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DRUCKVERSION des Wikibooks Medizinische Mikrobiologie

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Inhaltsverzeichnis

• Einführung
• Immunologie
• Mikrobiologische Diagnostik
• Prionen
• Allgemeine Virologie
• Spezielle Virologie: Poxviridae - Herpesviridae - Adenoviridae - Polyomaviridae - Papillomaviridae - Parvoviridae - Hepadnaviridae - Retroviridae - Reoviridae - Rhabdoviridae - Filoviridae - Paramyxoviridae - Orthomyxoviridae - Bunyaviridae - Arenaviridae - Deltavirus - Picornaviridae - Caliciviridae - Hepevirus - Astroviridae - Coronaviridae - Flaviviridae - Togaviridae
• Allgemeine Bakteriologie
• Spezielle Bakteriologie: Gram-positive Bakterien - Gram-negative Bakterien - Atypische Bakterien
• Mykologie
• Parasitologie: Protozoen - Würmer - Arthropoden
• Mikrobiologie nach Krankheitsbildern
• Medizinische Mikrobiologie: Literatur und Weblinks

Einführung

Auszeichnung: Buch des Monats August 2006

Geschichte der Mikrobiologie

Mikroorganismen als Krankheitserreger

Bis in die Mitte des 19. Jahrhunderts hielt sich die Vorstellung, dass Infektionskrankheiten über schlechte Dünste, sogenannte Miasmen verbreitet werden, was sich bis heute in einigen Begriffen (Malaria: "schlechte Luft") und homöopathischen Konzepten erhalten hat. Bereits 1665 entdeckte der niederländischer Naturforscher und Mikroskopebauer Antoni van Leeuwenhoek mit Hilfe eines selbstgebauten Mikroskops in Gewässern und im menschlichen Speichel Bakterien und Protozoen. Aber erst in den 1850igern kam Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865) der Verdacht, dass schmutzige Hände als Überträger z.B. des Kindbettfiebers eine entscheidende Rolle spielten. Es dauerte weitere Jahrzehnte bis sich das Konzept der mikrobiellen Krankheitserreger und entsprechenden Gegenmaßnahmen überall durchsetzen. So führte der schottische Chirurg Joseph Lister (1827-1912) im Jahre 1867 das Besprühen des Operationsfeldes mit desinfizierendem Karbol ein und konnte dadurch einen steilen Abfall der Mortalität im Operationssaal erreichen. Eine Zusammenstellung bestimmter Kriterien bei einer Infektion gab Koch 1882 in einem Aufsatz über Tuberkulose an. Friedrich Loeffler, ein Schüler von Koch, gab 1883 ähnliche Kriterien für die Postulate an. Schon 1877 hatte der Bakteriologe Edwin Klebs ähnliche Bestimmungen formuliert. Die Arbeiten von Jakob Henle (1809-1885, Anatom und Pathologe) und Robert Koch (1843-1910, Arzt und Mikrobiologe) führten in der zweiten Hälfte des 19 Jahrhunderts zur Formulierung der sogenannten Henle-Koch-Postulate. Auf dem 10. Internationalen Medizinischen Kongress von 1890 in Berlin sprach Koch "Über bakteriologische Forschung": "Wenn es sich nun aber nachweisen ließe:

• erstens, dass der Parasit in jedem einzelnen Falle der betreffenden Krankheit anzutreffen ist, und zwar unter Verhältnissen, welche den pathologischen Veränderungen und dem klinischen Verlauf der Krankheit entsprechen;
• zweitens, dass er bei keiner anderen Krankheit als zufälliger und nicht pathogener Schmarotzer vorkommt; und
• drittens, dass er von dem Körper vollkommen isoliert und in Reinkulturen hinreichend oft umgezüchtet, imstande ist, von neuem die Krankheit zu erzeugen;

dann könnte er nicht mehr zufälliges Akzidens der Krankheit sein, sondern es ließe sich in jedem Falle kein anderes Verhältnis mehr zwischen Parasit und Krankheit denken, als dass der Parasit Ursache der Krankheit ist." Die Henle-Koch-Postulate können in dieser Strenge allerdings nicht in jedem Fall erfüllt werden.

Impfungen

Schon vor dem Aufkommen dieser Erkenntnisse wurde Mikrobiologie praktisch angewandt: Es war lange bekannt, dass das einmalige Durchstehen der Pockenkrankheit ebenso wie das Durchstehen der Kuhpocken (eine beim Menschen leicht verlaufende Rinderkrankheit) gegen weitere Ansteckungen durch die Pocken immun machte. Der englische Arzt Edward Jenner (1749 - 1823) experimentierte mit diesem Wissen und infizierte im Jahr 1796 einen Jungen mit den Kuhpocken. Im Anschluss war dieser Junge gegen die gefährlicheren Pocken immun. Jenner beschrieb diese Technik mit dem Wort „Vaccination“. Es stammt von dem lateinischen Wort „vaccinia“ für Kuhpocken, welches wiederum vom lateinischen Wort für Kuh „vacca“ abgeleitet ist. Diese erste Impfung wurde rasch in Europa aufgegriffen, die Ursache der Infektionskrankheiten war jedoch nach wie vor unbekannt.

Dies änderte sich gegen Ende des 19. Jahrhundert. Louis Pasteur formulierte 1864 die Keimtheorie, Robert Koch erbrachte 1876 den Nachweis der Krankheitserreger von Milzbrand und 1881 den Nachweis des Tuberkulose-Bakteriums. Diese Entdeckung gilt als der endgültige Beweis der Existenz bakterieller Krankheitserreger. Schüler von Koch und Pasteur bauten das Konzept weiter aus. Pasteur entwickelte gemeinsam mit Emile Roux Impfstoffe gegen Milzbrand (1881) und Tollwut (1885). Paul Ehrlich, Emil von Behring und Shibasaburo Kitasato nutzten das Wissen zur passiven Impfung gegen Diphtherie und Wundstarrkrampf (1890). Seit Mitte des 20. Jahrhunderts wurden zahlreiche weitere Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten entwickelt, beispielsweise von Jonas Salk und Albert Sabin gegen die Kinderlähmung oder ein Impfstoff gegen Gelbfieber durch Max Theiler. Seit 1967 werden unter der Schirmherrschaft der Weltgesundheitsorganisation (WHO) weltweite Impfprogramme aufgelegt. Das Programm ist äußerst erfolgreich; beispielsweise gelten die Pocken offiziell seit 1980 als ausgerottet.

Antibiotika

Mit Salvarsan wurde um das Jahr 1909 von Paul Ehrlich und Sahachiro Hata das erste Antibiotikum entwickelt, welches 1910 in den Handel kam. Der Name Salvarsan (zusammengesetzt aus dem lat. salvare: retten/heilen und Arsen) bedeutet "heilendes Arsen". Tatsächlich stellte Salvarsan einen Meilenstein in der Arzneimittelforschung dar. Zum ersten Mal stand der Medizin ein gezielt antimikrobiell wirkendes Medikament gegen eine gefährliche Infektionskrankheit zur Verfügung. Darüber hinaus war Salvarsan nicht nur gegen die Syphilis, sondern auch gegen Framboesie, Rückfallfieber und andere Spirochaeteninfektionen wirksam. So gesehen kann man Salvarsan aus heutiger Sicht als eines der ersten antimikrobiellen Arzneimittel bezeichnen.

Alexander Fleming entdeckte im September 1928 die antibakterielle Wirkung von Schimmelpilzen. Damit war der Grundstein für die Entdeckung des Penicillins gelegt.

Heutige Situation

Während die klassischen Infektionskrankheiten durch Hygiene, Impfungen und Antiinfektiva (in entwickelten Ländern) stark an Bedeutung verloren haben, sind durch die Zunahme invasiver und aggressiver Verfahren in der Medizin (Transplantationen, Intensivtherapie, Chemotherapie) opportunistische Infektionen durch normalerweise harmlose Erreger stark in den Vordergrund gerückt. Durch unkritischen Antibiotikaeinsatz sind viele Erreger heute gegen zahlreiche Antibiotika resistent.

Übersicht über die Erreger von Infektionskrankheiten

Unbelebte Erreger:

• Prionen - Prionen sind infektiöse Eiweißpartikel, die in ihrer physiologischen Form (PrPc) vor allem im Nervensystem vorkommen und bei Fehlfaltung (PrPsc) zu unlöslichen Plaques polymerisieren. PrPsc kann durch eine gewisse Chaperon-Aktivität die Fehlfaltung von PrPc induzieren (Kettenreaktion).
• Viroide - Viroide sind nackte, infektiöse Nukleinsäuren. Man findet sie vor allem im Pflanzenreich. Beim Menschen kommt das Hepatitis-D-Viroid (HDV) vor, das sich nur in HBV-infizierten Zellen vermehren kann, in dem es sich vom HBV das HBs-Antigen, d.h. die Hüllproteine (surface) ausleiht.
• Viren - Viren sind infektiöse Partikel, die aus einer ein- oder doppelsträngigen Nukleinsäure (die für virale Proteine und Enzyme kodiert) bestehen, die von einer Proteinhülle (Kapsid) umgeben ist. Einige Viren tragen zusätzlich noch eine Phospholipiddoppelmembran-Hülle (envelope), die meist von der Wirtszellmembran abstammt.

Lebewesen:

• Archaea - Die Archaeen (Archaea) bilden eine der drei Domänen, in die alle zellulären Lebewesen eingeteilt werden. Es sind einzellige Organismen mit einem meist zirkulären DNA-Molekül, dem Chromosom, das als Kernäquivalent (Nukleosid) frei im Zytoplasma liegt. Sie besitzen weder ein Zytoskelett noch Zellorganellen. Von den Bakterien (Bacteria) unterscheiden sie sich aber durch das Fehlen von Peptidoglycan (Murein) und eine andere Struktur ihrer Ribosomen. Die Zellwand besteht aus Pseudopeptidoglycanen und die Zellmembran aus Einfachschichten, die von Etherlipiden mit kovalent gebundenen Ketten gebildet werden. Mit etwas über 200 Arten sind sie meist in extremen Lebensräumen anzutreffen. So gibt es Arten, die bevorzugt bei Temperaturen von über 80 Grad Celsius wachsen (thermophil), andere leben in Salzlösungen (halophil) oder in stark saurem Milieu (pH-Wert bis 0). Archaeen sind in der Forschung von Interesse, da sie vielleicht Merkmale des frühen Lebens auf der Erde erhalten haben. Aber auch ihr außergewöhnlicher Stoffwechsel ist von Interesse, beispielsweise um sie bei der Boden- und Gewässersanierung einzusetzen, wie es einigen Arten gelingt, bei 110 °C zu wachsen (Archaeoglobus spec). Bisher ist keine für den Menschen pathogene Art bekannt. Sie werden daher in diesem Buch nicht weiter behandelt.

• Bacteria - Die Domäne der Bakterien (Bacteria) umfasst einzellige Organismen mit frei im Zytoplasma liegender zirkulärer DNA (Nukleosid, Kernäquivalent) ohne basische Kernproteine (Histone) und zusätzlicher DNA in Form kleiner ringförmiger Plasmide. Weiterhin besitzen Bakterien 70s-Ribosomen und eine Zellwand aus Murein (Peptidoglykan). Bakterien vermehren sich ungeschlechtlich durch Querteilung. Die Größe der meisten Bakterien variiert zwischen 1 und 5 μm, Chlamydien und Rickettsien sind mit 0,2-1 μm etwas kleiner.

• Eucarya - Zur Domäne Eukarya gehören alle ein- und mehrzelligen Organismen mit einem echten, d.h. von einer eigenen Doppelmembran umschlossenen, Zellkern. Die DNA liegt meist in mehreren Chromosomen vor und wird durch basische Histon-Proteine organisiert. Eukaryoten besitzen im Gegensatz zu Bakterien Zellorganellen (d.h. von einer Einfach- oder Doppelmembran abgegrenzte Zellkompartimente) wie Mitochondrien, Chloroplasten (Pflanzen) und ein endoplasmatisches Retikulum. Die Translation erfolgt durch 80s-Ribomosomen. Die Vermehrung erfolgt in den meisten Fällen geschlechtlich.
  • Protozoen (Urtierchen) - Protozoen sind einzellige Eukaryonten, von denen einige als Parasiten des Menschen bekannt sind. Zu ihnen gehören bspw. die Plasmodien (Malaria), Amöben (Amöbenruhr) und Trypanosomen (Chagas-Krankheit, Schlafkrankheit).
  • Fungi (Pilze) - Pilze sind Eukaryonten mit einer festen Zellwand, bestehend aus Glucanen, Mannanen, Cellulose und Chitin. Sie betreiben keine Photosysnthese (keine Chloroplasten) und leben C-heterotroph von organischen Substanzen, meist als Destruenten (Verwerter toter organischer Substanz). Fungi können einzellig (Hefen) und in Verbänden (Hyphen, Myzel) vorkommen, viele auch in beiden Formen (dimorph). Etwa 300 humanpathogene Pilze sind bekannt. Typische Pilzerkrankungen sind Haut-, Haar-, Nagelpilz und opportunistische Infektionen bei Immungeschwächten.
  • Metazoen (Mehrzeller) - Zu den Mehrzellern gehören Pflanzen (Plantae) und Tiere (Animalia).
    • Helminthen (Würmer) - Würmer sind Tiere mit langgestrecktem, schlauchförmigem Körperbau. Einige Vertreter parasitieren im Menschen im Magen-Darm-Trakt (Bandwürmer, Madenwürmer), in den Gallenwegen (Leberegel) und anderen Körperregionen (Spulwürmer, Billharziose, Filarien) oder lösen im Menschen als Fehlwirt Erkrankungen aus (Echinococcus).
    • Arthropoden (Gliederfüßer) - Arthropoden besitzen einen mehr oder weniger segmentierten Körperbau mit einem Außenskelett aus Chitin. Zu dieser Gruppe gehören Krebse, Hundert- und Tausendfüßer, Spinnentiere (Spinnen, Skorpione, Milben) und Insekten. Neben toxinbedingten (Wespenstich, Skorpionstich, Skolopenderbiss) und allergischen (Hausstaubmilbe) Erkrankungen kommen einige Arten als Parasiten und Überträger (Vektor) von Krankheiten vor, so z.B. Stechmücken, Flöhe, Läuse und Zecken.

Gast-Wirt-Beziehungen

Mikrorganismen lassen sich nach ihrem Verhältnis zum Makroorganismus einteilen in:

• Saprophyten - Saprophyten leben von organischem Abfall (Destruenten) und sind (meist) nicht pathogen.

• Symbionten - Symbionten leben mit einer anderen Tierart in einer Beziehung, aus der jeder einen Nutzen zieht.

• Kommensalen - Kommensalen ("Mitesser") sind die physiologischen Bewohner der inneren (Magen-Darm-Trakt, obere Atemwege, Vagina) und äußeren Oberflächen (Haut), sie bilden die Normalflora, die sich vorwiegend aus Bakterien zusammensetzt.
  • Kolonisation (Besiedelung) - Kolonisation ist die Besiedelung des Makroorganismus ohne Infektion, d.h. ohne aktives Eindringen ins Gewebe. Der Mensch wird v.a. durch die Normalflora besiedelt. Die Hautflora besteht aus dauerhaft (residente Flora) und aus vorübergehend (transitorische Flora) anwesenden Keimen.

• Parasiten - Parasiten leben in einer Beziehung auf Kosten des anderen.

