Pharmakologie und Toxikologie: Stoffwechsel

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Gicht[Bearbeiten]

Primärmaßnahmen: Purinarme Kost, Gewichtsreduktion, Alkohol meiden

Urikosurika[Bearbeiten]

W.: Förderung der Harnsäureausscheidung durch Hemmung der tubulären Rückresorption (paradoxer Effekt bei niedriger Dosierung)

UAW.: Gefahr tubulärer Ausfällung mit Anurie, Gichtanfälle

PK.: Hohe Proteinbindung -> tubuläre Sekretion (Transporter für organische Säuren)

Anw.: Hyperurikämie, Gicht, Diuretika-induzierte Hyperurikämie, Therapie mit Azathioprin (aber cave!)

KI.: Niereninsuffizienz, Uratnephrolithiasis, Uratnephropathie, Hyperurikämie durch Enzymdefekte

Dos.: einschleichend mit hoher Flüssigkeitszufuhr (Gefahr tubulärer Ausfällung mit Anurie!)

Benzbromaron[Bearbeiten]

PK.: Einzeldosis wirkt ungefähr 3 Tage (Metaboliten M1 und M2), aber genetisch polymorphe Metabolisierung, biliäre Ausscheidung.

UAW.: gastrointestinal, Harndrang, akute schwere Leberschäden!

WW.: Cumarine↑, Wirkungsabschwächung von Salicylaten und Pyrazinamid

Anw.: Patienten mit Azathioprintherapie und Hyperuricämie

Dos.: einschleichend

Probenecid[Bearbeiten]

UAW.: (selten), gastointestinal, in Einzelfällen Lebernekrose, nephrotisches Syndrom

WW.:

  • Wirkungsverstärkung: Probenecid hemmt die Ausscheidung (tubuläre Sekretion) von Penicillin, p-Aminosalicylsäure, Indometacin
  • Wirkungsabschwächung: Probenecid erhöht die Ausscheidung von Oxipurinol, die urikosurische Wirkung von Probenezid wird abgeschwächt durch Salicylate

Dos.: einschleichend

Rasburicase[Bearbeiten]

Rasburicase.

Rekombinante Uratoxidase.

W.: Umwandlung von Harnsäure in das besser wasserlösliche Allantoin.

UAW.: Fieber, Übelkeit, Erbrechen, allergische Reaktionen, Methämoglobinämie.

Anw.: Akute Hyperurikämie, Tumorlysesyndrom, Prophylaxe bei Chemotherapie.

KI.: Schwangerschaft, Stillzeit, Allergie gegen Rasburicase.

Appl.: i.v.

Urikostatika[Bearbeiten]

W.: Hemmung der Harnsäurebildung

Allopurinol (und Oxipurinol (Metabolit))[Bearbeiten]

Allopurinol.

W.: Hemmung der Xanthinoxidase (XOD) -> im Urin: Hypoxanthin↑, Xanthin↑, Harnsäure↓; vermutlich auch Purinsynthesehemmung

UAW.: Vermehrte Gichtanfälle bei Therapiebeginn, Übelkeit, Diarrhoe, Schwindel, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, selten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutbildveränderungen, Leberfunktionsstörungen, Vaskulitis

WW.: Azathioprin↑ und Mercaptopurin↑ (Lebensbedrohlich! -> Dosisreduktion um 75%!), Cumarine↑ (Hemmung der Biotransformation), Theophyllin↑, Cyclophosphamid (Knochenmarktoxizität↑), Vidarabin (Neurotoxizität↑)

Anw.: Hyperuricämie, Gicht, Uratnephropathie, Uratnephrolithiasis

KI: Allergie gegen Allopurinol

Dos.: 200-300mg/die, unbedingt Anpassung an die Nierenfunktion und Begleitmedikation!

Medikamente für den akuten Gichtanfall[Bearbeiten]

  • NSAR mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung - geeignet: z.B. Diclofenac, Ibuprofen
  • Colchizin
  • ggf. Glucokortikosteroide (wenn NSAR und Colchizin ohne Erfolg)

Colchizin[Bearbeiten]

Colchizin.
Colchicum autumnale.

