Innere Medizin kk: Dabigatran

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Das Wichtigste

•  Dabigatran ( Pradaxa) ist ein direkter Thrombinhemmer.
• Es ist zur Vorbeugung von Thrombosen bei Knie- und HüftOps zugelassen worden.
• Es wurde im August 2011 auch bei Vorhofflimmern zugelassen.
• Im Gegensatz zu Marcumar kann es in einer festen Dosis ohne ständige Gerinnungskontrolle gegeben werden.
• Pradaxa® ist kontraindiziert bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen.
• Bei Patienten, die Dabigatran erhalten, ist die Messung des INR-Wertes unzuverlässig, und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR-Werten vor.

Wirkungsweise

Dabigatranetexilat ist ein reversibler direkter oraler Thrombininhibitor. Es hemmt sowohl

• freies Thrombin
• als auch fibringebundenes Thrombin
• und die thrombininduzierte Thrombozytenaggregation.

Das inaktive Prodrug Dabigatranetexilat wird nach Aufnahme aus dem Magendarmtrakt im Plasma und in der Leber durch Esterasen in das wirksame Dabigatran umgewandelt.

Indikation

Prophylaxe von TVT

• Vorbeugung von Thrombosen bei Knie- und HüftOps

Vorhofflimmern

Zur Vorbeugung von Schlaganfall und systemischer Embolie

• bei erwachsenen Patienten
• mit nicht valvulärem Vorhofflimmern
• mit einem oder mehreren der folgenden Risikofaktoren:
  • vorausgegangener Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke oder systemische Embolie,
  • linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 40 %,
  • symptomatische Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NYHA) Klasse 2,
  • Alter ≥ 75 Jahre,
  • Alter ≥ 65 Jahre, einhergehend mit einer der folgenden Erkrankungen:
    • Diabetes mellitus,
    • koronare Herzerkrankung
    • oder arterielle Hypertonie.

Art der Anwendung Dosierung

Vorbeugung der TVT

• 220 Milligramm Dabigatran-Exetilat einmal täglich empfohlen,
  • 110 Milligramm 2-0-0

erniedrigte Dosis

• bei zusätzlicher Verapamilgabe
• bei Amiodarontherapie
• bei eingeschränkter Nierenfunktion
  • 150 Milligramm Dabigatran-Exetilat einmal täglich
  • 75 Milligramm 2-0-0

Therapie des Vorhofflimmerns

• 220 mg bei erhöhter Blutungsgefahr
  • 110 mg 1-0-1
• 300 mg bei geringer Blutungsgefahr
  • 150 mg 1-0-1

Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung

Vorsicht bei Niereninsuffizienz

Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert Zitat Rote Hand Brief 27. Oktober 2011

Vor einer Behandlung mit Pradaxa® sollte bei allen Patienten die Nierenfunktion überprüft werden.
Pradaxa® ist bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion kontraindiziert.
Während der Behandlung sollte die Nierenfunktion in klinischen Situationen überprüft werden, 
in denen eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird.
Bei älteren Patienten (> 75 Jahren) oder bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion 
sollte die Nierenfunktion mindestens einmal im Jahr überprüft werden.

siehe http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2011/20111027.pdf

Kontraindiziert bei künstlichen Herzklappen

Zitat In einer Phase-II-Studie wurden Dabigatranetexilat und Warfarin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe (z. B. während des aktuellen Klinikaufenthaltes), sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Ereignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische / asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blutungsereignisse unter Dabigatranetexilat im Vergleich zu Warfarin beobachtet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Dabigatranetexilat kurz (d.h. an Tag 3) nach dem chirurgischem Ersatz einer mechanischen Herzklappe begannen.', Siehe. http://www.bfarm.de/SharedDocs/1_Downloads/DE/Pharmakovigilanz/roteHandBriefe/2013/rhb-pradaxa.pdf?__blob=publicationFile

Warnhinweise

Ein erhöhtes Blutungsrisiko ist zu beachten bei

• Patienten > 75 Jahre,
• mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl 30–50 ml/min ),
• gleichzeitiger Behandlung mit einem P-Glykoprotein-Inhibitor,
• geringem Körpergewicht (< 50 kg),
• gleichzeitiger Anwendung von Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR),
• angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen,
• Thrombozytopenie oder funktionellen Thrombozytendefekten,
• aktiven gastrointestinalen Ulzera,
• kürzlich aufgetretener gastrointestinaler Blutung,
• kürzlich durchgeführter Biopsie oder kürzlich aufgetretenem schweren Trauma,
• kürzlich aufgetretener intrakranieller Blutung,
• chirurgischen Eingriffen an Gehirn, Rückenmark oder Augen,
• bakterieller Endokarditis.

Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] < 30 ml/min).
• Akute Blutung.
• Organschäden, die das Blutungsrisiko erhöhen,
• spontane oder pharmakologisch bedingte Einschränkung der Gerinnung
• Beeinträchtigung der Leberfunktion, Lebererkrankung,
• gleichzeitig systemisch verabreichtes Ketoconazol, Ciclosporin, Itraconazol oder Tacrolimus.
• Pradaxa® ist kontraindiziert bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen.

Nebenwirkungen

Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

• Anämie, Nasenbluten, gastrointestinale Blutung,
• Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Übelkeit.

Gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100)

• Thrombozytopenie,
• Arzneimittel-Überempfind-lichkeit, Hautausschlag,
• intrakranielle Blutungen, Hämatom, Hämoptyse, rektale/ hämorrhoidale Blutung,
• gastrointestinale Ulzera, Gastroösophagitis, Erbrechen,
• ALT/AST erhöht, abnorme Leberfunktionstest, Dysphagie, Hautblutung.

Selten (≥ 1/10.000, < 1/1000)

• Urtikaria, Hyperbilirubinämie, Hämarthrose, urogenitale Blutung, Hämaturie.

Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung von Dabigatran ist zu vermeiden mit:

• starken P-Glykoproteinhemmern
  • Amiodaron,
  • Verapamil,
  • Clarithromycin
  • Chinidin, Ketoconazol
    • Es resultiert ein erhöhter Dabigatran-Spiegel.
• P-Glykoproteininduktoren
  • Rifampicin,
  • Johanniskraut,
  • Carbamazepin
  • Phenytoin
    • Es resultiert ein verringerter Dabigatran-Spiegel.

Vorsicht bei gleichzeitig Anwendung mit Acetylsalizylsäure, Clopidogrel, NSAR wegen der vermehrten Blutungsgefahr.

Firma

• Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
  • Binger Straße 173
    • D-55216 Ingelheim am Rhein

Fragen

TVT und Lungenembolie ?

• Kann man Pradaxa auch zur Therapie der TVT oder Lungenembolie nehmen ?
  • Ja , aber bisher ohne Zulassung in der BRD
• Welche Dosis soll man wählen ?
  • wie beim Vorhofflimmern 2 * 110 mg oder 2 * 150 mg

Literatur

RELY

• Dabigatran (Pradaxa® ), ein oral einzunehmender direkter Thrombininhibitor.
  • RE-LY-Studie Marcumar vs Dabigatran
    • getest wurden zwei Dosierungen von Dabigatran

Tabelle RE-LY 2 x 110 mg/d 
                                   Dabigatran   Marcumar 
----------------------------------------------------------------------
Schlaganfälle und Embolien         1,5%         1,7% pro Jahr   n.s.
schwere Blutungen                  2,7%/Jahr    3,4%/Jahr,   RR: –20%,                               
                                                             p = 0,003

Tabelle RE-LY 2 x 150 mg/d 
                                   Dabigatran   Marcumar 
----------------------------------------------------------------------
Schlaganfälle und Embolien         1,1%         1,7% pro Jahr RR:–34%, 
                                                             p = 0,001
schwere Blutungen                  3,1%/Jahr    3,4%/Jahr,      n.s. 

RE-LY untersuchte 18113 Patienten mit Vorhofflimmern, die in drei Gruppen im Schnitt zwei Jahre lang behandelt wurden.

Literatur:

• Connolly et al., N Engl J Med 2009;361, online 30.8.2009

Zusammenfassung der RELY Studie 
 
                        Dabigatranetexilat 110 mg 2 x tägl.  Dabigatranetexilat 150 mg 2 x tägl.  Warfarin
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Patienten (n)            6015                                6076                                 6022
Schlaganfall o. Embolie  183 (1,54 %)                        134 (1,11 %)                         202 1,71%
p-Wert für Überlegenheit 0,2943                              0,0001
Gesamtmortalität         446 (3,75 %)                        438 (3,64 %)                         487 4,13 %
p-Wert                   0,1308                              0,0517
vaskuläre Mortalität     289 (2,43 %)                        274 (2,28 %)                         317 2,69 %
p-Wert                   0,2081                              0,0430
schwere Blutungen        342 (2,87 %)                        399 (3,32 %)                         421 3,57 %
p-Wert                   0,003                               0,31
lebensbedrohl.Blutungen  147 (1,24 %)                        179 (1,49 %)                         218 1,85 %
p-Wert                   < 0,001                             0,03

Unter beiden Dosierungen von Dabigatran nimmt die Herzinfarktrate gering zu.

Links

• http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000829/WC500041060.pdf
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