• Opportunisten - Opportunisten sind gering bzw. fakultativ pathogene Erreger, die Krankheiten auslösen, wenn die Situation für sie opportun ist, z.B. bei Immunschwäche (AIDS, Immunsuppression) des Wirts oder bei Eindringen in sterile Körperhöhlen (Harnwegsinfektion durch E. coli, Wundinfektionen). Viele opportunistische Erreger gehören zur Normalflora, Infektionen durch diese Keime nennt man endogene Infektionen.

• pathogene Krankheitserreger - Typische Krankheitserreger, die bei Infektion mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Krankheit auslösen.

Die Normalflora

Die Normalflora der Haut

Die gesunde Haut ist dicht besiedelt mit Bakterien und Pilzen, die für den Gesunden meist ungefährlich, in vielerlei Hinsicht sogar nützlich sind. So bieten sie z.B. Schutz gegenüber pathogeneren Organismen, deren Ansiedelung sie durch die Besetzung der vorhandenen ökologischen Nischen verhindern können, was man als Kolonisationsresistenz bezeichnet.

Feuchtigkeit, pH-Wert und Sauerstoffversorgung sind je nach Hautbereich sehr unterschiedlich, dementsprechend ist auch die Verteilung der einzelnen Bakterienarten ungleichmäßig. Je nach Hautregion, Alter, Geschlecht, genetischer Veranlagung und Umgebungsbedingungen können sowohl das Keimspektrum als auch die Keimzahlen der normalen Hautflora sehr unterschiedlich sein. Das Verhältnis von anaeroben zu aeroben Spezies ist mit 10:1 vergleichsweise ausgeglichen. Die Keimdichten liegen, je nach Region, zwischen 10² und 10⁶ pro cm². Ungefähre Keimzahlen unterschiedlicher Hautregionen (Keimzahl pro cm²): Fingerkuppen 20 – 100, Rücken 3 x 10², Füße 10² – 10³, Vorderarm 10² – 5 x 10³, Hand 10³, Stirn 2 x 10⁵, Kopfhaut 10⁶, Achselhöhle 2 x 10⁶. Insgesamt leben rund 10¹⁰ Bakterien auf unserer Hautoberfläche.

Einflussfaktoren auf die Keimbesiedelung der Haut

Hornschicht: Abgesehen von denjenigen Mikroorganismen, die sich auf den Abbau des Keratins spezialisiert haben (Dermatophyten, Trichophyten), ist das Nährstoffangebot der Hautoberfläche eingeschränkt und somit bei weitem nicht für alle Bakterien ideal. Einer Invasion steht zudem das stetige Wachstum der Epidermis entgegen, die am stärksten besiedelten oberen Zellschichten werden kontinuierlich abgestoßen.

pH-Wert: Intertriginöse Hautbereiche und die Achselhöhlen haben höhere pH-Werte, die im alkalischen Bereich liegen. Der durchschnittliche pH-Wert der Haut liegt zwischen 5,4 und 5,9 (Säureschutzmantel). Ein pH-Anstieg an der Stirn führt zu einer deutlichen Zunahme der Propionibakterien (Faktor 100 – 1000).

Trockenheit: Trotz der Schweißdrüsen und transdermaler Flüssigkeitsabsonderung (Perspiratio insensibilis) bietet die Epidermis ein sehr trockenes Milieu, das einen schlechten Nährboden darstellt. Dem entsprechen die deutlich höheren Keimdichten in feuchten Hautbereichen (Intertrigines) wie Achselhöhlen, Finger- und Zehenzwischenräume, Leistenbeuge, Analfalte.

Lipide, Fettsäuren: Freie Fettsäuren, die teilweise erst durch bakteriellen Metabolismus gebildet werden (lipophile Keime, siehe unten), wirken auf viele Bakterienarten bakterizid. Eine Veränderung dieser Milieubedingungen zieht auch Verschiebungen in den Keimdichten der einzelnen Arten und Spezies nach sich. So nimmt beispielsweise der Anteil lipophiler Arten im Zustand der Seborrhoeae zu und die allgemeine Keimzahl steigt bei vermehrter Schweißbildung (Befeuchtung ansonsten trockener Haut) an.

Hautregionen mit besonderen Milieueigenschaften

Seborrhoische Zonen: Talgreiche Hautregionen sind besonders dicht mit lipophilen Keimen besiedelt, hierzu gehören: Corynebakterien, Propionibakterien und Malassezia furfur. Der lipolytische Stoffwechsel der Propionibakterien (u.a. durch Lecithinasen) führt zur Bildung freier Fettsäuren, die wiederum Einfluss nehmen auf die übrige Besiedelung der Haut. Neben diesen lipophilen Keimen (überwiegend Propionibakterien) sind auch reichlich koagulasenegative Staphylokokken und apathogene Mykobakterien vorhanden. Zu den seborrhoischen Zonen gehören: Stirn, Nasolabialfalte, Nase, Nacken und Schultern.

Feuchte Hautbereiche: Erhöhte Feuchtigkeit führt zu einer Zunahme der Keimdichte. In den intertriginösen Bereichen (Finger- und Zehenzwischenräume, Leistenbeuge, Achselhöhle, Pofalte) sind die Keimzahlen deutlich größer, als z. B. an den recht trockenen Unterschenkeln. Die Achselhöhlen sind sehr unterschiedlich besiedelt, entweder überwiegen koagulasenegative Staphylokokken neben wenigen Corynebakterien oder das Gegenteil ist der Fall. In den Schweißdrüsengängen siedeln sich Peptostreptokokken an, die nicht selten zur Ursache eines Schweißdrüsenabszesses werden. Zehenzwischenräume: Pigmentbildende Bacteroides-Spezies (B. melaninogenicus, B. asaccharolyticus) und Clostridium perfringens sind regelmäßig nachweisbar. Intertriginöse Bereiche sind relativ häufig mit (Hefe-)Pilzen besiedelt.

Trockene Hautbereiche: Z.B. Beugeseite der Unterarme: Insgesamt geringe Keimzahl. Koagulasenegative Staphylokokken überwiegen (102 – 103 KBE/cm²). Nur wenige Corynebakterien und Propionibakterien.

Besiedelung der Haarfollikel: Besonders hohe Keimzahlen überwiegend lipophiler Bakterienarten. Nahe der Oberfläche Staphylokokken und Malassezia, darunter aerobe Corynebakterien und in der Tiefe anaerobe, lipophile Bakterien (Propionibakterium). Ein großer Teil der Hautflora befindet sich im Bereich der Haarfollikel, 20% der gesamten Hautflora ist in den tiefen Abschnitten der Haarfollikel angesiedelt. Diese Keime sind auch durch eine Hautdesinfektion nicht zu eliminieren, sie bilden das Reservoir, aus dem sich die Hautflora nach der Desinfektion innerhalb von 24–72 Stunden erneuert.

Keimspektrum der residenten Flora

Staphylococcus: S. aureus (physiologisches Habitat: vordere Nasenhöhle), S.epidermidis, S. saprophyticus, S. hominis, S. xylosus, S. warneri, S. haemolyticus, S. saccharolyticus, S. cohnii, S. auricularis. Staphylokokken besiedeln bevorzugt feuchte und talgarme Hautregionen, wie intertriginöse Bereiche, Hände und Füße.

Corynebacterium: C. minutissimum, C. jeikeium, C. xerosis, C. pseudotuberculosis, C. pseudodiphteriticum, C. bovis.

Propionibacterium: P. acnes, P. granulosum, P. avidum.

Brevibacterium und Dermabacter verursachen u. a. den individuellen Körpergeruch.

Malassezia furfur (früher Pityrosporum ovale, P. orbiculare) ein dimorpher Sprosspilz. Vorkommen vor allem an Gesicht, Brust und Rücken (102 KBE/cm²).

"Mikrokokken": Micrococcus luteus, Micrococcus lylae, Kocuria kristinae [Micrococcus kristinae], Kocuria rosea [Micrococcus roseus], Kocuria varians [Micrococcus varians], Kytococcus sedentarius [Micrococcus sedentarius], Kytococcus schroeteri. Besonders bei Kindern nachweisbar.

Weiterhin Acinetobacter, apathogene Mykobakterien, Sarcina spp. u.a.m.

Transiente Keimbesiedelung

Enterobacteriaceen: E. coli, Klebsiella, Pseudomonas und Enterobacteriaceen kommen an feuchten und warmen Hautregionen (intertriginöse Bereiche) häufiger vor.

Weitere Keime: Aerobe grampositive Sporenbildner u.a.m.

Bestimmung der Keimzahl auf der Haut (Detergenswaschmethode)

Bestimmung der Keimzahl auf der Haut (Detergenswaschmethode) Ein Hautbereich definierter Größe wird mit einem bestimmten Volumen Detergens-Lösung überschichtet. Die Keime der Hautoberfläche werden durch starkes Reiben im Detergens gelöst und nach einer Verdünnung angezüchtet.

Die Normalflora der Nasenhöhle

Die Normalflora der Nasenhöhle beinhaltet bei jungen Erwachsenen:^[1]

Staphylococcus epidermidis (79%), Corynebakterien (41%), Staphylococcus aureus (34%), Haemophilus influenzae (5%), Streptococcus pneumoniae (0,5%). Anaerobier: Propionibacterium acnes (74,5%) und Finegoldia magna [früher: Peptococcus magnus, Peptostreptococcus magnus] (3,5%).

Die Normalflora des oberen Respirationstrakts und der Mundhöhle

Im Rachen findet man u.a. Staphylokokken, Streptokokken (alpha- und nicht-, evtl. auch betahämolysierende), Neisserien, Corynebakterien, Spririllen und Mikrokokken.

Die Normalflora des Darms

Der Darm des Menschen wird von 100 bis 400 verschiedenen Bakterienarten besiedelt. Von diesen leben etwa 1% streng anaerob (z.B. Clostridium difficile und C. perfringens), der Rest ist meist fakultativ anaerob, d.h. er kann Energie sowohl durch oxidative Phosphorylierung als auch durch anaerobe Gärung gewinnen (Enterobacteriaceae, Enterobakterien). Das bekannteste und in der Hygiene als Fäkalindikator genutzte Bakterium der Darmflora ist wohl Escherichia coli.

Die Vaginalflora

Die Vaginalflora der Frau ist überwiegend aus Laktobazillen (Milchsäurebakterien, Döderleinsche Bakterien) aufgebaut. Die häufigsten Spezies sind Lactobacillus iners, L. crispatus, L. delbruekii, L. jensenii, L. buchneri, L. gasseri und Bifidobacterium spp.. Die Bakterien ernähren sich vom Glykogen, das in den abgeschilferten Epithelzellen enthalten ist (Milchsäuregärung). Die gebildete Milchsäure ist für das vor bakteriellen Infektionen schützende saure Milieu in der Vagina verantwortlich (pH: 3,8 bis 4,5).

Die Scheidenflora kann mit dem Nugent-Score qualitativ und quantitativ bewertet werden.

Erregereigenschaften

• Pathogenität - Pathogenität ist die Fähigkeit eines Erregers, eine Krankheit bei einem bestimmten Wirt auszulösen. Man unterscheidet fakultativ pathogene Organismen, die nur unter bestimmten Umständen krankheitserregend sind, von obligat pathogenen Erregern, die meist eine Krankheit auslösen (z.B. Tollwut, Tetanus). Nach Art des erkrankenden Wirts spricht man von humanpathogenen und tierpathogenen Erregern.

• Virulenz - Der Begriff Virulenz subsummiert das Ausmaß der krankheitserregenden Eigenschaften, d.h. die Schwere des Schädigungsmusters bei Erkrankung.

Mechanismen der Pathogenität und Virulenz

Die krankheitserzeugenden Faktoren lassen sich in 5 Gruppen einteilen. Adhäsine sorgen für die Anheftung, Invasine für das Eindringen, Impedine schalten die lokale Immunabwehr aus, Aggressine erzeugen die Gewebeschäden und Moduline modulieren die Entzündungskaskade.

Adhäsine - Mechanismen der Anheftung

• Adhäsine - Adhäsine ermöglichen dem Mikroorganismus die spezifische Anheftung an das Zielgewebe. Adhäsive Faktoren sind z.B. Haftpili, Haftfimbrien und Haftproteine der äußeren Zellmembran (Gram-negative Bakterien) bzw. der Zellwand (Gram-positive Bakterien), die sich an bestimmte molekulare Oberflächenstrukturen binden (Schlüssel-Schloß-Prinzip).

Invasine - Mechanismen der Infektion

• Bakterien können generell über Verletzungen in das Gewebe eindringen (Bsp.: Clostridium tetani). Zahlreiche Erreger sind jedoch auch in der Lage, aktiv die Schleimhaut zu durchdringen. Folgende Mechanismen sind möglich:
  • Aufnahme durch Makrophagen ohne Abtötung und Abtransport in die regionären Lymphknoten. Bsp.: Aufnahme von Tuberkelbakterien in der Lunge durch Makrophagen und enteropathogene Bakterien durch M-Zellen im Darm.
  • Induzierte Endozytose. Einige Bakterien können die Zelle dazu veranlassen, Pseudopodien auszubilden und das Bakterium zu umschließen und in die Zelle aufzunehmen. Viren binden an bestimmte Rezeptoren und veranlassen die Aufnahme per Pinozytose.
• Die Produktion gewebsschädigender Exotoxine erleichtert das Eindringen.

Impedine - Verteidigungsmechanismen gegen die Wirtsabwehr

Um nicht sofort vom Immunsystem beseitigt zu werden, haben pathogene (und siedelnde) Mikroorganismen einige Strategien entwickelt.

Schutzmechanismen gegenüber der unspezifischen Immunabwehr:

• Phagozytoseschutz:
  • Anti-Phagozyten-Toxine: Erreger können sich mit Toxinen gegen Fresszellen zur Wehr setzen. Bsp.: Leucocidin (Staphylococcus aureus), Streptolysin (Streptokokken), Perfringolysin O (Clostridium perfringens), Exotoxin A (ToxA, Pseudomonas aeruginosa).
  • Kapsel: Die Wirkung kommt evtl. über eine Blockierung der alternativen Komplementaktivierung (C3b) zustande. Bsp.: Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae.
  • Phagosom-Lysosom-Fusionshemmung: Bsp.: Mycobacterium tuberculosis.
  • Hemmung des oxidative burst : Bsp.: Legionella pneumophila.
• Komplement-Resistenz (Serumresistenz): Ein modifiziertes Lipopolysaccharid (LPS) Gram-negativer Bakterien aktiviert nicht mehr das Komplementsystem.

Schutzmechanismen gegenüber der spezifischen Immunabwehr:

• IgA-Proteasen: Typische Schleimhautparasiten wie Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und N. meningitidis bilden Proteasen, die Mucosa-IgA zerstören.
• Antigenvariation: Einige Erreger können die Zusammensetzung ihrer Zellwand- oder Kapselantigene rasch variieren, so dass die Erreger auf neugebildetete und gegen sie gerichtete Antikörper rasch reagieren können (die spezifische Immunantwort bzw. die Induktion neuer Antikörper und Expansion der entsprechenden B-Zell-Klone dauert einige Tage). Bsp.: Neisseria gonorrhoeae kann die Primärstruktur seines Pilins (Haftpili-Antigen) auf genetischer Ebene durch Austausch einzelner Genkasetten rasch verändern.
• Immuntoleranz:
  • Molekulare Mimikry: Erregerbestandteile weisen Ähnlichkeiten auf mit körpereigenen Oberflächenmolekülen, so dass der Körper diese als "eigen" wahrnimmt (Kreuztoleranz). Bsp.: Das M-Protein von Streptococcus pyogenes.
  • Sehr früh im Leben stattfindende Infektionen können dazu führen, dass das Immunsystem die Antigene nicht mehr als fremd erkennt.