Enthalten z.B. in Colchicum autumnale (Herbszeitlose)

W.: Spindelgift -> Mitosehemmung -> Phagozytendepression -> Mediatoren↓ und Entzündungsaktivität↓

UAW.: besonders geringe therapeutische Breite! Übelkeit und Diarrhoe (-> Volumenmangel mit Nierenversagen), Knochenmarksdepression, Neuropathie, Myopathie, Fertilitätsstörungen, Multiorganversagen

PK.: CYP3A4, enterohepatischer Kreislauf

WW.: CYP3A4: Ciclosporin A, Fibrate und manche Statine, Erythromycin, Fungistatika vom Azol-Typ

Anw.: Gichtanfall

KI.: Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Weblinks: FI

Diabetes mellitus[Bearbeiten]

Insulin[Bearbeiten]

Insulinstruktur.
Insulinkristalle.
Insulinfreisetzung.

Chemie: 51 Aminosäuren bilden das 5,8 kDa Peptidhormon, bestehend aus einer A- und einer B-Kette, die durch 3 Disulfidbrücken stabilisiert werden (davon zwei zwischen A- und B-Kette). Speicherung als Komplex mit Zn2+. Insulin wird neben 4 Aminosäuren und dem C-Peptid durch Proteolyse aus dem Proinsulin freigesetzt.

Insulinsekretion: Stimulation der Insulinsekretion durch Glucose, geringgradig auch durch Amino- und Fettsäuren, sowie Ketonkörper. GLUT-2 in der Zellmembran der β-Zelle fungiert als Glucosesensor (Glucosetransport proportional zum Blutzucker, Km = 40 mMol), intrazellulär erhöht Glucose die ATP-Synthese, ATP phosphoryliert K+-Kanäle, die sich dadurch schließen -> Depolarisation -> Ca2+-Einstrom über L- und R-Typ Ca2+-Kanäle -> Fusion von Insulinhaltigen Granula mit der Zellmembran. Steigerung der stimulierenden Wirkung der Nahrungsbestandteile durch intestinale Hormone wie Gastrin, Sekretin, PZ-CCK, GIP (Glucose p.o. wird besser metabolisiert als Glucose i.v.).

W.: Zielorgane des Insulins sind v.a. Leber, Skelettmuskel und Fettgewebe. Die Wirkung ist anabol und wird vermittelt durch tetramere Tyrosinkinase-Rezeptoren. Insulin ist das einzige Blutzuckersenkende Hormon, Gegenspieler sind Glucagon, Katecholamine und Kortisol.

Stimulation von: Hemmung von:
Glucoseaufnahme in Muskel und Fettzelle (GLUT-4-Translokation) und Glykogensynthese Hemmung von Glykogenabbau und Gluconeogenese
Aminosäurenaufnahme und Proteinspeicherung im Muskel Proteolyse
Fettsäureaufnahme und Triglyeridspeicherung in der Fettzelle Lipolyse
Kaliumaufnahme in Muskel und Leber
Transkriptionsänderungen

UAW.: Hypoglykämie (Auslöser: Alkohol, starke körperliche Aktivität, nicht gegessen), Gewichtszunahme.

WW.: Alkohol -> Hypoglycämie. β-Blocker -> Hypoglykämie (durch Hemmung der sympathischen Gegenregulation, Verdeckung der Symptome).

Anw.: Typ-1-Diabetes (immer), endokrine Pankreasinsuffizienz, Gestationsdiabetes, auf anderem Wege nicht einstellbarer Typ-2-Diabetes.

