosin-5'- monophosphat (IMP)

[Bearbeiten] Synthese von GMP aus IMP und Desaminierung zu IMP

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Inosin-5'- monophosphat (IMP)
	H2O, NAD+ NADH/H+				IMP-Dehydrogenase	1.1.1.205	Ox
	Xanthosin-5'- monophosphat (XMP)
+ ATP	H2O, ATP, Glutamin AMP + PPi, Glutamat				GMP-Synthase (Glutamin-hydrolysierend)	6.3.5.2	Lig	Retinitis pigmentosa 10 (RP10), Leber congenital amaurosis XI (LCA11)
	Guanosin-5'- monophosphat (GMP)
	NADPH/H+ NH3, NADP+				GMP-Reduktase	1.7.1.7	Ox
	Inosin-5'- monophosphat (IMP)

[Bearbeiten] Regulation

Das Schrittmacherenzym der Purin-Biosynthese, die Amidophosphoribosyltransferase wird durch die Endprodukte der Purin-Bildung gehemmt und durch PRPP stimuliert.

Nach der Verzweigungsstelle IMP findet man einen sinnigen Mechanismus, der beide Zweige im Gleichgewicht hält. ATP stimuliert die GMP-Synthese, so dass das IMP eher dort hin fließt. GTP stimuliert wiederum die AMP-Synthese, so dass das IMP wieder vermehrt in die andere Richtung fließt.

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Adenin- und Guaninnucleotide

• Die Nukleotide AMP und GMP und ihre Deoxyderivate dAMP und dGMP stellen die eine Hälfte der Bausteine der Nukleinsäuren (RNA und DNA).
• ATP und GTP dienen der Zelle als universelle „Energiewährung“, die vielen biochemischen Reaktionen die Energie liefert (die ATP-Hydrolyse ist stark exergon und verschiebt das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Hydrolyse). Das ATP wird hauptsächlich von der ATP-Synthase an der inneren Mitochondrienmembran unter Sauerstoffverbrauch aus ADP und P_i erzeugt (Oxidative Phosphorylierung), zum Teil auch in der Glycolyse gewonnen (Substratkettenphosphorylierung). Letzteres wird von der Zelle besonders unter anaeroben Bedingungen genutzt. Eine weitere Substanz, die ein so hohes Gruppenübertragungspotential hat, dass sie ihr Phosphat auf ADP übertragen kann ist das Kreatinphosphat. Da das Kreatinphosphat das Phosphat vorher vom ATP übernommen hat entsteht hier netto kein neues ATP, Kreatinphosphat fungiert hier nur als „Zwischenspeicher“, um kurzzeitige ATP-Versorgungsengpässe auszugleichen. GTP entsteht z.B. indem GDP ein Phosphat von ATP übernimmt oder durch Substratkettenphosphorylierung im Citratzyklus. ATP treibt viele biochemische Reaktionen des Intermediärstoffwechsels an wie auch Proteine, z.B. ATP-abhängige Pumpen wie die Natrium-Kalium-Pumpe. Weiterhin liefert ATP auch meist das Phosphat für die Phosphorylierung von Proteinen durch Proteinkinasen. GTP treibt v.a. molekularbiologische Prozesse an wie z.B. den Transport von Kernproteinen in den Zellkern (Importine), die Proteinbiosynthese am Ribosom und den Aufbau der Mikrotubuli.
• ATP und GTP können von G-Protein-gesteuerten Enzymen (Adenylatzyklase, Guanylatzyklase) in zyklisches AMP (3',5'-cyclo-AMP, cAMP) und GMP (cGMP) umgewandelt werden, die wichtige second messenger darstellen (Botenstoffe der intrazellulären Signalübertragung).
• GTP ist auch der Rohstoff der Biopterin-Biosynthese.

Im Folgenden sind beispielhaft die möglichen Umwandlungen der Adeninnukleotide tabellarisch aufgeführt:

Reaktion			Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
AMP + ATP	⇔	2 ADP		Adenylat-Kinase	2.7.4.3	Tr	AK1-Def. (Hämolyt. Anämie)
ADP + H2O ATP + H2O ATP + H2O	⇒ ⇒ ⇒	AMP + Pi AMP + 2 Pi ADP + Pi	Ca	Apyrase	3.6.1.5	Hyd
ADP + Pi	⇔	ATP + H2O		FoF1-ATPase	3.6.3.14	Hyd	MTATP6-Def. (Leigh-S., NARP-S., Leber Opticusatrophie)
ATP + NDP	⇔	ADP + NTP		Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
ADP + 1,3-BPG	⇔	ATP + 3-PG		Phosphoglycerat-Kinase	2.7.2.3	Tr	PGK1-Def. (Hämolyt. Anämie, Myopathie)
ADP + PEP	⇒	ATP + Pyruvat		Pyruvat-Kinase	2.7.1.40	Tr	PKLR-Def. (Hämolyt. Anämie)
ATP + Kreatin	⇔	ADP + Kreatin-P		Kreatin-Kinase	2.7.3.2	Tr
ATP + H2O	⇒	ADP + Pi		Adenosintriphosphatase	3.6.1.3	Hyd	Hämolyt. Anämie
NTP + RNAn	⇔	PPi + RNAn+1		DNA-abhängige RNA-Polymerase	2.7.7.6	Tr
RNAn+1 + Pi	⇔	RNAn + NDP		Polyribonucleotid-Nucleotidyltransferase	2.7.7.8	Tr
ATP	⇒	3',5'-cyclo-AMP + PPi		Adenylat-Cyclase	4.6.1.1	Ly
3',5'-cyclo-AMP + H2O	⇒	AMP		3',5'-cyclo-Nucleotid-Phosphodiesterase	3.1.4.17	Hyd
ADP + Thioredoxin	⇒	dADP + Thioredoxin- Disulfid + H2O		Ribonucleosid-diphosphat-Reduktase	1.17.4.1	Ox
ATP + dNDP	⇔	ADP + dNTP		Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
dADP + PEP	⇒	dATP + Pyruvat		Pyruvat-Kinase	2.7.1.40	Tr	PKLR-Def. (Hämolyt. Anämie)
NTP + DNAn	⇔	PPi + DNAn+1		DNA-abhängige DNA-Polymerase	2.7.7.7	Tr
dAMP + dATP	⇔	2 dADP		Adenylat-Kinase	2.7.4.3	Tr	AK1-Def. (Hämolyt. Anämie)
dAMP + H2O	⇔	Deoxyadenosin + Pi		5'-Nucleotidase	3.1.3.5	Hyd
Deoxyadenosin + PO4H3	⇔	Adenin + 2-Deoxy-D-Rib-1-P		Purin-nucleosid-Phosphorylase	2.4.2.1	Tr	Ataxie m. zellulärem Immundefekt
				Thymidin-Phosphorylase	2.4.2.4	Tr	MNGIE-S.
Deoxyadenosin + H2O	⇔	Deoxyinosin + NH3		Adenosin-Deaminase	3.5.4.4	Hyd
Deoxyinosin + Pi	⇒	Hypoxanthin + 2-Deoxy-D-Rib-1-P		Purin-nucleosid-Phosphorylase	2.4.2.1	Tr	Ataxie m. zellulärem Immundefekt
				Thymidin-Phosphorylase	2.4.2.4	Tr	MNGIE-S.

[Bearbeiten] Pharmakologie

Die Purinsynthese kann durch Blockade des Folat-Stoffwechsels behindert werden, z.B. mit dem Dihydrofolatreduktase-Hemmer Methotrexat (MTX). In der Folge kommt es zu einem Mangel an DNA-Bausteinen und zu einer Hemmung der Zellvermehrung vor allem von proliferationsfreudigen Geweben. Dies macht man sich in der Therapie von Krebs (Tumorzellen) und Autoimmunerkrankungen (Immunzellen) zunutze.

[Bearbeiten] Purine werden zu Harnsäure abgebaut

Alternative Darstellung (kompakt)

⇓	Subst.	(⇑)	⇓	Subst.	(⇑)	⇓	Subst.	(⇑)	⇓	Subst.	(⇑)
AMP			IMP			XMP			GMP
H2O Pi	1.		H2O Pi	1.		H2O Pi	1.		H2O Pi	1.
Adenosin
H2O NH3	2.
Inosin						Xanthosin			Guanosin
			Pi Rib-1-P	3.		Pi Rib-1-P	3.		Pi Rib-1-P	3.
			Hypoxanthin						Guanin
			O2, H2O O2-, 2H+	4.					H2O NH3	5.
			Xanthin
						O2, H2O O2-, 2H+	4.
			Harnsäure (Ketoform)			⇌ Harnsäure ⇌ (Enolform)			Harnsäure (dissoz., pK = 5,4)

Enzym	Co.	EC	EG	Erkr.
1) 5'-Nucleotidase		3.1.3.5	Hyd
2) Adenosin-Deaminase		3.5.4.4	Hyd	Severe combined immunodeficiency (SCID)
3) Purin-nucleosid-Phosphorylase		2.4.2.1	Tr	Ataxie mit zellulärem Immundefekt
4) Xanthin-Oxidase (XOD)	FAD, FeS, Mo	1.17.3.2	Ox	Xanthinurie I
5) Guanin-Deaminase		3.5.4.3	Hyd

Primaten, Vögel und einige Reptilien bauen Purine bis zur Harnsäure ab, die über den Urin ausgeschieden wird. Andere Tiere bauen die Harnsäure weiter ab zu besser wasserlöslichen Produkten wie Allantoin (die meisten Säugetiere), Harnstoff und Glyoxylsäure (Fische) oder Ammoniak (marine Invertebraten).