Aggressine und Moduline - Mechanismen der Erregerausbreitung und Krankheitserzeugung

Die Ausbreitung im Körper kann erfolgen durch die

• Produktion gewebsauflösender hydrolytischer Exotoxine (Exoenzyme) wie Kollagenasen, Elastasen, Hyaluronidasen und anderen Proteasen.
• Infektion von Zelle zu Zelle. Die Erreger induzieren die Aktinpolymerisation und lassen sich in die benachbarte Zelle schießen. Bsp.: Listerien und Shigellen.
• Generalisierte Ausbreitung: Erreger können in das Blut- oder Lymphystem eindringen und sich an ihre(n) bevorzugte(n) Absiedelungsort(e) transportieren lassen. Organotrope Erreger wie Mumps-Viren z.B. in die Drüsen, weniger wählerische wie Tuberkulose-Bakterien überall hin.

Die Schädigung des Makroorganismus kann bedingt sein durch die bereits genannten

• Exotoxine. Nach dem Schädigungsmuster unterscheidet man hydrolytische Exoenzyme, Zytotoxine (generelle Zellgifte), Enterotoxine (Bsp.: Durchfallerreger), Neurotoxine (Bsp.: Tetanustoxin), Membrantoxine wie z.B. porenbildende Proteine (Bsp.: Pseudomonas aeruginosa) oder Toxine mit Phospholipaseaktivität. Superantigene führen zur überschießenden Zytokinfreisetzung aus Makrophagen und T-Lymphzyten (Bsp.: Enterotoxine von Staphylococcus aureus). Toxine, die sich aus zwei Untereinheiten zusammensetzen, von denen die eine (B-Teil) für die Bindung an die spezifischen Rezeptoren der Zielzelle verantwortlich ist und die andere (A-Teil) für die Wirkung, nennt man AB-Toxine. Zu den AB-Toxinen gehört beispielsweise das Cholera-Toxin, das Pertussis-Toxin, das Diphtherie-Toxin und das E. coli-Enterotoxin.

• Direkte Zellschädigung - Intrazelluläre Bakterien wie Chlamydien und Rickettsien, Parasiten wie Plasmodien sowie lysogene Viren zerstören die Zelle, in der sie sich vermehren.
• Endotoxine wie z.B. die Lipopolysaccharide (LPS), die beim Zerfall Gram-negativer Bakterien frei werden, führen als Moduline zur Überstimulation des Immunsystems mit massiver Freisetzung von Zytokinen, was im distributiven/septischen Schock, DIC (disseminierter intravasaler Gerinnung) und MOV (Multi-Organ-Versagen) gipfeln kann.
• Die Entzündung (immunologische Reaktion) selbst führt zu Gewebsschäden.

Infektionstypen

Pathogene Krankheitserreger verfolgen verschiedene Infektionsstrategien, um die bestehenden ökologischen Nischen auszufüllen. Während anspruchslose Erreger wie Pseudomonas, Clostridium tetani und Aspergillus auch außerhalb ihrer Wirte gut überleben und sich vermehren können und den Menschen dann infizieren, wenn sich die Gelegenheit dazu bietet, müssen sich andere Erreger, die für ihre Vermehrung und ihr Überleben auf bestimmte Wirte angewiesen sind, etwas mehr einfallen lassen. Grob vereinfachend kann man dabei die „hit-and-run“ Strategie von der „infect-and-persist“ Strategie unterscheiden.^[2] In vielen Fällen gibt es Zwischenstufen, oder ein Erreger hat mehrere Wirtsspezies und wendet bei diesen unterschiedliche Strategien an.

Hit & Run (Transiente Infektion)

Pathogene Mikroorganismen, die sich in ihrem Wirt nicht gut halten, aber auf diesen angewiesen sind, nutzen augenblickliche Schwächen in der immunologischen Abwehr der Population, um sich rasch zu vermehren und dann auf den nächsten Wirt überzuspringen. Der Erreger tötet dabei den Wirt und entzieht sich damit selbst seine Lebensgrundlage (Pocken, Pest, Tollwut, Ebola) und/oder wird nach kurzer Zeit von dessen Immunsystem eliminiert (Masern, Mumps, Röteln, Erkältungsviren, Hepatitis A). In beiden Fällen muß er sich rasch um eine neue Bleibe bemühen. Damit sich dieser Prozess nicht totläuft, verfügen viele Erreger über die Fähigkeit, ständig ihre antigenen Eigenschaften zu ändern und damit der Lernfähigkeit des Immunsystems höherentwickelter Tiere etwas entgegenzusetzen. Zudem werden in eine Population ständig neue Mitglieder hineingeboren, die noch nicht immunisiert sind. Erkrankungen durch transiente Infektionen verlaufen meist akut und selbstlimitierend.

Infect & Persist (Persistente Infektion)

Erreger, die es gelernt haben, sich in ihrem Wirt zu halten, haben einen geringeren Selektionsdruck und müssen daher in der Phase der Neuinfektion meist weniger aggressiv auftreten, das rasche Töten des Wirts wäre kontraproduktiv (bei Immunkomprommittierten können die Verläufe trotzdem sehr akut sein). Beispiele sind Lentiviren (HIV, HTLV), Herpes-Viren (HSV, EBV, CMV), Papovaviren (HPV, Polyomaviren) und Mykobakterien. Die Verläufe sind meist chronisch.

Die Persister-Strategie gilt in abgeschwächter Form natürlich auch für alle Bewohner der physiologischen Kolonisationsflora, die zwar meist nur siedeln und beim Gesunden keine Infektion hervorrufen, die sich allerdings trotzdem gegenüber der Wirtsabwehr behaupten müssen.

Epidemiologie

Die Epidemiologie (von griech. epi: auf/über, demos: Volk, logos: Lehre) ist die Wissenschaft von der Verbreitung und den Ursachen gesundheitsbezogener Zustände und Ereignisse in Populationen.

Grundbegriffe

• Prävalenz: Zahl der Erkrankten/Infizierten an einem bestimmten Stichtag (X pro 100.000 Gesunde zum Zeitpunkt Y).

• Inzidenz: Zahl der Neuerkrankungen/-infektionen (X pro 100.000 Gesunde und pro Jahr).

• Mortalität: Zahl der in einem bestimmten Zeitraum an einer Krankheit/Infektion Verstorbenen (X pro 100.000 Erkrankte pro Jahr). Dieser Begriff wird oft mit der Letalität verwechselt.

• Morbidität: Zahl der in einem bestimmten Zeitraum an einer bestimmten Krankheit leidenden Personen (X pro 100.000 Menschen pro Jahr).

• Letalität: Anteil der Erkrankten/Infizierten, die an diesem Leiden versterben in Prozent (X%).

Ein gehäuftes Auftreten einer Infektionskrankheit (=Infektion + Symptome) kann mit folgenden Begriffen näher beschrieben werden:

• Epidemie: Zeitlich und örtlich begrenztes Vorkommen. (Bsp.: Die Masernepidemie in NRW 2006.)

• Endemie: Zeitlich unbegrenztes, örtlich begrenztes Vorkommen. (Bsp.: FSME ist in Süddeutschland endemisch.)

• Pandemie: Zeitlich begrenztes, örtlich unbegrenztes Vorkommen. (Bsp.: Grippepandemien)

Infektionsquellen

Mögliche Infektionsquellen sind:

• Menschen (Anthroponosen)
• Tiere (Zoonosen) - Bsp.: FSME (Zecken), Toxoplasma gondii (Katzen), Salmonellen (Nutztiere)
• Umwelt:
  • Erde - Bsp.: Clostridium tetani
  • Wasser - Bsp.: Vibrio cholerae

Übertragungswege

Horizontale Übertragungswege sind:

• über direkten Kontakt:
  • aerogen - Bsp.: Erkältungsviren, Influenza
  • oral - Bsp.: Shigellen, Salmonellen
  • mucokutan - Bsp.: Herpes simplex (Herpes labialis)
    • sexuell - Bsp.: Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, HIV
  • kutan - Bsp: Sarcoptes scabies, Infektionen über stechende Insekten
• über indirekten Kontakt:
  • fäkal-oral - Bsp.: Pathogene Escherichia coli, Lebensmittelvergiftungen
  • Schmier-Infektion - Bsp.: Wundinfektionen

Die vertikale Übertragung erfolgt

• diaplazentar - Bsp.: Röteln-Virus

Im Krankenhaus sind die Hände des Personals der wichtigste Übertragungsweg exogener, nosokomialer (d.h. im Krankenhaus erworbener) Infektionen.

Bekämpfung von Infektionen

Prophylaxe

Hygiene und Gesetze

Das Wort Hygiene stammt aus dem Griechischen (υγιεινή [τέχνη], hygieiné [téchne]) und bedeutet "der Gesundheit zuträgliche Kunst". Es leitet sich von der griechischen Göttin der Gesundheit, Hygéia, ab. Im engeren Sinn werden unter Hygiene die Maßnahmen zur Vorbeugung vor Infektionskrankheiten bezeichnet, insbesondere die Reinigung, Desinfektion und Sterilisation.

Verhaltensregeln

Generell gilt: Die Vermeidung einer Kontamination ist besser als jede Keimreduktion.

Verhaltensregeln in der Patientenversorgung:

• Seifen- und Desinfektionsmittelspender sollten mit dem Ellenbogen bedient werden.
• Der Wasserhahn wird mit einem Einmalhandtuch zugedreht.
• Die Hände werden mit Einmalhandtüchern abgetrocknet.
• Nach Naseputzen, Toilettengang u.ä. sollten die Hände zumindest gewaschen werden.
• Spritzen, Kanülen etc. sofort in den Abwurf werfen, nicht zwischendeponieren.

Schutzkleidung

Bei Arbeiten mit potentiell infektiösem Material (Blut, Sekrete, Ausscheidungen) sollten Handschuhe getragen werden. Bei sterilen Arbeiten (z.B. Wundversorgung, TUBK-Anlage) müssen sterile Handschuhe getragen werden, vorher sind die Hände zu desinfizieren. Bei isolierten Patienten und im OP-Bereich kommen Mundschutz, Häubchen, Schutzkittel und ggf. separate Schuhe dazu.

Reinigung

Reinigung ist die Beseitigung makroskopisch sichtbarer Verschmutzungen.

Desinfektion

Desinfektion ist die Keimreduktion auf ein nicht mehr infektionsfähiges Maß. Die Desinfektion kommt dort zur Anwendung, wo eine Sterilisation nicht möglich oder nicht notwendig ist.

• Die hygienische Händedesinfektion reduziert besonders die transiente Hautflora und ist die wichtigste Maßnahme zur Unterbrechung von Infektionsketten und Verhütung exogener nosokomialer Infektionen im Krankenhaus. Sporen werden allerdings meist nicht erfasst. Durchführung: In der Regel werden die Hände 30 s lang mit einem alkoholischen Desinfektionsmittel (z.B. Desderman® N) desinfiziert. Wichtig ist die richtige Technik, um keine Stellen (z.B. häufig die Daumen) unbemerkt auszulassen.

• Chirurgische Händedesinfektion - Vor operativen Eingriffen ist eine besonders gründliche Desinfektion der Hände und Unterarme notwendig, um sowohl die transiente als auch die residente Flora ausreichend zu reduzieren. Die Hände werden einschließlich der Ellenbogen gründlich gewaschen, die Nagelfalze und Fingernägel mit einer sterilen, weichen Nagelbürste gereinigt. Der Seifenspender wird mit den Ellenbogen bedient. Danach werden die Hände, die Unterarme und die Ellenbogen in dieser Reihenfolge mit einem sterilen Handtuch abgetrocknet. Die Desinfektion erfolgt mit einem alkoholischen Desinfektionsmittel für 3-5 Minuten je nach Herstellerangaben (Uhr stellen!). Beim Entnehmen der Desinfektionslösung aus dem Spender wird der Spenderbügel mit dem Ellenbogen bedient. Die Hände sollten sich immer über den Ellenbogen befinden, um ein Herunterlaufen von Flüssigkeit von den Ellenbogen zu den Händen zu verhindern. Nach der 3er-Regel sieht das folgendermaßen aus:

1. Minute: Die Lösung wird über die volle Länge von den Fingerspitzen bis zum Ellenbogen in die Haut eingerieben.

2. Minute: Es wird 1 Minute lang über die Handschuhlänge desinfiziert.

3. Minute: Es werden ausschließlich die Hände selbst eingerieben.

Während der Desinfektion sollte der Arzt keine nicht-desinfizierten Hautbereiche oberhalb des Ellenbogengelenks oder Gegenstände berühren.

• Haut- und Schleimhautdesinfektion - Vor Injektionen, Operationen usw. müssen die entsprechenden Hautareale desinfiziert werden. Für Injektionen sind z.B. alkoholische Desinfektionsmittel üblich (z.B. Neo Kodan®, 15s), im OP-Bereich werden farbige Desinfektionsmittel verwendet, für die Desinfektion von Schleimhäuten, z.B. vor TUBK-Anlage oder Wunden werden spezielle Desinfektionsmittel verwendet, da normale Mittel hier sehr schmerzhaft sind (geeignet ist z.B. Octenisept®, 1 min).

• Die Flächendesinfektion (Arbeitsflächen, Patientenliegen, Nachttische usw.) erfolgt mit speziellen Flächendesinfektionsmitteln. Die Herstellerangaben zu Konzentrationen und Anwendungsdauer sind einzuhalten. Präparate sind z.B. Terralin® (0,5%, 60min)

• Instrumentendesinfektion - Instrumente werden nach Benutzung in eine spezielle Desinfektionslösung abgeworfen. Auch hier sind die Herstellerangaben zu Konzentrationen und Anwendungsdauer zu berücksichtigen. Präparate sind z.B. Lysetol® AF und Secusept®.

Desinfektionsmittel:

Desinfektionsmittel unterscheiden sich hinsichtlich ihrer chemischen Eigenschaften, Wirkspektrum, Einwirkzeiten, Hautverträglichkeit, Materialverträglichkeit, Gesundheitsgefahren usw. erheblich. Für die einzelnen Anwendungsgebiete werden daher unterschiedliche Substanzen bevorzugt.

Desinfektionsmittel	Bakterien	Sporen	Pilze
Oxidationsmittel	bakterizid	sporozid	fungizid
Halogene ( Chlor, Iod)	bakterizid	langsam sporozid	fungizid
Alkohole	bakterizid	wirkungslos	fungizid
Aldehyde	bakterizid	langsam sporozid	fungizid
Phenole	bakterizid / bakteriostatisch	wirkungslos	fungizid
Ethylenoxid	bakterizid	wirkungslos	fungizid
Detergenzien	bakterizid (variabel)	wirkungslos	fungistatisch
Chlorhexidin	bakteriostatisch	wirkungslos	fungistatisch

Desinfektionsmittel	Viren	Anwendung
Oxidationsmittel	viruzid	Haut, Schleimhaut, Oberflächen, Instrumente
Halogene ( Chlor, Iod)	viruzid	Chlor: Oberflächen, Wasser Iod: Haut, Schleimhaut
Alkohole	viruzid	Haut, Schleimhaut, Oberflächen, Instrumente
Aldehyde	viruzid	Oberflächen, Instrumente
Phenole	viruzid (variabel)	Haut, Schleimhaut, Oberflächen, Instrumente
Ethylenoxid	viruzid	Oberflächen, Instrumente, thermostabile Arzneimittel, Lebensmittel
Detergenzien	wirkungslos	Haut, Schleimhaut
Chlorhexidin	virustatisch	Haut, Schleimhaut

Sterilisation

Bei der Sterilisation (auch: Sterilisierung) eines Produktes, einer Produktverpackung (z.B. Lebensmittel, Pharmazeutika), eines Gerätes (z.B. Endoskop) oder einer Lösung werden (im Idealfall) alle enthaltenen Mikroorganismen und deren Sporen abgetötet sowie Viren, Plasmide und andere DNA-Fragmente zerstört. In der technischen Abgrenzung zur Desinfektion wird bei der Sterilisation um eine Größenordnung höher abgetötet/ inaktiviert. Es muss also auf höchstens 10-6 Kolonien bildende Einheiten reduziert werden, das heißt: Von einer Million Keimen überlebt maximal einer. Sterilisationsverfahren:

Fraktionierte Sterilisation

Die fraktionierte Sterilisation wird auch Tyndallisierung genannt: die zu sterilisierenden Geräte werden an mehreren aufeinander folgenden Tagen mehrfach erhitzt, dazwischen werden sie zur Sporenauskeimung bebrütet.