KI.: Hypoglykämie

Therapieformen:

  • Konventionell: Festes Insulinschema (v.a. Mischinsuline) mit festgelegten Mahlzeiten.
  • Intensiviert: Langwirkendes Basalinsulin (NPH-Insulin, kristalline Zinkinsuline) für Grundbedarf und Insulinbolusgabe (Altinsulin) je nach BZ und geplanter Glucosezufuhr vor jeder Mahlzeit -> Vorteil: Flexible Mahlzeiten, optimale Blutzuckereinstellung, Nachteil: hohe Compliance und self-management-Fähigkeiten Voraussetzung, häufige Injektionen, häufigere BZ-Messungen notwendig. Ideal für die meist jungen Typ-1-Diabetiker.

Der Insulinbedarf muß an äußere und innere Umstände angepasst werden. Körperliche Arbeit senkt den Bedarf, Infekte/Stress erhöhen ihn.

Therapiekontrolle: BZ, HbA1c („Blutzuckergedächtnis“ der letzten Wochen)

Insulinpräparate[Bearbeiten]

Weitere Antidiabetika[Bearbeiten]

Orale Antidiabetika können bei milden Formen des Insulinmangels eingesetzt werden , bei denen eine Insulintherapie noch nicht angezeigt ist. Gut bewährt hat sich dabei auch eine Kombinationsbehandlung mit einer niedrigdosierten Gabe von Insulin.

Derzeitiges Haupteinsatzgebiet der oralen Antidiabetika ist der Typ 2 Diabetes, der meist durch eine Überernährung und eine Insulinresistenz gekennzeichnet ist. Zweifellos können dabei die oralen Medikamente den Blutzucker senken. Weitgehend ungeklärt ist aber ihre langfristige Wirkung auf die Mortalität insbesondere die kardiovaskuläre Mortalität. Insofern ist die Therapie mit oralen Antidiabetika bei den alimentären Formen des Diabetes mellitus kritisch zu betrachten (Stichwort: Prognostischer Blindflug)

Sulfonylharnstoffe[Bearbeiten]

Glibenclamid.
Glimepirid.

Wirkstoffe: Glibenclamid, Glimepirid

W.: Blockade der ATP-sensitiven K+-Kanäle in der β-Zelle (Bindung an SUR1), die sich dadurch schließen -> Depolarisation -> Ca2+-Einstrom über L- und R-Typ Ca2+-Kanäle -> Insulinfreisetzung. Evtl. Auswirkungen auf den Glucosestoffwechsel der Leber und die periphere Insulinsensitivität.

UAW.: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Alkoholunverträglichkeit, Sulfonamidallergie (Cave: Kreuzallergie mit Sulfamethoxazol, Thiaziden, Schleifendiuretika!), Therapieversagen (15% primär, 5-10% im Verlauf), Magen-Darm-Beschwerden. Selten hämatologische Störungen, Exanthem, Cholestase. Für Kinder besteht bei versehentlicher Einnahme Lebensgefahr!

PK.: hepatisch; CYP2C9, CYP3A4, p-GP

WW.: Pharmakokinetisch: Hemmung von CYP2C9 und CYP3A4 -> Verstärkung OAC. CYP2C9-Hemmer (Sulfonamide), CYP3A4-Hemmer -> Glibenclamid akkumuliert -> Hypoglykämie. Pharmakodynamisch: β-Blocker -> Hypoglykämie (Hemmung der sympathischen Gegenregulation, Verdeckung der Symptome).

Anw.: Typ-2-Diabetes (geeignet für den normalgewichtigen Diabetiker)

KI.: Typ-1-Diabetes, Gestationsdiabetes, Diabetesnotfall, schwere Erkrankungen und Eingriffe (Trauma, Operationen, Infektionen), Leber- und Niereninsuffizienz, Therapieversagen, SS + SZ

Biguanide[Bearbeiten]

Metformin.

Wirkstoffe: Metformin

W.: Hemmung der hepatischen Gluconeogenese (aus Lactat, Pyruvat, Aminosäuren, Glycerol), evtl. Hemmung der intestinalen Glucoseresorption und/oder Steigerung des Glucoseumsatzes im Skelettmuskel. Reduktion der Insulinresistenz erzeugenden VLDL, Triglyceride und freien Fettsäuren, Anstieg des HDL. Wirkung nur bei Diabetikern (keine Beeinflussung der β-Zelle). Antithrombotischer Effekt durch Verminderung von PAI-1. Unwirksam bei Nichtdiabetikern.

