Biochemie und Pathobiochemie: Arachidonsäure-Stoffwechsel

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Allgemeines

Die 4fach ungesättigte Fettsäure Arachidonsäure (5,8,11,14-Eicosatetraensäure) ist der Ausgangspunkt für die Biosynthese der sog. Eikosanoide, zu denen die Prostaglandine und Leukotriene gehören.

Prostaglandinbiosynthese

Biosynthese von Prostaglandin G₂ und H₂

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Phospholipide (z.B. Phosphatidylcholin)
H2O Monoacylphosphoglycerin			Ca	Phospholipase A2	3.1.1.4	Hyd
Arachidonsäure
2 O2			Häm	Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase (Cyclooxygenase-Aktivität)	1.14.99.1	Ox
Prostaglandin G2
AH2 H2O, A			Häm	Prostaglandin-Endoperoxid-Synthase (Peroxidase-Aktivität)	1.14.99.1	Ox
Prostaglandin H2

Aus PGH₂ werden die anderen Prostaglandine gebildet. Durch Isomerisierung entsteht TxA₂, PGI₂ (Prostacyclin), PGD₂ oder PGE₂. Die Synthese von PGF₂α und 11-epi-PGF₂α erfordert zusätzlich noch eine Reduktion.

Biosynthese von Thromboxan A₂

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Prostaglandin H2
			Häm-Thiolat	Thromboxan-A-Synthase (CYP5A1)	5.3.99.5	Iso	Ghosal haemato-diaphyseal dysplasia
Thromboxan A2

Biologische Wirkung: Thrombozytenaggregation, Vasokonstriktion. TxA₂ wird v.a. von Thrombozyten gebildet (COX1).

Biosynthese von Prostacyclin (Prostaglandin I₂)

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Prostaglandin H2
			Häm-Thiolat	Prostacyclin-Synthase	5.3.99.4	Iso
Prostacyclin

Biologische Wirkung: Vasodilatation, Hemmung der Plättchenaggregation. Prostacyclin ist der Gegenspieler des TxA₂ und wird vom Endothel gebildet (COX2).

Biosynthese von Prostaglandin D₂

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Prostaglandin H2
			Glutathion	PGD-Synthase	5.3.99.2	Iso
Prostaglandin D2
NADPH/H+ NADP+				PGF-Synthase	1.1.1.188	Ox
11-epi-Prostaglandin F2α

Biologische Wirkung: PGD₂ fungiert im ZNS als Neuromodulator und trophischer Faktor, beeinflusst den Tonus der glatten Muskulatur und hemmt die Plättchenaggregation. Weiterhin ist es evtl. in den Ablauf des Non-REM-Schlafs involviert.

Biosynthese von Prostaglandin E₂ und F₂α

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Prostaglandin H2
			Glutathion	PGE-Synthase	5.3.99.3	Iso
Prostaglandin E2
NADPH/H+ NADP+				Carbonyl-Reduktase (NADPH)	1.1.1.184	Ox
				PGE2- 9-Reduktase	1.1.1.189
Prostaglandin F2α

Biologische Wirkung:

• PGE₂ wird durch den Entzündungsmediator Interleukin-1β (IL1β) und das Tumorsuppressorprotein TP53 induziert. Es ist u.a. beteiligt am Entzündungsschmerz. PGE₂ ist weiterhin für die Erzeugung von Fieber verantwortlich: Bakterienbestandteile und IL-1 stimulieren das Epithel des Organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) -> Expression von COX-2↑ -> PGE₂-Synthese↑ -> Stimulation des Temperaturregulationszentrums im Nucleus preopticus medianus des Hypothalamus über EP3-Rezeptoren -> Erhöhung des Temperatur-Sollwertes und Aktivierung der Wärmeproduktion (Kältegefühl, Muskelzittern, erhöhte Stoffwechselaktivität). Im Magen wirkt PGE₂ schleimhautprotektiv und hemmt die Bildung der Magensäure. Am Uterus führt es zu Kontraktionen.
• PGF₂α wirkt luteolytisch und ist an der Regulation des Augeninnendrucks beteiligt und an der Uteruskontraktion.