Heißdampf-Sterilisation

Dampfsterilisation wird auch Autoklavieren genannt. Sie ist das Standardverfahren in den meisten Labors bzw. Krankenhäusern und bedeutet eine Erhitzung auf 121 bis 134 °C bei 2 bar für 15-20 Minuten, beispielsweise in einem Autoklav. Siehe auch Sterilisator. [Bearbeiten]

Heißluftsterilisation (Trockene Hitze)

• Das Ausglühen von metallischen Gegenständen durch Rotglut, etwa 500 °C, ist gebräuchlich bei mikrobiologischen Arbeiten.
• Das Abflammen (Flambieren) ist ein kurzes Ziehen des Gegenstandes durch eine Flamme.
• Heißluftsterilisation für Glas, Metalle, Porzellan ("backen"), bei
  • 180 °C mindestens 30 Min.
  • 170 °C mindestens 60 Min.
  • 160 °C mindestens 120 Min.

Geräte, die hierfür benutzt werden, heißen

• Heißluft-Sterilisationsschrank
• Heißluft-Sterilisationstunnel
  • konventionelle Heizung, 240-320 °C
  • eingedüste Heißluft, 300-400 °C
  • Laminar-Flow-Heißluft

Nassaseptik

Die Abtötung der Mikroorganismen erfolgt durch Chemikalien, welche in flüssiger Form auf die zu sterilisierenden Gegenstände aufgebracht werden. In der Getränketechnologie sind zum Beispiel Verfahren im Einsatz, welche mit Wasserstoffperoxid bzw. Peressigsäure funktionieren. Ein kritischer Parameter bei allen nassaseptischen Verfahren ist die Temperatur der sterilisierenden Lösung. In der Regel kann über höhere Temperatur die zur Sterilisation nötige Einwirkzeit drastisch verkürzt werden. Um die Chemikalien vom sterilisierten Objekt zu entfernen, wird typischerweise anschließend ein Waschvorgang mit sterilem Wasser vorgenommen.

Trockenaseptik

Nicht sehr scharf definierter Begriff für eine Gruppe von Sterilisationsverfahren in der kaltaseptischen Abfüllung von Lebensmitteln, insbesondere Getränken: Im Gegensatz zur Nassaseptik, bei der die zu sterilisierenden Objekte, meist Kunststoffflaschen aus PET oder HDPE, vor ihrer Befüllung mit keimabtötenden Chemikalien, wie insbesondere Peressigsäureprodukten, ausgewaschen werden, erfolgt die Keimabtötung bei der Trockenaseptik vorzugsweise mittels gasförmig zugeführtem Wasserstoffperoxid. Die zu sterilisierenden Oberflächen sind, im Gegensatz zur Nassaseptik, nach der Sterilisation trocken, was einen erheblichen Vorteil darstellt. Apparativer Aufwand und Betriebskosten sind bei Trockenaseptik in der Regel geringer als bei Nassaseptik. Jedoch sind die Verfahren technologisch schwieriger zu beherrschen und erfordern deutlich mehr Know-How.

Siehe hierzu beispielsweise bei Dry Sterilisation Process ein trockenaseptisches Sterilisationsverfahren, das selbst an extrem resistenten Endosporen Keimreduktionen von weit über 106 in Sekundenbruchteilen realisiert, jedoch unter Vakuumbedingungen abläuft.

Strahlensterilisation

Sterilisation mit ionisierender Strahlung: entweder mit UV-Licht, Elektronenbeschuss, Röntgen- oder Gammastrahlung.

Plasmasterilisation

Die sterilisierende Wirkung von Plasmen ist wissenschaftlich in einer Vielzahl von Untersuchungen prinzipiell nachgewiesen. Dies gilt für Niederdruckentladungen angeregt durch Hochfrequenz oder Mikrowelle bis hin zu Normaldruckentladungen. Die sterilisierende Wirkung ist dabei einerseits auf die im Plasma generierte UV-Strahlung, andererseits auf die Bildung chemisch aggressiver Substanzen (freie Radikale) sowie den Beschuss der Mikrooganismen mit Ionen zurückzuführen. Trotz der prinzipiellen Eignung sind in der industriellen Realität Plasmaverfahren kaum verbreitet.

Entsprechende kommerzielle Systeme, die zur Sterilisation von medizinischen Gerätschaften eingesetzt werden und Plasmageneratoren enthalten, verwenden als Reagenz dampfförmiges Wasserstoffperoxid, so dass die Sterilisationswirkung in nennenswertem Umfang auf eine Gasphasensterilisation zurückgeht.

Gassterilisation

Gassterilisation erfolgt beispielsweise mit Formaldehyd, Ethylenoxid, Ozon oder Wasserstoffperoxid.

Sterilfiltration

Sterilfiltration ist Sterilisierung mittels einer Membran (Porenweite 0,22 µm). Nur kleine Moleküle können die Membran passieren, größere Partikel wie zum Beispiel Bakterienzellen werden zurückgehalten. Bakterien der Gattung Mycoplasma passieren allerdings die Membran aufgrund fehlender Zellwand. Sterilfiltration wird oftmals zur Sterilisierung hitzeempfindlicher Lösungen, beispielsweise serumhaltiger Gewebekulturlösungen, eingesetzt. Hauptanwendungen sind die Sterilfiltration von wässrigen Lösungen, hitzeempfindlichen Nährlösungen, Vitaminlösungen, Seren, Virusimpfstoffen, Plasmafraktionen und Proteinen. Nach erfolgter Sterilfiltraion ist nach europäischem Arzneibuch die Qualität des Filters mit Hilfe des Bubble-Point-Testes durchzuführen.

Zur Entfernung von Endotoxinen werden Aktivkohlefilter vor der Sterilfiltration verwendet. Um zu verhindern, das Pyrogene in das Produkt gelangen, wird eine vorherige Tiefenfiltration (z.B. mit einem Schichtenfilter) empfohlen.

Krankenhaushygiene

Nosokomiale Infektionen (von griech. nosokomeion 'Krankenhaus') sind Infektionen, die im Rahmen eines Aufenthaltes im Krankenhaus oder einer anderen medizinischen Einrichtung erworben werden, auftreten oder sich in Inkubation befinden (engl.: hospital-acquired infections). Sie spielen sowohl für die Gesundheit des Einzelnen als auch gesundheitsökonomisch eine große Rolle.

Die häufigsten Infektionen sind Pneumonien, Harnwegsinfektionen, Sepsis und Wundinfektionen.

Die Erreger stammen häufig aus der Standortflora des Patienten und führen auch bei optimaler Hygiene zu endogenen Infektionen. Das Risiko endogener Infektionen durch iatrogene Keimverschleppung z.B. beim Absaugen, beim Katheterisieren der Harnblase, bei der Wundversorgung etc. lässt sich durch steriles Arbeiten verringern. Das Risiko exogener Infektionen lässt sich durch eine konsequente Hygiene reduzieren, hier hat insbesondere die Händehygiene des Personals eine herausragende Bedeutung.

Häufige Erreger nosokomialer Infektionen^[3]:

• Nosokomiale Pneumonie auf Intensivstationen: Staphylococcus aureus 18%, Pseudomonas aeruginosa 12%, Klebsiellen 9%
• Katheterassoziierte Sepsis: Koagulase negative Staphylokokken (CONS) 29%, Staphylococcus aureus 18%, Enterokokken 11%
• Nosokomiale Harnwegsinfektionen: Escherichia coli 24%, Enterokokken 22%, Pseudomoas aeruginosa 11%
• Wundinfektionen: Staphylococcus aureus 31%, Escherichia coli 14%, Enterokokken 12%

Problematisch ist insbesondere das verstärkte Auftreten von Multiresistenzen. In Deutschland sind bereits 15% der isolierten S. aureus-Stämme multiresistent.

Weblinks:

• RKI - Krankenhaushygiene

Infektionsschutzgesetz (IfSG)

Das deutsche Infektionsschutzgesetz (IfSG) regelt seit dem 1. Januar 2001 die Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen.

Weblinks:

• RKI - Infektionsschutzgesetz

Meldepflichtige Krankheiten

Nach § 6 Meldepflichtige Krankheiten des IfSG sind

(1) Namentlich zu melden:

1. der Krankheitsverdacht, die Erkrankung sowie der Tod an a) Botulismus, b) Cholera, c) Diphtherie, d) humaner spongiformer Enzephalopathie, außer familiär-hereditärer Formen, e) akuter Virushepatitis, f) enteropathischem hämolytisch-urämischem Syndrom (HUS), g) virusbedingtem hämorrhagischen Fieber, h) Masern, i) Meningokokken-Meningitis oder -Sepsis, j) Milzbrand, k) Poliomyelitis (als Verdacht gilt jede akute schlaffe Lähmung, außer wenn traumatisch bedingt), l) Pest, m) Tollwut, n) Typhus abdominalis/Paratyphus sowie die Erkrankung und der Tod an einer behandlungsbedürftigen Tuberkulose, auch wenn ein bakteriologischer Nachweis nicht vorliegt,

2. der Verdacht auf und die Erkrankung an einer mikrobiell bedingten Lebensmittelvergiftung oder an einer akuten infektiösen Gastroenteritis, wenn a) eine Person betroffen ist, die eine Tätigkeit im Sinne des § 42 Abs. 1 ausübt, b) zwei oder mehr gleichartige Erkrankungen auftreten, bei denen ein epidemischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird,

3. der Verdacht einer über das übliche Ausmaß einer Impfreaktion hinausgehenden gesundheitlichen Schädigung,

4. die Verletzung eines Menschen durch ein tollwutkrankes, -verdächtiges oder -ansteckungsverdächtiges Tier sowie die Berührung eines solchen Tieres oder Tierkörpers,

5. soweit nicht nach den Nummern 1 bis 4 meldepflichtig, das Auftreten

a) einer bedrohlichen Krankheit oder

b) von zwei oder mehr gleichartigen Erkrankungen, bei denen ein epidemischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird, wenn dies auf eine schwerwiegende Gefahr für die Allgemeinheit hinweist und Krankheitserreger als Ursache in Betracht kommen, die nicht in § 7 genannt sind.

Die Meldung nach Satz 1 hat gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 1, 3 bis 8, § 9 Abs. 1, 2, 3 Satz 1 oder 3 oder Abs. 4 zu erfolgen.

(2) Dem Gesundheitsamt ist über die Meldung nach Absatz 1 Nr. 1 hinaus mitzuteilen, wenn Personen, die an einer behandlungsbedürftigen Lungentuberkulose leiden, eine Behandlung verweigern oder abbrechen. Die Meldung nach Satz 1 hat gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 1, § 9 Abs. 1 und 3 Satz 1 oder 3 zu erfolgen.

(3) Dem Gesundheitsamt ist unverzüglich das gehäufte Auftreten nosokomialer Infektionen, bei denen ein epidemischer Zusammenhang wahrscheinlich ist oder vermutet wird, als Ausbruch nichtnamentlich zu melden. Die Meldung nach Satz 1 hat gemäß § 8 Abs. 1 Nr. 1, 3 und 5, § 10 Abs. 1 Satz 3, Abs. 3 und 4 Satz 3 zu erfolgen.

Weblinks:

• Gesetz zur Verhütung und Bekämpfung von Infektionskrankheiten beim Menschen

Trinkwasserverordnung

Siehe: Trinkwasserverordnung

Lebensmittelsicherheit

Siehe: Lebensmittelhygiene

Innenraumhygiene

Zur Innenraumhygiene gehören z.B. alle Maßnahmen, die die Belastung der Atemluft vermindern. Dazu zählt z.B. die Prophylaxe von Schimmelbildung durch richtiges Lüften, bauliche Maßnahmen usw.

Dispositionsprophylaxe

Zur Dispositionsprophylaxe zählen die aktive Immunisierung, die passive Immunisierung und die Chemoprophylaxe.

Aktive Immunisierung

Die aktive Impfung mit Lebend- oder Totimpfstoffen ist die häufigere, sicherste und kostengünstigste Form der Impfung.

Lebendimpfstoffe enthalten abgeschwächte Erreger, die sich im Wirt vermehren müssen, um eine adaequate Immunstimulation hervorzurufen. Sie können daher frühestens 9 Monate nach Geburt verabfolgt werden, da sie vorher von persistierenden mütterlichen Antikörpern (Nestschutz) oft vorzeitig eliminiert werden. Nicht geimpfte Kinder stellen in dieser Phase eine Infektionsquelle für die nur partiell geschützten Säuglinge dar (z.B. im Wartezimmer beim Kinderarzt).

Totimpfstoffe enthalten abgetötete Erreger oder Bruchstücke davon. Es gibt auch Toxoidimpfstoffe, die nur das biologisch inaktive Toxin (Toxoid) eines Erregers enthalten (z.B. das Tetanus-Toxoid), sie werden ebenfalls zu den Totimpfstoffen gezählt.

Bei der aktiven Impfung hat das Immunsystem die Chance, die Antigene des Erregers kennenzulernen und eine entsprechende Immunität aufzubauen, ohne dabei die Erkrankung selbst zu durchlaufen. Die antigen wirksamen Proteine bzw. Glykopeptide werden als körperfremd erkannt und führen zur klonalen Expansion reaktiver T- und B-Lymphozyten. Letztere differenzieren sich zu antikörperbildenden Plasmazellen. Die Induktion der primären spezifischen Immunantwort nimmt etwa 14 Tage in Anspruch. Einige T- und B-Lymphozyten differenzieren sich nach der primären Immunantwort zu langlebigen B- und T-Gedächtniszellen, die einen langfristigen Impfschutz gewährleisten.

Kommt der Körper erneut mit dem Erreger in Kontakt, so kann durch die Gedächtniszellen eine sehr viel schnellere und effizientere Immunantwort in die Wege geleitet werden, so dass der Erreger rasch eliminiert wird und die Erkrankung sich nur in abgeschwächter Form oder gar nicht mehr manifestiert.

Weblinks:

• RKI - Impfen

Passive Immunisierung

Eingeführt wurde die passive Impfung 1890 von Emil von Behring, als er ein Heilverfahren gegen Diphtherie entwickelte. Bei der passiven Impfung wird der Antikörper direkt appliziert. Das hat den Vorteil, dass der Organismus nicht erst selbst die Immunglobuline bilden muss und ein sofortiger Impfschutz zur Verfügung steht, der jedoch nur nur wenige Wochen bis Monate anhält.