UAW.: Lactatazidose (Letalität ca. 50 %). Diese gefährliche UAW soll jedoch bei strenger Beachtung der Kontraindikationen nicht häufiger auftreten als unter anderen oralen Antidiabetika. Vorteile: Keine Hypoglykämie, keine Gewichtszunahme (im Ggs. zu Sulfonylharnstoff oder Insulin).

Anw.: Übergewichtige Typ-II-Diabetiker

Komb.: Monotherapie oder Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Acarbose, Insulin, Insulinsensitizern.

KI.: Einschränkung der Nieren- oder Leberfunktion, Alkoholismus, Azidotische Stoffwechsellagen, Hypoxische Zustände, schwere Erkrankungen, Operationen, Fieber, Karenz oder Reduktionsdiät < 1000 kcal, Kontrastmitteluntersuchungen, hohes Alter, SS + SZ.

α-Glucosidase-Hemmer[Bearbeiten]

Acarbose.

Wirkstoffe: Acarbose, Miglitol

W.: Kompetitive Hemmung der zuckerspaltenden Enzyme am intestinalen Bürstensaum (Amylase > Saccharidasen > Maltase) -> verzögerte und verminderte Glucoseresorption, Minderung der pathophysiologisch besonders schädlichen postprandialen Blutzuckerspitzen. (Wirkung gesichert?)

-> Bei Hypoglykämie auf keinen Fall Saccharose geben!

UAW.: Intestinal (Blähungen, Bauchschmerzen, Durchfälle), da der nicht resorbierte Zucker von der Darmflora verstoffwechselt wird.

PPAR-γ-Agonisten[Bearbeiten]

Wirkstoffe: Rosiglitazon, Pioglitazon

W.: Wirkung hauptsächlich am Fettgewebe, indirekt an Muskel und Leber. Senkung der Insulinresistenz, des Plasmainsulins, der freien Fettsäuren und der Triglyceride. Blutzuckersenkung um 30-50mg/dl. Keine Hypoglykämie.

UAW.: Gewichtszunahme (4-10kg im ersten Jahr), Hungergefühl, Hb-Abfall, bei Komb. mit Insulin erhöhtes Herzinsuffizienzrisiko, noch wenig Daten zur Langzeitsicherheit

PK.: Voller Wirkungseintritt erst nach nach Wochen bis 2 Monaten

Anw.: Typ-II-Diabetes

KI.: Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, SS + SZ

Komb.: Monotherapie oder Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Metformin, Pioglitazon auch in Kombination mit Insulin

Glinide[Bearbeiten]

Die Gruppe der Glinide setzt sich aus zwei chemisch heterogenen Substanzen zusammen:

  • Repaglinid ( Benzoesäurederivat)
  • Nateglinid stammt von der Aminosäure Phenylalanin ab.

Wirkung: schnelle und kurzzeitige Insulinfreisetzung.

Repaglinid ist seit 1999 und Nateglinid seit 2000 auf dem deutschen Markt zugelassen.

Inkretinmimetika und Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer[Bearbeiten]

Die Wikipedia-logo-v2.svg Inkretinmimetika und die Wikipedia-logo-v2.svg Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV wirken über den Wikipedia-logo-v2.svg Inkretin-Effekt.

Inkretin-Mimetika[Bearbeiten]

Die Wirkung der körpereigenen Dünndarm-Hormone GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) und GIP (Glucose-dependent insuline-releasing polypeptide) wird stimuliert (sog. Inkretin-Effekt).

