Pharmakologie und Toxikologie: Immun- und Histamin-System
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Inhaltsverzeichnis |
[Bearbeiten] Histamin
Bildung: aus L-Histidin durch die Histidin-Decarboxylase
Vorkommen: Mastzellen, Thrombozyten, basophile Granulozyten, enterochromaffine Zellen, histaminerge Neurone (Hypothalamus)
Wirkungen: Vasodilatation (endotheliale NO-Freisetzung), Tachykardie, Katecholaminfreisetzung, Kontraktion der glatten Muskulatur (Bronchialsystem, GIT), Rötung/Juckreiz im Bereich der Bindehaut/Nase, Zunahme der Magensaftsekretion
[Bearbeiten] Histamin-Rezeptoren
| Rezeptor | Signal- transduktion | Wirkung | Agonist | Anwendung | Inverse Agonisten | Anwendung |
|---|---|---|---|---|---|---|
| H1 | Gq/11
-> IP3/DAG↑ -> PLA2↑ -> PG↑ (PGI2↑) -> NF-κB↑ |
Bronchokonstriktion, Darmkontraktion, Vasodilatation und Permeabilitätserhöhung (Rötung, Ödem), Katecholaminfreisetzung, Steigerung der Vigilanz, emetisch | ||||
| Dimetinden, Clemastin, Ketotifen, 2.Generation- Antihistaminika | Antiallergika gegen allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Urticaria | |||||
| Diphenhydramin u.a. | Sedativa | |||||
| Promethazin | "Neuroleptika" (wg. ausgeprägt dämpfender Wirkung) | |||||
| Dimenhydrinat, Meclozin | Antiemetika | |||||
| H2 | Gs
-> cAMP↑ |
Tachykardie und positive Inotropie, arteriovenöse Vasodilatation, Magensaftsekretion, Hemmung der Histaminfreisetzung aus Mastzellen |
H2-Blocker: Ranitidin, Famotidin, Cimetidin | Refluxösophagitis, Gastritis, Ulkus | ||
| H3 | Gi/0
-> cAMP↓ |
Hemmung der Freisetzung von Histamin (Autorezeptoren) u.a. Transmittern/ Mediatoren im ZNS und bei parakrinen Zellen | ||||
| H4 | Gi/0
-> cAMP↓ |
IL-16-Freisetzung aus T-Lymphozyten, Chemotaxis bzgl. Eosinophilen |
Anm.: Während Antagonisten den Rezeptor-Transduktions-Komplex im Ruhezustand (Ruheaktivität) halten, senken inverse Agonisten dessen Aktivität unter das Ruheniveau.
[Bearbeiten] Antihistaminika
Chemische Struktur: R-X-C-C-N-R (X = N, O oder C)
[Bearbeiten] H1-Antihistaminika
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UAW.: Bei älteren Wirkstoffen geringere Rezeptorspezifität und höhere ZNS-Gängigkeit -> anticholinerge (Mundtrockenheit, Obstipation, Augendruckerhöhung, Miktionsstörungen), antiadrenerge, antiserotonerge und sedierende Wirkungen. Verringerung der UAW durch lokale Anwendung! Wirkstoffe der 2. Generation kaum anticholierg, Sedierung bei hoher Dosis möglich durch Sättigung des P-Glykoproteins, z.T. CYP3A4-Metabolismus.
Erste Generation: siehe Tabelle, Anw. als Sedativa, Antiallergika, Antiemetika, Neuroleptika.
Zweite Generation: Terfenadin (Cave: HRST durch QT↑), Loratadin, Fexofenadin, Cetirizin, Azelastin.
Antihistamininika zur topischen Anw. bei allergischer Rhinoconjunktivitis: Azelastin, Levocabastin.
[Bearbeiten] H2-Antihistaminika
Wirkstoffe: Ranitidin, Famotidin, Cimetidin
W.: Senkung v.a. der basalen HCl-Sekretion, weniger der stimulierten.
[Bearbeiten] Ranitidin
W.: Selektiver kompetitiver inverser Antagonist am H2-Rezeptor der Belegezelle -> Abnahme der basalen und stimulierten Säuresekretion.
UAW.: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, temporäre Leberwertveränderung, Symptomverschleierung bei Magenkarzinom.
PK.: BV ca. 50 %. Elimination überwiegend unverändert und renal durch tubuläre Sekretion, aber auch Substrat einiger Cytochrome.
WW.: Veränderte Resorption anderer Medikamente durch den pH-Anstieg. Wirkungsverstärkung von Alkohol.
Anw.: Refluxösophagitis, Gastritis, Ulcus, Zollinger-Ellison-Syndrom. (Heute weitgehend verdrängt durch die wirksameren PPI.)
[Bearbeiten] Immunsuppressiva
[Bearbeiten] Hormone
[Bearbeiten] Glucokortikosteroide
Siehe im Kapitel Hormone.
[Bearbeiten] Antimetabolite
[Bearbeiten] Methotrexat (MTX)
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W.: Folsäureantagonist: Hemmung der Dihydrofolatreduktase -> Thymidin-Synthese↓ -> Proliferationshemmung
WW.: Folsäure
Anw.: Autoimmunerkrankungen (z.B. Chronische Polyarthritis), Immunsuppression nach Transplantation
[Bearbeiten] Azathioprin
Prodrug
W.: Nach Metabolisierung zu 6-Mercaptopurin Hemmung der Purinnukleotidsynthese -> v.a. T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓
WW.: Allopurinol (XOD-Hemmer) -> Dosisreduktion!
[Bearbeiten] Alkylantien
[Bearbeiten] Cyclophosphamid
W.: Alkylierung von Nukleinsäuren -> cross-linking, Basenfehlpaarung
UAW.: Hämorrhagische Zystitis (Proph.: Mesna), Myelosuppression.
[Bearbeiten] Naturstoffe
[Bearbeiten] Ciclosporin A
11AS-Peptid aus dem Pilz Polypocladium inflatum
W.: Bindung an das zytosolische Cyclophilin -> Hemmung von Calcineurin -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓
UAW.: Enge therapeutische Breite! Störungen der Leber- und Nierenfunktion, neurologische Störungen, Gingivahyperplasie, metabolische Störungen und Hypertonus bei Langzeittherapie.
WW.: Aminoglykoside (Nephrotoxizität↑)
Anw.: Immunsuppression nach Organtransplantation
[Bearbeiten] Tacrolimus (FK 506)
Makrolid aus Streptomyces tsukubaensis
W.: Bindung an FKBP-12 -> IL-2-Synthese↓ -> T-Zell-Funktion (zelluläre Immunität)↓
UAW.: Nephrotoxisch, neurologisch-psychiatrische Störungen (Krämpfe, Psychosen)
[Bearbeiten] Antikörper
[Bearbeiten] Infliximab
Präparate: Remicade®
W.: Monoklonaler Antikörper (mab) gegen TNF-α -> Entzündungshemmung
Anw.: Rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn und Morbus Bechterew, wenn andere Medikamente versagen (sehr teuer)
[Bearbeiten] Basiliximab
W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen
[Bearbeiten] Daclizumab
W.: Monoklonaler Antikörper gegen den IL-2-Rezeptor auf T-Zellen (längere HWZ)