Die passive Impfung ist daher nur eine Notfallmaßnahme bei fehlender oder ungewisser Immunität, falls schon ein Kontakt mit dem Erreger stattgefunden hat (Postexpositionsprophylaxe). Beispielsweise wird man Patienten mit unklarem Impfstatus und einer verunreinigten Wunde sowohl eine aktive als auch eine passive Impfung gegen Tetanus empfehlen, um eine Infektion sicher auszuschließen. Gleiches gilt für die Tollwut bei Hundebissen.

Die Antikörper werden in der Regel aus bis zu 20.000 gepoolten Blutkonserven extrahiert. Das birgt eine gewisse Gefahr für die Übertragung von Krankheiten, insbesondere solcher, dessen Übertragungsmodus nicht bekannt ist (z.B. BSE). Auch bekannte Krankheiten (HIV) könnten bei unsachgemäßer Bearbeitung übertragen werden. Neuerdings gibt es auch passive Impfstoffe, bei denen die Antikörper auf gentechnologischem Weg speziell auf einen bestimmten Erreger zugeschnitten in Reinform hergestellt werden (monoklonale Antikörper). Ein Beispiel ist die passive Impfung gegen das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) bei gefährdeten Frühgeborenen mit Lungenerkrankungen.

Auch das Gegengift bei Schlangenbissen beruht in der Regel auf dem Prinzip einer passiven Impfung. Dieses sogenannte Antivenin wird hergestellt, indem kleine Mengen des Toxins Pferden, Schafen, Ziegen oder Kaninchen injiziert werden. Die Tiere bilden daraufhin spezifische Antikörper, welche aus dem Blut extrahiert werden können.

Die passive Impfung ist aufgrund der Herstellungskosten verglichen mit der aktiven Imfung um ein Vielfaches teuerer.

In ähnlicher Weise wie bei einer passiven Impfung sind Neugeborene befristet gegen einige Infektionskrankheiten geschützt. Unmittelbar nach der Geburt wirken noch IgG-Antikörper, die das Kind über die Plazenta erhalten hat. Diese Leihimmunität der Neugeborenen lässt im Laufe der ersten Monate nach der Geburt allmählich nach. Säuglinge bekommen zusätzlich IgA über die Muttermilch, das vor allem gegen Magen-Darm-Erkrankungen schützt. Die allgemein und in Deutschland insbesondere durch die Ständige Impfkommission (STIKO) empfohlenen Kinder-Impfungen sollten daher so erfolgen, dass möglichst keine Lücke in der Erreger-Abwehr entsteht.

Expositionsprophylaxe

Eine Isolierung kann in der Medizin eine Maßnahme sein, um eine Übertragung von Krankheitserregern zu verhindern.

Quarantäne

Die Quarantäne (ital. quaranta giorni „vierzig Tage“) ist eine vorübergehende Isolierung zur Verhinderung der Ausbreitung von infektiösen Krankheiten, zum Beispiel zwischen Menschen oder Tieren. Die Quarantäne ist eine sehr aufwendige, aber auch sehr wirksame seuchenhygienische Maßnahme, die insbesondere bei hochansteckenden Krankheiten mit hoher Sterblichkeit angewendet werden muss. In Anlehnung an diese Analogie wird der Begriff auch in der IT-Branche verwendet, um Schadsoftware (wie etwa Trojaner-, Viren- und Wurmprogramme) in einem extra geschützten Bereich aufzubewahren.

Geschichte: Um ihre Stadt vor Pestepidemien zu schützen, beschloss im Juli 1377 die Regierung der Republik Dubrovnik, dass sich vor dem Betreten der Stadt alle ankommenden Reisenden und Kaufleute vierzig Tage lang isoliert in eigens dafür errichteten Lazaretten aufhalten müssen.

1383 wurde zum ersten Mal in Marseille die Quarantäne über ankommende Schiffe verhängt, um sich auch vor der Pest zu schützen, die damals in Europa wütete. Eine andere Quelle spricht davon, dass Beamte aus Venedig 1374 die Quarantäne einführten. Besatzung und Waren wurden zunächst auf einer Hafeninsel isoliert und durften erst nach dreißig, später nach vierzig Tagen an Land.

Quarantänemaßnahmen haben 1918 Australien vor dem Übertritt der Spanischen Grippe geschützt.

Bei Pockenausbrüchen wurden in der BRD noch in den sechziger Jahren des zwanzigsten Jahrhunderts drastische Isolierungsmaßnahmen ergriffen. Die betroffenen Personen wurden teilweise ohne ärztliche Versorgung in Schullandheimen isoliert und mussten sich selbst versorgen.

Laut Duden wurde der Begriff Quarantäne im 17. Jahrhundert aus dem Französischen entlehnt – „(une) quarantaine“ ist das franz. Zahlwort für eine Menge von vierzig Dingen. Dementsprechend heißt „vierzig Tage“ im Französischen „une quarantaine de jours“.

Schutz von Immungeschwächten

Zum anderen ist eine Isolierung bei Patienten erforderlich, die aus unterschiedlichen Gründen ein schwaches Immunsystem haben. Dabei geht es um den Schutz dieser Patienten.

Eine solche Immunsuppression tritt auf, wenn wegen einer Krebserkrankung eine Chemotherapie durchgeführt wurde. Das gilt besonders bei Leukämie, wenn eine Knochenmarktransplantation durchgeführt werden muss. Die Notwendigkeit einer Isolation wird im Zweifelsfall von der Zahl der Leukozyten im Blut abhängig gemacht.

Bei Aids werden die Betroffenen auch mehr und mehr infektanfällig. Hier kann man die Gefährdung an der Zahl der CD4-Lymphozyten ablesen.

Vorgehen: Bei mäßig gefährdeten Patienten betritt das Krankenhauspersonal das Zimmer nur mit Mundschutz und einem eigens übergestreiften frischen Kittel, der dann wieder gewaschen wird. Manche Tumorpatienten dürfen auch zu Hause zeitweise keinen Besuch empfangen.

Auf Leukämiestationen leben Patienten oft wochenlang in luftdichten Kammern, sie werden über zwei Löcher in der Wand gepflegt, an denen Handschuhe befestigt sind.

Antimikrobielle Therapie

Siehe dazu die Kapitel Virostatika, Antibiotika und Antimykotika im Buch Pharmakologie und Toxikologie.

Quellen

1. ↑ Savolainen S et al. “The bacterial flora of the nasal cavity in healthy young men”. Rhinology, 24(4):249-55, Dec 1986. PMID:3547601
2. ↑ http://www.bvd-info.ch/tierarzte/infektionstypen.html
3. ↑ http://www.rki.de/cln_006/DE/Content/GBE/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsT/.../nosokomiale_infektionen.pdf

Immunologie

Einleitung

Das Immunsystem (von lat.: immunis = frei, verschont, unberührt) ist ein komplexes System des Körpers zur Abwehr von Mikroorganismen und Vernichtung fehlerhafter Zellen, um so Gefahren für den Körper abzuwenden. Neben einem angeborenen Immunsystem, welches eine unspezifische Abwehr gegen Schadfaktoren darstellt, gibt es ein erworbenes Immunsystem (auch adaptives Immunsystem genannt), welches spezifische Mechanismen der Abwehr zur Verfügung stellt. In vivo arbeiten beide Systeme Hand in Hand und ergänzen sich gegenseitig.

Lebewesen müssen sich ständig mit Einflüssen aus der belebten Umwelt auseinandersetzen, einige davon stellen eine Bedrohung für die körperliche Unversehrtheit dar. In den Körper eindringende Mikroorganismen können zu Funktionsstörungen, Krankheiten und Tod führen. Typische Krankheitserreger sind Bakterien, Viren und pathogene Pilze, sowie ein- und mehrzellige Parasiten (z.B. Protozoen wie Plasmodien oder Bandwürmer).

Auch Veränderungen im Inneren des Körpers können die Existenz bedrohen: Wenn mutierte, dysplastische Körperzellen der Apoptose entgehen, können sie der Ausgangspunkt von Krebserkrankungen werden.

Ob nach einer Infektion eine Erkrankung auftritt, hängt vom komplexen Wechselspiel des Immunsystems mit dem (ungebetenen) Gast ab. Eine Rolle spielen etwa die Menge der eingebrachten Erreger und deren krankmachenden Eigenschaften (Virulenz), sowie der Zustand des Immunsystems der betroffenen Person - So kann durch vorherigen Kontakt mit dem Erreger bereits eine Immunität bestehen, die Erregerdosis oder -virulenz für einen Krankheitsausbruch zu gering sein oder der Kampf zwischen Immunsystem und Infektionserreger schlägt keine großen Wellen [inapparente/subklinische Infektion oder stille Feiung (Immunisierung ohne Impfung oder Erkrankung)]. Bei intaktem Immunsystem und geringer Erregerdosis kann also eine Erkrankung wie beispielsweise eine Erkältung entweder überhaupt nicht ausbrechen oder einen weniger schweren Verlauf nehmen. In der Tat versuchen tagtäglich tausende von Organismen in der Körper einzudringen, die vom Immunsystem daran gehindert werden.

Die wichtigste Fähigkeit des Immunsystems besteht darin "Eigen" und "Fremd" (inklusive Krankheitserreger und Krebszellen) zu unterscheiden und Fremdes zu bekämpfen. Dafür steht dem Körper ein höchst effektives System zur Verfügung, an dem viele Arten von Zellen und biochemischen Moleküle beteiligt sind.

Lymphatische Organe

Das Knochenmark

Die Blutbildung in der ersten Embryonalperiode findet im Dottersack statt und wird dann zunehmend in die Leber und Milz verlagert (Fetalperiode). Das rote Knochenmark ist nach dem 3. Lebensmonat der alleinige Ort der Blutbildung (Hämatopoese). Aus den Knochenmarksstammzellen gehen alle Blutzellen (Leukozyten, Erythrozyten, Thrombozyten) hervor.

Das Lymphsystem

Zum Lymphsystem gehören vor allem die Lymphknoten und Lymphbahnen. Die meisten Abwehrzellen zirkulieren regelmäßig zwischen dem Blutkreislauf und dem Lymphsystem, welches am linken und rechten Angulus venosus mit der Vena jugularis interna in die Vena subclavia einmündet. In den Lymphknoten findet der wichtige Prozess der Antigenpräsentation und der klonalen Expansion statt. Die Antigene werden aus dem Gewebe über die blind beginnenden Lymphgefäße in die Lymphknoten transportiert. Weitere Aufgaben des Lymphsystem sind der Abtransport von interstitieller Flüssigkeit, die nicht in den venösen Kapillarschenkel zurück diffundiert (ca. 2l pro Tag) sowie der Abtransport von Nahrungslipiden und fettlöslichen Vitaminen (Chylomikronen) aus dem Darmtrakt.

Die Milz

Die Milz gehört beim Erwachsenen zu den sekundären Immunorganen. Das retikuloendotheliale System aus Phagozyten filtert in den den Milzsinus defekte Erythrozyten (Blutmauserung) und (besonders bekapselte) Krankheitserreger heraus und baut diese ab.

Wird die Milz entfernt, so sind Impfungen gegen Pneumokokken und Haemophilus influenzae B dringend anzuraten.

Gaumen- und Rachenmandeln

Die Gaumenmandeln (Tonsillae phyrengeae), Rachenmandel (Tonsilla palatina) und Zungenmandel (Tonsilla lingualis) gehören ebenfalls zu den lymphatischen Geweben und bilden zusammen mit den zahlreichen Lymphfollikeln der Rachenhinterwand den Waldeyer Rachenring. Dieser ist vor allem für die Abwehr von Krankheitserregern zuständig, die über Mund und Nase aufgenommen werden.

Der Thymus

Der Thymus sitzt retrosternal dem Herzbeutel auf. Er ist bei Säuglingen und Kleinkindern im Verhältnis viel größer als bei Erwachsenen und dient der Entwicklung und Reifung von T-Lymphozyten. Gemeinsam mit dem Knochenmark zählt der Thymus zu den primären lymphatischen Organen.

Disseminiertes lymphatisches System

In praktisch jedem Organ finden sich mehr oder weniger lokalisiert Abwehrzellen, die sich meist von Makrophagen (Monozyten-Makrophagen-System, MMS) ableiten. Hierzu gehören z.B. die "Kupffer'schen Sternzellen" der Leber.

Haut- und Schleimhaut-assoziierte Lymphgewebe

Besonders ausgeprägt ist eine Ansammlung von Lymphgeweben im Bereich der inneren (mucosa-associated-lymphatic-tissue, MALT) und äußeren Körperoberflächen, wo sich Innen- und Außenwelt treffen (Magendarmtrakt, Atemwege usw. zählen dabei zur Außenwelt). Dazu gehört das gut-associated-lymphatic-tissue (GALT) des Dünndarms, das sich weiter distal im Ileum zu den "Peyer'schen Plaques" gruppiert. Auch der Appendix gehört dazu. Weitere Beispiele sind das bronchus- (BALT) und das skin- (SALT) associated lymphoid tissue.

Das Blut

Auch das Blut mit den zirkulierenden Immunozyten, Antikörpern und dem Komplementsystem kann dem Immunsystem zugeordnet werden.

Leukozyten - Die zellulären Bestandteile des Immunsystem

Leukozyten bilden das Gros der zellulären spezifischen (T-Lymphozyten), der unspezifischen (Granulozyten, Makrophagen), sowie der humoralen spezifischen Abwehr (Immunglobulin-bildende B-Zellen). Daneben sollen auch Thrombozyten ein geringe immunologische Aktivität entfalten.

Eigenschaften: Leukozyten verfügen je nach ihrer Art über unterschiedliche Gestalt und verschiedenen Aufbau. Die Größe der Leukozyten schwankt zwischen 7µm bei Lymphozyten und 20µm bei Monozyten. Im Ggs. zu Erythrozyten und Thrombozyten enthalten sie einen Zellkern. Die Lebensdauer reicht von wenigen Tagen bis zu mehreren Monaten. Leukozyten sind amöboid beweglich und können aktiv aus dem Blut in die verschiedenen Gewebe einwandern.

Bildung: Die Leukopoese findet beim Erwachsenen vorwiegend im roten Knochenmark der platten Knochen (Brustbein und dem Becken), bei Kindern auch in den Epiphysen langer Röhrenknochen statt. Ursprung aller Blutzellen ist die pluripotenten Knochenmarksstammzelle. Bei ihrer Teilung entstehen keine identischen Tochterzellen, sondern jeweils eine neue pluripotente Stammzelle und eine determinierte Stammzelle (Vorläuferzelle einer Blutzellreihe), welche anschließend weiter heranreift. Leukozyten differenzieren sich über zahlreiche Zwischenstufen zu den mehr oder weniger fertigen Zellen. Die endgültige Prägung der Lymphozyten erfolgt im lymphatischen System. Gesteuert wird die Leukopoese durch zahlreiche Zytokine, z.B. verschiedene colony stimulating factors (CSF), die z.T. auch therapeutisch verabreicht werden können.

Funktionen: Die einzelnen Untergruppen der Leukozyten übernehmen verschiedene Aufgaben innerhalb des Immunsystems von der Phagozytose, über die Markierung von Antigenen bis zur Bekämpfung von körpereigenen und körperfremden Zellen und Krebszellen. Neutrophile Granulozyten und Makrophagen zum Beispiel sind als Bestandteil der unspezifischen Abwehr zur Phagozytose fähig. Dabei nehmen sie Fremdmaterial auf und machen es mit Hilfe lysosomaler Enzyme unschädlich. B-Lymphozyten produzieren nach geeigneter Stimulation speziell gegen bestimmte Erreger oder schädigende Stoffe gerichtete Antikörper. Sie gehören somit zur spezifischen Abwehr. T-Lymphozyten dienen unter anderem der Koordination zwischen spezifischer und unspezifischer Abwehr. Auch an Entzündungen sind Leukozyten immer beteiligt, die sie durch Mediatoren wie Zytokine und Leukotriene aufrecht halten, modulieren oder beenden. Leukozyten spielen ausserdem eine wesentliche Rolle bei allen Autoimmunkrankheiten.