  • Exenatid (Byetta® von Lilly Pharma)

synthetisch hergestelltes Extendin-4 (Peptid aus 39 Aminosäuren), isoliert aus der Echse Heloderma suspectum

W.: Freisetzung von GIP bzw. GLP-1 (= Inkretine) → Verstärkung der Insulin-Sekretion aus den β-Zellen

UAW.: v.a. zu Beginn der Therapie: Übelkeit (50%!)und Erbrechen (20%), Durchfall (12,5%); Bildung neutralisierender Antikörper; Gefahr von Pankreatitiden wird geprüft

ANW.: zur Behandlung von Typ-2-Diabetes-Patienten in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen, wenn mit sog. oralen Antidiabetika keine angemessene Blutzuckerkontrolle erreichbar ist.

  • Liraglutid von Novo Nordisk.

DPP-4-Hemmer[Bearbeiten]

Sitagliptin.

Hemmung der Dipeptidyl-Peptidase-4, das für den Abbau der Inkretine verantwortlich ist. → Steigerung der Insulinsekretion und Unterdrückung der Glucagon-Freisetzung; ferner verzögerte Magenentleerung (Sättigunsgefühl↑). Positive Wirkungen: Gewichtsneutral bis leichte Gewichtsreduktion HBA1c Senkung bis zu 0,8 % (in der Monotherapie) LDL Senkung um 5% HDL Steigerung 2 % RR Senkung um 3 mmHg


UAW.: sehr selten Hypoglykämien in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, sehr selten gastrointestinale Nebenwirkungen, sehr selten Hypersensitivitätsreaktionen

ANW.: bei Typ-2-Diabetikern in Kombination mit Metformin/Glitazon/Sulfonylharnstoff

  • Sitagliptin von MSD
  • Vildagliptin von Novartis

Amylin-Analoga[Bearbeiten]

Wikipedia-logo-v2.svg Amylin wird normalerweise zu den Mahlzeiten in den Betazellen des Pankreas produziert. Es hemmt die Wikipedia-logo-v2.svg Glucagonsekretion nach dem Essen. Bei Diabetikern ist die Ausschüttung verringert.

Pramlintide (US-Handelsname: Symlin®) ist ein Analogon des Hormons Amylin und wurde in den USA für die Behandlung von Typ-1- und auch von Typ-2-Diabetikern zugelassen. Symlin ist damit das erste Medikament, das seit Insulin für Typ-1-Diabetiker zugelassen wurde.

Fettstoffwechselstörungen[Bearbeiten]

Statine (HMG-CoA-Reduktasehemmer, CSE-Hemmer)[Bearbeiten]

Derivate eines Naturstoffs aus Penicillium citrinum.

Von allen Fettsenkern stärkste LDL-senkende Wirkung, "dirty drug" (neben Cholesterin-Synthese-Enzym- bzw. HMG-CoA-Reductase-Hemmung weitere pleiotrope Wirkungen).

Wirkstoffe: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin

W.: Kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) -> Hemmung der endogenen Cholesterinsynthese -> LDL-Rezeptoren↑ -> Senkung des Plasma-LDL.

UAW.: Kopfschmerzen und Magen-Darm-Beschwerden (häufig), Kreatinin↑, Muskelschmerzen, Myopathien bis hin zur Rhabdomyolyse (Kreatinin↑↑, Myoglobinurie, Nierenversagen) v.a. bei Kombination mit Fibraten, Nicotinsäure, Erythromycin, Ciclosporin; Leberfunktionsstörungen, Embryopathien.

PK.: CYP3A4: Lovastatin, Simvastatin, (Atorvastatin?); CYP2C9: Fluvastatin; Unveränderte Elimination: Pravastatin.

WW.: Fibrate, Nicotinsäure, Ciclosporin, CYP3A4-Inhibitoren (Makrolidantibiotika wie Clarithromycin und Erythromycin, Antimykotika wie Itrakonazol und Ketokonazol, Virusproteasinhibitoren, Verapamil) mit Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin -> Kombination kontraindiziert! Verstärkung der Wirkung von oralen Antikoagulantien, Phenytoin (Spiegelerhöhung).

Anw.: Primäre Hypercholesterinämie (LDL), Sekundärprophylaxe des Herzinfarktes (unabhängig vom Cholesterinspiegel!).