Leukotrienbiosynthese

Biosynthese der Leukotriene A₄ und B₄

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Phospholipide (z.B. Phosphatidylcholin)
H2O Monoacylphosphoglycerin			Ca	Phospholipase A2	3.1.1.4	Hyd
Arachidonsäure
O2			Fe	Arachidonat-5-Lipoxygenase	1.13.11.34	Ox
5-Hydroperoxyeicosatetraenoat (5-HPETE)
H2O			Fe	Arachidonat-5-Lipoxygenase	1.13.11.34	Ox
Leukotrien A4
H2O			Zn	LTA4-Hydrolase	3.3.2.6	Hyd
Leukotrien B4

Biologische Wirkung: LTB₄-Rezeptoren finden sich v.a. im lymphatischen Gewebe und weisen auf eine immunmodulatorische Rolle hin.

Biosynthese der Leukotriene C₄, D₄ und E₄ aus Leukotrien A₄

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Leukotrien A4
Glutathion				LTC4-Synthase	4.4.1.20	Ly	LTC4-Synthase-Def.
Leukotrien C4
Aminosäure γ-Glutamyl-Aminosäure				γ-Glutamyltransferase	2.3.2.2	Tr	Glutathionurie
Leukotrien D4
H2O Glycin				Dipeptidase 2	3.4.13.19	Hy
Leukotrien E4

Acetylsalicylsäure, der Prototyp der COX-Hemmer.

Biologische Wirkung: Leukotriene wirken stark proinflammatorisch. Die Leukotriene C₄, D₄ und E₄ wirken konstriktorisch an der glatten Muskulatur, z.B. an der Bronchialmuskulatur und an den Hautgefäßen.

Allgemeines zu den Eikosanoiden

Prostaglandine und Leukotriene sind wichtige Mediatoren im lokalen Gewebsstoffwechsel und vermitteln u.a. Entzündungsvorgänge. Sie werden aus der 4fach ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure (5,8,11,14-Eicosatetraensäure) gebildet, die durch die Phospholipase A₂ von Phospholipiden der Zellmembran, z.B. dem Phosphatidylcholin (Lecithin), abgespalten wird. Arachidonsäure ist essentiell bzw. kann begrenzt aus der essentiellen ω-6-Fettsäure Linolsäure gebildet werden.

Pharmakologie

Mit Cyclooxygenase-Hemmern wie Acetylsalicylsäure (ASS) lässt sich die Prostaglandinsynthese unterbinden, was die schmerzlindernde, entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkung erklärt. ASS hemmt v.a. das Isoenzym COX1 in den Thrombozyten durch irreversible Acetylierung, die das thrombogene TxA₂ bildet. Die Wirkung auf die COX2, die im Endothel v.a. das antithrombogene Prostacyclin (PGI₂) produziert, ist geringer. Zudem kann das Endothel das Enzym rasch regenerieren, was den kernlosen Thrombozyten nicht möglich ist. Das Gleichgewicht zwischen TxA₂ und PGI₂ wird dadurch zum antithrombogenen PGI₂ hin verschoben und prädestiniert ASS als Medikament zur Prophylaxe von akuten Gefässverschlüssen, die durch Aufbrechen und Thrombosierung von Atheroskleroseplaques entstehen. Eine häufige Anwendung ist z.B. die Rezidivprophylaxe nach einem Herzinfarkt. Kortikosteroide wie Cortison hemmen die Kaskade an einem früheren Punkt (Hemmung der Phospholipase A₂ durch Lipocortin, das von Kortikoiden induziert wird) und unterbrechen damit sowohl die Prostaglandin- als auch die Leukotrien-Biosynthese. Dies - und die Wirkung an vielen anderen Schalthebeln im Organismus - erklärt ihren stärkeren antientzündlichen und immunsuppressiven Effekt. Der Leukotrien D₄-Rezeptor-Antagonist Montelukast wird bei Asthma bronchiale angewendet. Das Prostazyklin-Analogon Iloprost findet bei der pulmonalen Hypertonie eine Anwendung. Das vasoaktive Prostaglandin E₁ (Alprostadil, Prostavasin) ist parenteral bei schwerer AVK und bei erektiler Dysfunktion verwendbar. Das Prostaglandin E₁-Analogon Gemeprost wird vaginal angewendet zur Zervixerweiterung und Förderung der Uteruskontration. Ein weiteres PGE₁-Analogon ist das Misoprostol, das früher als Magenschleimhautschutz eingesetzt wurde.

Toxikologie

Die Phospholipase A₂ ist ein wirksamer Bestandteil verschiedener Tiergifte und z.B. - neben weiteren Toxinen - im Gift der indischen Kobra (Naja naja) enthalten.

Weblinks

• KEGG: Arachidonic acid metabolism - Homo sapiens (human)
• RCSB PDB: Cyclooxygenase

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Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate	Hintergrundfarbe Reaktionspfeile	„Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente	CO2 / HCO3− C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.

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