Morphologie der Leukozyten: Es gibt zahlreiche Möglichkeiten, die unterschiedlichen Leukozytenarten zu kategorisieren. Beispielsweise nach Bau und Zugehörigkeit. Hier einige Beispiele:

• Die oberflächlichste Einteilung wäre die Unterteilung in Granulozyten und Agranulozyten:

Granulozyten	Agranulozyten
haben unregelmäßig gelappte Zellkerne und kleine Partikel im Cytoplasma	besitzen rundliche oder bohnenförmige Zellkerne und keine Partikel im Zytoplasma
- Granulozyten	- Monozyten - Dendritische Zellen - Mastzellen - Lymphozyten

• Aufgrund ihrer Abstammung und Farbe in der Pappenheim-Färbung können sie wie folgt unterschieden werden. Alle Zellen der lymphatischen Reihe gehen auf lymphatische Vorläuferzellen zurück, die der myeloiden Reihe entwickeln sich aus myeloiden Vorläuferzellen.

lymphatische Reihe	myeloide Reihe
Lymphozyten	Monozyten Dendritische Zellen Mastzellen Granulozyten

• Lymphozyten und Granulozyten werden in weitere Zelltypen unterteilt:

Lymphozyten	Granulozyten
B-Lymphozyten T-Lymphozyten NK-Zellen	- Neutrophile Granulozyten - Eosinophile Granulozyten - Basophile Granulozyten

Durch die Bestimmung der charakteristischen Expressionsmuster an CD-Oberflächenmolekülen (cluster of differentiation) und der Enzymaustattung können alle Leukozyten (und entsprechend differenzierte Tumorzellen) in die hämatopoetische Reihe eingeordnet werden. Bsp.:

• Stammzelle: CD 34
  • Myeloische Zellinie:
    • Myeloische Vorstufen: CD 13, CD 33, CD 34, CD 41
    • Granulozyten und Vorstufen (Blasten):
      • MPO (Myeloperoxidase)
      • CAE (Chlorazetatesterase) - Granulozyten vom frühen Promyelocyten bis zum reifen Neutrophilen:
    • Monozyten und Megakaryozyten in allen Stadien: ANAE (alpha-Naphtylacetatesterase)
      • Makrophagen: CD68
  • Lymphozytenlinie:
    • T-Zelle: CD 3, CD 5
      • CD 4 - T-Helferzellen
      • CD 8 - Zytotoxische T-Zellen
    • B-Zelle:
      • CD 10 - mittleres Reifestadien der B-Lymphozyten
      • CD 19 - alle B-Zellen
      • CD 20 - frühe B-Zellen
      • CD 23 - B-Lymphozyten, dendritische Zellen
      • CD 79a

Funktionen der einzelnen Leukozyten im Überblick

Immunzellen	Aufgabe und Funktion
Monozyten	Vorläufer der Makrophagen
Makrophagen	Phagozytose
Mastzellen	Freisetzung von Histamin
Antigenpräsentierende Zellen (z. B. Makrophagen, B-Zellen und Langerhanszellen)	APZ phagozytieren Fremdantigen, zerlegen es in Oligopeptide und präsentieren es über MHC-II-Moleküle z.B. an T-Lymphozyten und leiten damit die Immunantwort ein.
Granulozyten
Neutrophile Granulozyten	Phagozytose (Eiterbildung)
Eosinophile Granulozyten	Abwehr von Parasiten, allergische Reaktionen
Basophile Granulozyten	Abwehr von Parasiten, Auslösen allergischer Reaktionen, Entzündungsreaktionen
B-Zell-Gruppe
B-Lymphozyten	Vorläufer der Plasmazellen im Blut
Plasmazellen	Antikörperproduktion
B-Gedächtniszellen	Langlebige B-Zellen mit einem Gedächtnis für spezielle Antigene
T-Zell-Gruppe
T-Helferzellen	Aktivieren Plasmazellen und Killerzellen Erkennen Antigene auf den APZ
T-Supressorzellen	Bremsen die Immunantwort, hemmen die Funktion der B-Zellen und anderer T- Zellen
T-Gedächtniszellen	Langlebige T-Zellen mit einem Gedächtnis für spezielle Antigene
T-Killerzellen (zytotoxische T-Zellen)	Erkennen und zerstören von Viren befallene Körperzellen und Tumorzellen indem sie auf bestimmte Antigene der befallenen Zellen reagieren
Killerzellen
Natürliche Killerzellen (NK)	Greifen unspezifisch virenbefallene und Tumorzellen an

Bindung der Leukozyten an die Blutgefäße: Kommt es in einem Gewebe zum erregereintritt und zur Entzündung so produzieren ortsständige Immunzellen Zytokine, die die Endothelzellen der Blutgefäße dazu anregen, spezielle Adhäsionsmoleküle zu exprimieren. Die Leukozyten rollen normalerweise an den Endothlien entlang. Kommen sie mit solchen Signalstrukturen in Kontakt, werden sie aktiviert, heften sich an und beginnen zwischen den Endothelzellen hindurch in das Gewebe einzudringen (Leukodiapedese) um an den Ort der Entzündung zu gelangen. Im Rahmen der Entzündung zerstörte mikrobielle Bestandteile werden mit der Lymphe in die regionäen Lymphknoten abtransportiert und dort über MHC-II-Moleküle an Lymphozyten präsentiert. B-Lymphozyten erkennen dabei Antigene über membranständige Antikörper, T-Lymphozyten "tasten" mit speziellen T-Zell-Rezeptoren. Dabei kommt es zur Interaktion zwischen APZ, B-Zellen und T-Zellen wie den CD4-positiven T-Helferzellen. Die "scharf gemachten" Zellen der spezifischen Abwehr gelangen danach über das Lymphystem ins Blut und von dort wieder an den Ort der Entzündung.

Zahlen und Werte:

Normalwerte

Normalwerte	alte Einheit	SI-Einheit
Erwachsene	4.000 - 10.000/µl	4 - 10 x 109/l
Schulkinder	5.000 - 15.000/µl	5 - 15 x 109/l
Kleinkinder	6.000 - 17.500/µl	6 - 17,5 x 109/l
Neugeborene	9.000 - 30.000/µl	9 - 30 x 109/l

Zum Vergleich: Erythrozyten: ca. 4-5.000.000/µl (Auf siebenhundert rote Blutkörperchen kommt unter normalen Bedingungen etwa ein weißes Blutkörperchen), Thrombozyten: ca. 150.000-300.000/µl.

Prozentualer Anteil der Untergruppen an der Gesamtzahl der Leukozyten im Organismus (Differentialblutbild)

Immunzellen	Anteil in %
Monozyten	2 – 8
Lymphozyten	20 - 45
Neutrophile Granulozyten segmentkernig	50 - 70
Neutrophile Granulozyten stabkernig	3 - 5
Eosinophile Granulozyten	2 - 4
Basophile Granulozyten	0 - 1

Granulozyten

Granulozyten machen ca. 60% aller Leukozyten aus. Ihre Lebensdauer beträgt 2-3 Tage. Der Abbau der Granulozyten erfolgt im mononukleären Phagozytosesystem (MPS=MMP). Sie können die Blutbahn verlassen und ins Gewebe einwandern. Ihre Funktion liegt vor allem in der unspezifischen Abwehr (angeborenen Immunantwort) von Bakterien, Parasiten und Pilzen.

Es gibt neutrophile, basophile und eosinophile Granulozyten, die je nach Färbeverhalten des Protoplasma beschrieben und unterteilt werden. Sie haben jeweils unterschiedliche Funktionen (s.u.).

Das Monozyten-Makrophagen-System (MMS)

Monozyten sind mit einem Durchmesser von 12 - 25 μm die größten Zellen im Blut. Sie sind Bestandteil des Immunsystems und Vorläufer u. a. der Makrophagen.

Nach ihrer Entstehung im blutbildenden roten Knochenmark gelangen sie über das Blut in verschiedene Organe und wandeln sich dort je nach Gewebe in die entsprechenden Zellen des mononukleären Phagozytosesystems (MPS, = MMS (Monozyten-Makrophagen-System) = RES (Retikulo-Endotheliales System) = früherer Ausdruck RHS (Retikulo-Histiozytäres System) um. Dies sind:

• Makrophagen der meisten Gewebe
• Alveolarmakrophagen der Lunge
• Kupffer-Stern-Zellen der Leber
• Langerhans-Zellen der Haut
• Mikroglia des ZNS
• Osteo- und Chondroklasten von Knochen und Knorpel
• A-Synovialozyt der Gelenkkapsel

Die Aufgaben der Zellen des mononukleären Phagozytosesystems ist die Aufnahme (Phagozytose) von Fremdmaterial und Krankheitserregern sowie die Antigenpräsentation des prozessierten aufgenommenen Materials gegenüber T-Lymphozyten. Osteo- und Chondroklasten als Makrophagenabkömmlinge phagozytieren intaktes körpereigenes Material im Rahmen des normalen Knochenstoffwechsels bzw. der chondrogenen Ossifikation (Knochenbildung über eine Knorpelmatritze).

Etwa 8% der zirkulierenden Blutmonozyten entsprechen einem Phänotyp, der Makrophagen ähnelt. Er besitzt neben den Oberflächenantigenen CD14 und CD86 neu das CD16 Antigen, ein niedrig-affiner Fc-Gamma-III Rezeptor, der eng mit der Phagozytose in Verbindung steht.

Das CD14 Molekül ist das entscheidende Ziel-und Effektormolekül in der Erkennung von Bakterien und fungiert als sogenannter Endotoxinrezeptor. Endotoxine sind pathogener Bestandteil Gram-negativer Bakterien (z.B. E. coli, Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa). Über das monozytäre CD14 werden aber auch Gram-positive Bakterien (über Lipoteichonsäure, Proteoglykane) gebunden. Die Bindung aktiviert das CD14 Molekül auf der Monozytenoberfläche und verursacht im Zellinneren die vermehrte Synthese und schließlich die Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren wie Interleukin 1ß, Interleukin 6, Tumor-Nekrose-Faktor.

CD14+ und CD16+ Monoyzten sind als Vorstufen von Makrophagen auf dem Weg in ein "Zielgewebe", z.B. um dort Cholesterin (in den Gefäßen) abzubauen, oder Erreger (Bakterien, Pilze) abzutöten. Zusätzlich exprimieren diese „zirkulierenden Makrophagen“ in höheren Konzentrationen HLA-DR Moleküle sowie "toll-like" Rezeptoren TLR2 und TLR4. TLR gehören zu den erst vor wenigen Jahren entdeckten, angeborenen Erkennungsstrukturen des Immunsystems (als sog. genuine Überlebensstrukturen; "Todesrezeptoren"). Sie sind für die Immunerkennung und -antwort und damit für das Überleben des Organismus unabdingbar. Das HLA-DR Molekül und seine Untergruppen gehört ebenfalls zu den Immunantwort- und Erkennungssystemen und spielt in der Transplantationsmedizin eine große Rolle (hier bei der Gewebsverträglichkeit von Spender und Empfänger). Monozyten sind Ziel und Effektorzellen für Fremd-und körpereigene Antigene, die kurz vor dem Abbau stehen. Der CD14+ CD16+ HLA-DR+ Phänotyp von Blutmonozyten (=„aktivierte Monozyten“) ist assoziiert mit einer akzelerierten Atheromatose, einer Mikroentzündung, chronischen Leber- und Nierenentzündungen, der Infektabwehr und der Propagation von Tumorzellen. An der Arteriosklerose sind Monozyten/Makrophagen mitbeteiligt.

Makrophagen (Riesenfresszellen)

Entwicklung: Makrophagen entwickeln sich im Knochenmark aus einer pluripotenten Stammzelle über die myeloide Reihe. Die Differenzierung aus der Vorläuferzelle geschieht durch Einwirken verschiedener Wachstumsfaktoren. Hierzu zählen zunächst GM-CSF (Granulozyten-Monozyten colony stimulating factor) und später vor allem M-CSF (Monozyten colony stimulating factor). Die gereifte Monozyte wird ins Blut abgegeben. Sie kann sich unter Einfluß von Zytokinen im Falle von Entzündungen in Makrophagen umwandeln und gleichzeitig in alle Körpergewebe einwandern. Unter normalen Umständen sind das Auge und der Hoden frei von Makrophagen, auch die Plazentaschranke können sie nicht überwinden. Im Falle von Entzündungen oder tumorösen Veränderungen können diese Schranken jedoch aufgehoben sein. Folgen sind oft Erblindung oder Sterilität. Makrophagen können sich aus im Blut zirkulierenden Monozyten entwickeln. Diese wandern dann in das Zielgewebe ein, zB in Arterien (Atherosklerose), Leber (Hepatitis), Niere (interstitielle Nephritis) etc. Im Blut zirkulieren bei Gesunden etwa 8% aller Monozyten in Form eines "Vortyps" (Phaenotyps) der an Makrophagen erinnert (CD14, CD16, HLA-DR positiv). Bei Infektionen, aber auch bei Systemerkrankungen sowie erhöhten Blutfettwerten steigt dieser Phaenotyp im Blut teilweise stark an. Der Immunphaenotyp CD14+CD16+ (siehe : www.monozyten.de) ist speziell sensitiv auf die Gabe von Glucocorticoiden.

Vorkommen: In den Geweben haben die Makrophagen verschiedene Namen:

• Histiozyt übergeordnete Bezeichnung für Gewebsmakrophagen (insbesondere des Bindegewebees)
• Alveolarmakrophagen in den Lungenalveolen. Als Herzfehlerzellen kommen sie im gefärbten Sputum (Berliner-Blau-Reaktion) von Patienten mit Linksherz-Insuffizienz vor. So können Makrophagen auch als diagnostische Hilfsmittel dienen.
• Kupffer-Stern-Zellen in der Leber
• Osteoklasten sind Knochen-abbauende Zellen im Knochengewebe
• Hofbauerzellen in der Plazenta
• Mikroglia im Gehirn
• Langerhans-Zellen sind dendritische Zellen in der Haut, die spezialisiert sind, Antigene aufzunehmen und vor Ort oder im Lymphknoten zu präsentieren.
• Schaumzellen sind mit Lipiden überladene Makrophagen. Sie kommen bei Fett-Stoffwechselstörungen, Fettsucht und Krankheiten wie dem Niemann-Pick-Syndrom oder dem Alport-Syndrom vor oder z.B. im Gehirn nach Schlaganfall (Abräumung der Kolliquationsnekrose) oder atherosklerotisch veränderten Gefäßwänden.
• Epitheloidzellen sind Makrophagenabkömmlinge, die bei der Tuberkulose eine Rolle spielen. Das innerhalb der Makrophage lebende Mycobacterium tuberculosis kann aufgrund der wachsartigen Zellwand-Beschaffenheit nicht verdaut werden. Um der Ausbreitung des Bakteriums im Organismus trotzdem Einhalt zu gebieten, werden aus dem Blut Monozyten rekrutiert, die sich nicht in phagozytierende, sondern in sekretorische Epiteloidzellen umwandeln. Diese, durch ihren katzenzungenartigen Zellkern auffallende Makrophagen-Abkömmlinge bilden einen Schutzwall, in dessen Zentrum es zur käsigen Nekrose kommt. Das gesamte, ca. 1mm durchmessende Gebilde wird als Granulom bezeichnet. Die Epitheloidzellen können zu mehrkernigen Langhans-Riesenzellen konfluieren, die nicht mit den Langerhans-Zellen der Epidermis zu verwechseln sind.
• Ungeordnete Riesenzellen sind ebenfalls mehrere Makrophagen, die sich zu einer Zelle zusammengeschlossen haben und um Fremdkörper entstehen (Fremdkörperriesenzelle). Eine Sonderform sind die Anitschow-Zellen, die beim rheumatischen Granulom vorkommen (Aschoff-Knötchen).