KI.: Muskelerkrankungen, Lebererkrankungen, SS + SZ.

Cave: Bei muskulären Auffälligkeiten wie Muskelschmerzen, Muskelschwäche, > 3facher Kreatinin↑ Statin absetzen! PatientInnen sollten über Warnsymptome (Muskelschmerzen, Urinverfärbung) aufgeklärt werden.

Fibrate (PPAR-α-Aktivatoren)[Bearbeiten]

Wirkstoffe: Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat

W.: PPAR-α-Agonisten (peroxisome proliferator-activated receptors) -> Vermehrte Expression von Apolipoprotein AI und AII, Lipoproteinlipase, Fettsäuretransportierendes Protein (FATP) und Acetly-CoA-Synthase -> β-Oxidation↑, VLDL-Produktion↓, LDL-Aufnahme↑ -> Senkung von LDL und Triglyceriden, Erhöhung des HDL

UAW.: Magendarmbeschwerden, Gallensteine, Myopathie, Rhabdomyolyse

WW.: Statine, Nicotinsäure, Ciclosporin A -> Erhöhung des Rhabdomyolyserisikos; Wirkungsverstärkung oraler Antikoagulantien, Wirkungsverstärkung oraler Antidiabetika

Anw.: Schwere Hyperlipidämie

KI.: Leber- und Niereninsuffizienz, Alkoholismus, Gallensteine, SS + SZ

Cave: Bei muskulären Auffälligkeiten wie Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Kreatinin↑ Statin sofort absetzen! Patienten sollten über Warnsymptome (Muskelschmerzen, Urinverfärbung) aufgeklärt werden.

Anionenaustauscherharze[Bearbeiten]

Wirkstoffe: Colestyramin, Colestipol

W.: Bindung von Gallensäuren im Darm -> Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs -> Vermehrte Einschleusung körpereigenen Cholesterins in die Gallensäurensynthese -> Up-Regulation der LDL-Rezeptoren mit erhöhter LDL-Clearance -> LDL-Senkung

UAW.: Obstipation (häufig), Steatorrhoe, Übelkeit, Minderversorgung mit lipophilen Vitaminen (E,D,K,A)

WW.: Verminderte Resorption anderer oral zugeführter Medikamente

Anw.: Hypercholesterinämie (in Komb. mit Statin)

LI.: Starke Hypertriglyceridämie

Appl.: p.o., niedrigdosiert, einschleichend

Nicotinsäure[Bearbeiten]

W.: Blockade des Gi/0-gekoppelten PUMA-G (HM74)-Rezeptors -> Hemmung der hormonsensitiven Triglyceridlipase im Fettgewebe -> Abfall von S-Triglyceride und VLDL-Synthese, Anstieg von HDL und endothelialer Lipoproteinlipase

UAW. (ausgeprägt): Flush, Pruritus, Urtikaria, Schwindel, gastrointestinale Störungen, verschlechterte Glucosetoleranz, Leberschäden

Anw.: Hypercholesterinämie

KI.: Herzerkrankungen

Ezetimib[Bearbeiten]

W.: Hemmung der enteralen Cholesterinresorption

UAW.: Cerebralgie, intestinale Beschwerden, Einzelfallberichte: Myalgien, Rhabdomyolyse, Hepatitis, Pankreatitis, Thrombozythämie

Anw.: Hypercholesterinämie

KI.: Leberschäden, SS + SZ

Appl.: als Monotherapie oder zur Supplementierung von Statinen (additiver Effekt)

Sitosterin (Phytosterol)[Bearbeiten]

W.: Pflanzliches Strukturanalogon zu Cholesterin -> Verminderte LDL-Resorption im Darm

Anw.: Hypercholesterinämie

Fischöl[Bearbeiten]

Wirkstoffe: Omega-3-Fettsäuren.

KI.: Primäre Hyperlipoproteinämie Typ IIa.

Keine sichere Evidenz für kardioprotektive Wirkung.




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