Harnsäure besitzt vermutlich eine antioxidative Wirkung, was den Verlust der Harnsäure-abbauenden Enzyme trotz des Nachteils der schlechteren Wasserlöslichkeit für Primaten u.a. Tiere lohnend gemacht haben könnte.

Pathobiochemie: Ein übermäßiger Anfall von Harnsäure (purinreiche Kost (Innereien, Wurst), Tumorlyse) und/oder eine verschlechterte renale Ausscheidung (erbliche Transporter-Defekte, Alkohol (-> Acetat) und ASS durch Konkurenz am tubulären Säuretransporter) führen zur Gicht. Hier kommt es durch die Überschreitung des Löslichkeitsprodukts zum Ausfällen von scharfkantigen Uratkristallen im Gewebe, die lokal eine Entzündungsreaktion hervorrufen.

Pharmakologie: Die Xanthinoxidase kann durch das Hypoxanthin-Analogon Allopurinol gehemmt werden. Die Harnsäurebildung nimmt dadurch ab, die Bildung der besser wasserlöslichen Metaboliten Xanthin und Hypoxanthin nimmt zu.

[Bearbeiten] Salvage Pathway

All.	( ⇓ )	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Adenosin-5'-monophosphat (AMP)
- AMP			PPi PRPP		Adenin-Phosphoribosyl- transferase (APRT)	2.4.2.7	Tr	APRT-Def.
- IMP, GMP					Hypoxanthin-Phosphoribosyl- transferase (HGPRT)	2.4.2.8	Tr	HPRT-Def.: Kelley-Seegmiller-S., Lesch-Nyhan-S.
	Adenin

All.	( ⇓ )	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Inosin-5'-monophosphat (IMP)
- IMP, GMP			PPi PRPP		Hypoxanthin-Phosphoribosyl- transferase (HGPRT)	2.4.2.8	Tr	HPRT-Def.: Kelley-Seegmiller-S., Lesch-Nyhan-S.
	Hypoxanthin

All.	( ⇓ )	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Xanthosin-5'-monophosphat (XMP)
- IMP, GMP			PPi PRPP		Hypoxanthin-Phosphoribosyl- transferase (HGPRT)	2.4.2.8	Tr	HPRT-Def.: Kelley-Seegmiller-S., Lesch-Nyhan-S.
	Xanthin

All.	( ⇓ )	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Guanosin-5'-monophosphat (GMP)
- AMP			PPi PRPP		Adenin-Phosphoribosyl-transferase (APRT)	2.4.2.7	Tr	APRT-Def.
- IMP, GMP					Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-transferase (HGPRT)	2.4.2.8	Tr	Kelley-Seegmiller-S., Lesch-Nyhan-S.
	Guanin

Die Purinbasen Adenin, Hypoxanthin, Xanthin und Guanin können mit Hilfe zweier Enzyme wiederverwertet werden, indem sie mit einem Phosphoribosylrest wieder zum Nucleotid aufgebaut werden. Dies ist sehr sinnvoll, da damit erstens ATP eingespart werden kann (die Bildung eines Purins kostet mindestens 7 (AMP) bzw. 9 (GMP) energiereiche Phosphatbindungen) und zweitens die Harnsäurebildung drastisch reduziert wird.

Pathologie: Beim x-chromosomal-rezessiven Lesch-Nyhan-Syndrom kommt es aufgrund eines Defektes der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) zur fehlenden Rückgewinnung der Purinbasen und einem Überschuss an PRPP. Letzteres setzt zusammen mit dem Nukleotid-Mangel eine exzessive Purin- und damit Harnsäureproduktion in Gang. Die Erkrankung manifestiert sich in schweren neurologischen Störungen und Automutilation (Selbstverstümmelung), sowie Harnsäuresteinen. Eine abgeschwächte Form dieser Erkrankung mit einer HGPRT-Restfunktion stellt das Kelley-Seegmiller-Syndrom dar. Hier steht klinisch die Bildung von Harnsäuresteinen und die Harnsäurennephropathie im Vordergund.

[Bearbeiten] Weblinks

• KEGG: Purine metabolism - Homo sapiens (human)

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