Die Funktion der Makrophagen ist vielfältig:

• Antigenpräsentation
• Phagozytose
• Entzündungs- und Granulomazellen
• Gewebereorganisation und Narbenbildung
• Lipidstoffwechsel

Körperfremde Proteine zum Beispiel auf der Oberfläche von Viren und Bakterien werden von den Makrophagen ständig phagozytiert, intrazellulär zerkleinert (zu Oligopeptiden prozessiert) und als Antigene auf der eigenen Zelloberfläche mit Hilfe des "Präsentiertellers" MHC-II-Komplex den T-Helferzellen präsentiert (Antigenpräsentation). Die Makrophagen selber sind Teil der unspezifischen Immunantwort (angeborenen Immunantwort), da sie ständig unspezifisch jede Art von potentiellen Körperfeinden phagozytieren. Werden diese jedoch in aufgearbeiteter Form den Lymphozyten präsentiert, kann hierdurch die für das jeweilige Antigen spezifische Immunantwort eingeleitet werden. Zusätzlich sind aktivierte Makrophagen in der Lage Zytokine freizusetzen, die die Durchblutung oder die Körpertemperatur erhöhen (Fieber) oder andere Leukozyten (unspezifisch) herbeilocken können (Chemotaxis durch Interleukin-1, TNF, Interleukin-12 uvm.).

Makrophagen phagozytieren auch körpereigene Zellen. So werden gealterte Zellen wie Erythrozyten in der Milz beseitigt. Zellen, die den programmierten Zelltod (Apoptose) sterben, werden ohne Entzündungsreaktion gefressen, während Zellen, die durch eine Nekrose zugrunde gehen, im Zuge einer Entzündungsreaktion von Makrophagen beseitigt werden. Nach dem Fressen der Zelltrümmer sorgen die Makrophagen für eine Narbenbildung (Granulationsgewebe, einwanderung von Fibroblasten) und das Wiedereinspriessen von Blutgefäßen (Angiogenese). Im Falle einer Tuberkulose versuchen sie, die Eindringlinge (Mycobacterium tuberculosis, africanum, bovis oder microti) einzukapseln und an der Ausbreitung zu hindern. Die Zellen sind im Stande, durch die Produktion von Sauerstoff- und Stickstoffradikalen, Zytokinen und Enzymen Gewebe einzuschmelzen und zu zerstören und sie vermögen geschädigtes Gewebe durch Induktion der Narbenbildung wieder zu reorganisieren.

Neben der Aufgabe als Fresszellen sind sie stark in den Lipid-Stoffwechsel des Körpers eingebunden. Sie sind verantwortlich für die Oxidation der low-density Lipoproteine (LDL) und damit an der Entstehung der Arteriosklerose beteiligt (siehe Schaumzellen).

Lymphozyten

Lymphozyten sind immunologisch aktive zelluläre Bestandteile des Blutes und bilden bei Erwachsenen etwa 25-40% der Leukozyten im peripheren Blut.

Aufgabe: Die Hauptaufgabe der Lymphozyten sind die Erkennung von Fremdstoffen -- wie zum Beispiel Bakterien und Viren -- und deren Entfernung mit immunologischen Methoden. Dazu werden die Zellen in Milz, Knochenmark, Thymus und Lymphknoten (vermutlich auch in der Appendix vermiformis) geprägt, was bedeutet, dass sie "lernen" müssen, welche Stoffe zum Körper dieses Menschen gehören (negative Selektion autoggressiver Zellen) und welche als fremd (positive Selektion) anzusehen sind. Damit gehören die Lymphozyten zur spezifischen Abwehr. Die Lebensdauer von Lymphozyten kann ein paar Stunden bis zu mehreren Jahren (Gedächtniszellen) betragen. Ihre Aufgabe erfüllen die Lymphozyten auf verschiedene Weise. Sie produzieren Botenstoffe (Zytokine), die andere Immunzellen und auch normale Zellen dazu bringen, potentielle Gefahren, wie Bakterien und Viren, zu bekämpfen. Sie produzieren Antikörper (B-Zellen bzw. Plasmazellen), die diese "Angreifer" als "fremd" markieren und inaktivieren (z.B. durch agglutinieren), opsonieren (für Phagozyten "schmackhaft" machen) oder zerstören (durch Komplementaktivierung) und sie zerstören infizierte Zellen auch direkt (zytotoxische T-Zellen).

Bildungsort und Morphologie: Die Lymphozyten entstehen als Vorläuferzellen aus Stammzellen im Knochenmark der Ossa plana (Becken, Brustbein, z.T. Schädelknochen), bei Kindern zusätzlich in den Epiphysen der langen Röhrenknochen. Die Vorläuferzellen reifen im Bursa-Äquivalent (beim Menschen das Knochenmark selbst) bzw. im Thymus zu differenzierten B- bzw. T-Lymphozyten.

Die Zellen sind kernhaltig und haben in der Gram-Färbung ein granuliertes Zellplasma. Mit zunehmendem Alter der Zellen wird der Zellkern kleiner (Zellgröße: 10-15µm).

Funktion: Es gibt verschiedene funktional unterscheidbare Typen von Lymphozyten:

• T-Lymphozyten sind Bestandteil der zellulären Immunantwort
  • Zytotoxische T-Zellen (CD8-Zellen, T-Killerzellen)
  • T-Suppressorzellen
  • T-Helferzellen (CD4-Zellen)
  • T-Gedächtniszellen
• B-Lymphozyten sind Bestandteil der humoralen Immunantwort
  • B-Plasmazellen sezernieren Antikörper (B-Zellen tragen diese als Rezeptor auf der Zellmembran)
  • B-Gedächtniszellen
• NK-Zellen (engl.: natural killer cells) sind eine weitere Gruppe von großen granulären Lymphozyten, die weder über einen T- noch über einen B-Zell-Rezeptor verfügen und durch Freisetzung lytischer Granula infizierte Zellen zerstören und bei der angeborenen Immunität wichtige Funktionen erfüllen.

Erkrankungen: Zu den Erkrankungen des lymphatischen Systems gehören die angeborenen primären und die erworbenen sekundären Immundefekte, sowie die von lymphatischen Zellen ausgehenden malignen Erkrankungen wie die Non-Hodgkin-Lymphome einschließlich der chronischen lympatischen Leukämie, der Morbus Hodgkin, das von den Plasmazellen ausgehende Plasmozytom und die akute lymphatische Leukämie. Auch Autoimmunerkrankungen können zu den Erkrankungen des lymphatischen Systems gezählt werden.

Im Rahmen einer HIV-Infektion kommt es zu einer Verminderung der Lymphozytenzahl.

T-Lymphozyten

T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind eine Subpopulation der Leukozyten (lymphoide Reihe) und neben den B-Lymphozyten an der adaptiven Immunantwort beteiligt.

Auch wenn die Vorläufer aus dem Knochenmark stammen, entwickeln sich T-Lymphozyten fast vollständig im Thymus (daher das T, für Thymus-abhängig). Sie tragen alle einen T-Zell-Rezeptor (TCR) an ihrer Oberfläche, der für die Erkennung von Antigenen verantwortlich ist. Die beiden antigenerkennenden Einheiten des TCRs liegen immer im Komplex mit mehreren CD3-Molekülen vor. Im Gegensatz zu den Immunglobulinen auf B-Lymphozyten erkennen T-Lymphozyten keine freien, sondern nur zellgebundene Antigene, die ihnen von anderen Zellen mittels MHC-Molekülen präsentiert werden. MHC-II wird von APZ exprimiert, MHC-I von allen kernhaltigen Körperzellen (Präsentation körpereigener Oligopeptide als "Personalausweis der Zelle" zur Eigen-Erkennung) .

Es werden mehrere Subtypen unterschieden, die unterschiedliche Funktionen im Immunsystem einnehmen.

T-Zell-Entwicklung: T-Zellen entwickeln sich vermutlich aus dem Lymphoblast (common lymphoid progenitor), einer Vorläuferzelle, die (wie alle Blutzellenvorläufer) im Knochenmark aus einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle (auch Hämocytoblast) entsteht. Einige dieser Vorläuferzelle migrieren zum Thymus und differenzieren dort zur T-Zelllinie.

T-Helferzellen

T-Helferzellen tragen den CD4-Corezeptor an ihrer Oberfläche und erkennen Antigene, die ihnen von speziellen antigenpräsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makrophagen, B-Lymphozyten) auf MHC-II-Molekülen dargeboten werden. T-Helferzellen können die Immunantwort zum einen in eine zelluläre Richtung steuern, diese Aufgabe übernehmen die TH1-Zellen, und zum anderen in eine humorale, dafür sorgen TH2-Zellen:

• TH1-Zellen aktivieren durch die Ausschüttung von Zytokinen wie IFN-γ und IL-12 die sog. zelluläre Immunantwort. Dadurch werden Makrophagen aktiviert sowie die MHC-Produktion und Peptidprozessierung (also insgesamt die Peptidpräsentation). Zudem werden auch Zytotoxische-T-Zellen zur Proliferation angeregt. B-Zellen werden auch (aber nicht so stark wie durch TH2) angeregt und zwar zum Ig-Klassenwechsel (isotype switch) hin zur Produktion von opsonisierenden Antikörpern (v.a. IgG). Gleichzeitig wird eine TH2-Antwort durch die ausgeschütteten Zytokine inhibiert. Ausgelöst wird eine solche Antwort durch IFN-γ und IL-12, welche von Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und dendritischen Zellen gebildet werden. Dieser Weg dient v.a. der Bekämpfung einiger intrazellulärer Bakterien sowie von Virusinfektionen. Die Produktion von IFN-γ blockiert gleichzeitig die Differenzierung zu TH2-Zellen.

• TH2-Zellen steuern die Immunantwort in eine humoral betonte Richtung: TH2-Zellen schütten Zytokine wie TNF-β (auch Lymphotoxin), IL-4 und IL-10 aus, die wie die von TH1-Zellen ausgeschütteten Cytokine die andere Helferzellentwicklung hemmen. Durch diese Kreuzhemmung wird eine einmal eingeschlagene Richtung für die Immunantwort beibehalten. Besonders IL-10 hemmt zusätzlich die Makrophagenaktivierung, die bei einer humoralen Antwort nicht nötig ist. IL-4 sorgt bei der Aktivierung von B-Zellen vor allem für die Bildung von neutralisierenden Antikörperklassen, d.h. einen Klassenwechsel (isotype switch) zu IgA, IgG, IgE. TH2-Zellen können B-Zellen dabei sehr stark anregen. Die humorale Immunantwort wird vor allem durch das Zytokin IL-4 ausgelöst, IL-6 verstärkt diese Tendenz. Woher das IL-4 bei der Initiierung einer TH2-Antwort kommt, ist ungeklärt.

Man nimmt an, dass eine Disposition zur TH2-Antwort an der Pathogenese von Allergien beteiligt ist.

T-Killerzellen

T-Killerzellen (auch Zytotoxische T-Zellen bzw. CD8+-Zellen) tragen typischerweise ein CD8-Heterodimer an ihrer Oberfläche und erkennen Antigene, die ihnen von allen kernhaltigen Zellen auf MHC-I-Molekülen dargeboten werden. Daher spielen sie vor allem in der Erkennung und Beseitigung von viral infizierten Zellen ein Rolle.

Sie sind in der Lage, diese Zellen über verschiedene Wege (Fas/FasL; Perforin/Granzyme) in den programmierten Zelltod zu treiben. Sie sollten nicht mit NK (natürliche Killer)-Zellen verwechselt werden, die zwar auch zu den Lymphozyten zählen, jedoch keinen T-Zell-Rezeptor an ihrer Oberfläche tragen. NK-Zellen sind demnach Teil des angeborenen Immunsystems.

T-Suppressorzellen

Die Existenz dieser Zellenpopulation wurde in den 1970er gefordert. Sie sollten ebenfalls den CD8 Corezeptor tragen und Toleranz gegenüber verschieden Antigenen vermitteln können. Nachdem sich herausstellte, daß einige der experimentellen Befunde, auf denen sich das Model stützte, Artefakte waren, wurde das Konzept Mitte der 1980er verlassen. Trotzdem findet sich diese Zellpopulation weiterhin in einigen Lehrbücheren neueren Datums. Eindeutig nachgewiesen wurde allerdings die immunsuppressive Wirkung bestimmter T-Zellen. Ob es sich dabei um eine neue T-Zellpopulation handelt, bleibt bisher offen.

T-Regulatorzellen

Diese Population trägt neben dem CD4 Corezeptor noch einen Teil des IL2-Rezeptors (CD25) an ihrer Oberfläche. Sie wurde Mitte der 1990er erstmals beschrieben und soll ebenfalls Toleranz vermitteln. Im Gegensatz zu den T-Suppressorzellen ist die experimentelle Beweislage für diesen Zelltyp jedoch ausgezeichnet. Die Mechanismen der Toleranzvermittlung sind jedoch noch nicht vollständig aufgeklärt.

NK-T-Lymphozyten

Ursprünglich in der Maus identifiziert, rührt die Bezeichnung aus der Beobachtung, daß sie Oberflächenmarker tragen, die sonst auf NK-Zellen gefunden werden. Da diese Zellen jedoch auch einen T-Zell-Rezeptor tragen, werden sie den T-Lymphozyten zugerechnet. Sie sind meist doppelt negativ (kein CD4 und CD8), einige wenige aber CD4+. NK-T-Zellen erkennen das Molekül CD1b, ein MHC-ähnliches Molekül, welches vor allem ungewöhnliche Antigene bindet (vor allem lipidhaltige Antigene oder Moleküle wie Glycophosphatidylinositol). Der TCR dieser Zellen besitzt eine invariante α-Kette in Kombination mit drei verschiedenen β-Ketten. Obwohl NK-T-Zellen lytische Aktivität zeigen (wie T-Killerzellen, sie oben), gibt es Hinweise darauf, dass sie eine Bedeutung bei der Regulation der Immunantwort haben (also TH1 oder TH2). Für diesen Punkt spricht, dass sie sehr früh im Lauf einer Infektion reagieren, und alle entscheidenden Cytokine wie IFN-γ, IL-4 und IL-10 sezernieren können. Sie könnten den Übergang der Immunantwort vom angeborenen zum adaptiven Immunsystem darstellen. An diesen Zellen wird noch viel geforscht.

γδ T-Lymphozyten

Im Gegensatz zu den oben beschrieben Populationen tragen γδ-T-Zellen einen anderen Isotyp des T-Zell-Rezeptors an ihrer Oberfläche. Der Großteil dieser Zellpopulation hat keine CD4/CD8 Corezeptoren an ihrer Oberfläche. Die Funktion der γδ T-Lymphozyten ist noch nicht vollständig geklärt, einige von ihnen scheinen jedoch Stoffwechselprodukte von Mykobakterien zu erkennen. Sie scheinen vor allem im Darmlymphgewebe eine Rolle zu spielen (in Peyerschen Platten bzw. GALTs, engl: gut associated lymphoid tissues). Eine Untergruppe dieser Zellen trägt einen NK-Rezeptor, welcher MHC-ähnliche Moleküle (MIC-A und MIC-B) auf Darmepithelzellen erkennt. Diese werden nur bei Stress oder Verletzung der Epithelzellen exprimiert. Dieser Zelltyp ist dann in der Lage, solche Zellen zu erkennen und zu töten.

Hinweise: Es muss erwähnt werden, dass viele der Erkenntnisse vor allem über die genauere Regulation des Immunsystems (TH1- / TH2-Antwort, regulatorische T-Zellen etc.) im Mausmodell untersucht wurden. Obwohl die Maus als Testsystem durchaus eine Berechtigung hat, sollte daran gedacht werden, dass es gerade in einem hochkomplexen und evolutionär stark unter Druck stehendem System wie dem Immunsystem durchaus Unterschiede gibt. Es können also nicht alle Erkenntnisse als auch für den Menschen zutreffend angesehen werden.

B-Lymphozyten

B-Lymphozyten oder kurz B-Zellen sind zusammen mit den T-Lymphozyten entscheidender Bestandteil des lymphatischen Systems und die Träger der humoralen Immunantwort (Bildung von Antikörpern). Wenn sie aktiviert werden, können sie sich zu Antikörper-sezernierenden Plasmazellen oder zu B-Gedächtniszellen differenzieren.

Die Bezeichnung "B-Zellen" stammt ursprünglich von ihrem Bildungsort in der Bursa Fabricii bei Vögeln. Bei Säugetieren entstehen die B-Zellen im Knochenmark, daher erhielt der Buchstabe B hier nachträglich die Bedeutung bone marrow (Knochenmark).

B-Lymphozyten zirkulieren im Blut und den lymphatischen Organen (Thymus, Milz, Lymphknoten, Knochenmark) von Wirbeltieren. Bindet eine B-Zelle an ein Antigen, das zu ihrem Rezeptor passt (variabler Teil des antigen binding fragment (Fab) der membrangebundenen Antikörper, jede B-Zelle exprimiert Antikörper mit nur einem spezifischen Fab-Teil), und bekommt sie gleichzeitig ein costimulatorisches Signal von T-Helferzellen (die ebenfalls dasselbe Antigen erkannt haben müssen) dann beginnen sie stark zu proliferieren (klonale Expansion).

Die Gene für die variablen Teile der Immunglobuline sind genetisch hochvariabel. Es werden in der B-Zell-Vorläuferzelle ständig Mutationen eingeführt, die zur Verbesserung der Antikörper-Affinität für das erkannte Antigen führen (somatische Hypermutation). Außerdem kann hier ein Klassenwechsel (IgG, IgM, IgA usw.) des konstanten Teils der Antikörper stattfinden, was wichtig ist für die Art, wie die Antikörper auf den Erreger weiterhin wirken beziehungsweise wohin die Antikörper im Körper gelangen.

B-Lymphozyten tragen auf ihrer Oberfläche eine Reihe von Oberflächenmarkern, die funktionell wichtig sind und zu ihrer Identifizierung z. B. im menschlichen Blut oder in Gewebeproben verwendet werden können. Neben den membranständigen Immunglobulinen (Antikörpern) zählen dazu z. B. CD19, CD20 und CD21.

Angeborenes und adaptives Immunsystem

In der frühen Stammesgeschichte der Lebewesen (auf der Stufe der Eukaryoten) entwickelte sich zunächst ein relativ unspezifisch agierendes Verteidigungssystem: das angeborene Immunsystem. Erst später, mit dem Auftreten der Wirbeltiere, kam es zur Entwicklung des adaptiven Immunsystems, das gezielt gegen Erreger vorgeht und eine Art individuelles Gedächtnis in die Verteidigungsstrategie des Organismus einführte.

Das angeborene Immunsystem kann Infektionserreger bekämpfen, ohne dass der Organismus vorher mit dem Erreger Kontakt hatte. Dabei werden Mustererkennungs- und Verteidigungsstrategien verwendet, die sich schon zur Zeit der ersten Eukaryoten als effizient erwiesen haben. Es wird angenommen, dass etwa 90% aller Infektionen durch das angeborene Immunsystem erkannt und endgültig bekämpft werden. Die Aufgaben des angeborenen Immunsystems werden von verschieden Zellen wahrgenommen. Dazu gehören Granulozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, Epithelzellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Diese Zellen sind zum Teil in der Lage, den Angreifer (Erreger) selbst zu vernichten. Außerdem versetzen sie bei Infektionen den Organismus durch Produktion von Mediatoren in eine Art Alarmzustand, was wiederum die zellulären Abwehr stimuliert und zum Ort des Geschehens lockt (Chemotaxis). Die Wirkung einiger dieser Signalstoffe äußert sich erkennbar beispielsweise in Entzündungen und Fieber.

Das adaptive Immunsystem zeichnet sich durch die Anpassungsfähigkeit seiner Waffen gegenüber dem Angreifer aus. Im Rahmen dieser Anpassung sind die Zellen des adaptiven Immunsystems (T- und B-Lymphozyten) in der Lage, spezifische Strukturen der Angreifer zu erkennen und gezielt zelluläre Abwehrmechanismen und molekulare Antikörper zu bilden. Nach der Infektion bleiben diese spezifischen Antikörper und die sog. Gedächtniszellen erhalten, um zukünftig den gleichen Angreifer mit kürzerer Reaktionszeit unschädlich zu machen. Damit das adaptive Immunsystem vom Angreifer überhaupt Kenntnis erlangt, bedient es sich der Antigenpräsentierende Zellen (APZ), hierzu gehören z.B. Makrophagen oder dendritische Zellen. Diese Zellen gehören zum angeborenen Immunsystem und sind in der Lage, auf ihrer Erregerantigene zu präsentieren. Hier besteht eine wichtige Schnittstelle zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem.

Das angeborene Immunsystem

Die Elemente des angeborenen Immunsystems (z.T. auch als unspezifische Abwehr bezeichnet) sind

• Mechanische Barrieren, die ein Eindringen der Schädlinge verhindern sollen,
• antibiotische Peptide und lytische Enzyme.
• Abwehrzellen (Granulozyten, Makrophagen, dendritische Zellen, Epithelzellen, natürliche Killerzellen (NK-Zellen)) und
• ihre Mediatoren zur Koordination der Abwehr.

Physikalisch-chemische Barrieren

Diese sorgen dafür, dass die Pathogene erst gar nicht in den Körper eindringen können oder ihn möglichst schnell wieder verlassen:

• Haut - äußere Schicht als Barriere, Hauttalg, Schweiß, "Säureschutzmantel" und Normalflora (Kolonisationsresistenz) als Wachstumsbremsen für körperfremde Mikroorganismen
• Schleimhaut - Bindefunktion des Schleims, IgA,
• Nase - Abfangfunktion des Nasenschleims, Zilienschlag des Flimmerepithels
• Augen - Tränenfluß, Lysozym (antimikrobiell bes. auf Gram-positive Erreger)
• Atemwege - Bindefunktion des Schleims, Zilienschlag des Flimmerepithels
• Mundhöhle - Lysozym
• Magen - Magensäure und Proteasen
• Darm - Lymphatisches Gewebe, Kolonisationsresistenz, Abtransportfunktion durch ständige Entleerung
• Harntrakt - Abtransportfunktion durch ständige Harnausspülung sowie osmotische Effekte der hohen Harnstoffkonzentration, Schließmuskeln
• Weiblicher Genitaltrakt - Saurer pH (Milchsäurebakterien) in der Vagina, Zervixschleim, Zilienschlag und Flüssigkeitsstrom in den Tuben Richtung Uterus

Erkennung des infektiösen Agens

Die Zellen des angeborenen Immunsystems sind mit Hilfe von Rezeptoren in der Lage, bestimmte Strukturmerkmale von Angreifern zu erkennen. Das angeborene Immunsystem ist dabei schon vor dem Erstkontakt mit einem Krankheitserreger "scharf geschaltet", es bedarf keiner Anpassung.

Entwicklungsgeschichtlich hat sich dabei eine Mustererkennung durchgesetzt, bei der für den Angreifer lebenswichtige molekulare Strukturmerkmale erkannt werden. Die Veränderung dieser Strukturen führen offensichtlich zur Verkrüppelung oder dem Absterben des Trägers. Die Selektion wirkt also im Sinne der Erhaltung dieser Merkmale. Zu diesen unverzichtbaren Proteinen gehören beispielsweise das Flagellin der Salmonellen und das Lipopolysaccharid gramnegativer Bakterien. Diese Merkmale haben sich entwicklungsgeschichtlich gehalten, so dass schon bei primitiven Eukaryoten Abwehrmechanismen entwickelt und im Verlauf der Phylogenese ohne Änderung beibehalten werden konnten.

Die Strukturmerkmale werden pathogen associated molecular pattern (PAMP) genannt und werden von verschiedenen Rezeptoren erkannt, darunter die Toll-artigen Rezeptoren (TLR).

Die Rezeptorproteine können in frei gelöster Form im Plasma zirkulieren oder an verschiedene Zellpopulationen gebunden sein. Dazu gehören

1. Neutrophile Granulozyten,
2. Monozyten/Makrophagen und
3. Dendritische Zellen.

Das zelluläre angeborene Immunsystem

Neutrophile Granulozyten, Monozyten/Makrophagen und dendritische Zellen können durch Aufnahme und Verdauung (Phagozytose) den Erreger selbst vernichten oder durch die Produktion von Immunmodulatoren und Zytokinen die Immunreaktion des Organismus steuern.

Neutrophile Granulozyten

Ein stabkerniger Granulozyt.

Ein segmentkerniger Granulozyt.

Die neutrophilen Granulozyten machen etwa 50%-65% der Zellen im Differentialblutbild aus. Je nach Form des Zellkerns unterscheidet man jugendliche stabkernige und ausgereifte segmentkernige neutrophile Granulozyten. Ihre mittlere Verweildauer im Blut beträgt 6-8 Stunden. Die neutrophilen Granulozyten enthalten zahlreiche Granula (Lysosomen).

Neutrophile sind Bestandteil des angeborenen, unspezifischen Abwehrsystems. Ihre Aufgabe besteht u.a. in der Bekämpfung von meist bakteriellen Infektionen durch Phagozytose und Exozytose von azurophilen Granula. Die Granula der Neutrophilen enthalten saure Hydrolasen, Defensine (30% des Inhalts), Plasminogenaktivatoren (t-PA, u-PA), Myeloperoxidase und neutrale Proteasen, wie Elastase, Kollagenase, Neuramidase und Cathepsin G. Dieser „Cocktail“ ermöglicht es den Neutrophilen, sich einen Weg durch das Bindegewebe und Fibringerinnsel zu bahnen und zu den Bakterien vorzudringen. Mit spezifischen Rezeptoren binden die Neutrophilen dabei die Proteasen auf der Zellmembran, so dass deren aktive Zentren von der Zelle weg in das Bindegewebe gerichtet sind.

Die Phagozyten entleeren dann auch sekundäre Granula. Diese enthalten Lactoferrin, ein Protein, das Eisen (Fe⁺⁺) bindet und den Bakterien entzieht, sowie Lysozym, ein Enzym, das die Pepdidoglykane Gram-positiver Bakterien spaltet und damit toxisch auf diese Bakterien wirkt. Die Ausstattung der Neutrophilen mit Rezeptoren, die der Phagozytose dienen, ist ähnlich der der Makrophagen. Neutrophile besitzen ebenfalls CD14 und Mannose bindende Rezeptoren.

Eiter besteht zum großen Teil aus abgestorbenen neutrophilen Granulozyten. Dabei sind selbst die sterbenden Granulozyten noch für die Bakterien gefährlich. Wenn die Immunozyten sterben, stoßen sie aktiv ihren Zellkern aus. Die ausgeworfenen Nucleinsäuren bilden zusammen mit zytoplasmatischen bakteriziden Enzymen dichte Netze, sog. Neutrophil Extracellular Traps (NETs), in denen Bakterien hängen bleiben und abgetötet werden. An dieser Reaktion sind auch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) beteiligt, die von der NADPH-Oxidase generiert werden. ^[1]

Bei Infektionen kommt es zu einem Anstieg der Zahl der neutrophilen Granulozyten im Blut (Neutrophilie). Zusätzlich kann es zu einer Zunahme des Anteils von stabkernigen Granulozyten und dem Auftreten von Vorstufen der Granulozyten im Differentialblutbild kommen. Man spricht von einer Linksverschiebung. Ein Mangel an neutrophilen Granulozyten (Neutropenie) kann zu schweren bakteriellen Infektionen führen. Bei der septischen Granulomatose ist deren Funktion völlig gestört; im Frühjahr 2006 wurde der erste erfolgreiche Versuch einer Gentherapie zur Behebung dieser Erkrankung veröffentlicht.

Makrophagen

Makrophagen stellen ebenfalls einen Teil der Patrouille des Immunsystems dar. Sie gehen aus den Monozyten hervor und halten sich im Gewebe auf, wo sie eingedrungene Erreger erkennen und phagozytieren. So spielen Makrophagen direkt bei der Bekämpfung und Beseitigung von schädlichen Substanzen und Abfallprodukten eine entscheidende Rolle.

Zusätzlich werden die aufgenommenen Teile im Inneren der Makrophagen in Oligopeptide (Epitope) zerlegt und durch MHC-II-Moleküle auf der Oberfläche präsentiert. Der Makrophage wird also zu einer Antigen-präsentierenden Zelle und damit zu einem Informanten der spezifischen Abwehr. Auf die präsentierten Antigene sprechen die T-Zellen der Klasse CD4 (T-Helferzellen) an. Diese können so, und nur so, erkennen, welche Fremdantigene sich im Körper bewegen.

Natürliche Killerzellen

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Teil des angeborenen Immunsystem, obwohl sie sich einen Knochenmarksvorläufer mit T-Zellen teilen. Erstmals beschrieben wurden sie 1975 am Karolinska Institut in Stockholm. Im Gegensatz zu T-Zellen können sie ohne vorherige Aktivierung unmittelbar reagieren. Im Laufe der 1980er Jahre wurde klar, dass NK Zellen unter normalen Umständen von so genannten "MHC Klasse I"-Molekülen inhibiert werden, die sich an der Oberfläche fast aller Körperzellen befinden. Wird eine Zelle infiziert oder wandelt sich in eine Tumorzelle um, gehen unter Umständen "MHC Klasse I"-Moleküle auf der Oberfläche verloren. Das Resultat ist eine von NK-Zellen getragene Immunantwort gegen genau diese Zellen. Dieses Konzept wurde international als so genannte "missing-self" Erkennung (Klas Kärre et al.) bekannt.

Während der 1990er Jahre wurde dieses Konzept dahingehend erweitert, dass die Kontrolle von NK-Zellen von einem fein ausbalancierten Gleichgewicht zwischen inhibierenden und aktiverenden Signalen abhängt. Sowohl der Verlust von inhibierenden als auch die vermehrte Präsenz aktivierender Signale kann demnach zu einer NK Zellantwort führen. Zur Verarbeitung dieser Signale tragen NK-Zellen eine Vielzahl unterschiedlicher Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, die auf den potenziellen Zielzellen inhibierende oder aktivierende Liganden wahrnehmen. Diese Integration multipler Signale unterstreicht die hohe Komplexität auch des angeborenen Immunsystems.

Eosinophile Granulozyten

Eosinophile Granulozyten machen etwa 3 - 5% der Zellen im Differentialblutbild aus und sind an der zellulären Immunabwehr beteiligt. Ihren Namen beziehen sie vom Farbstoff Eosin, mit dem sie angefärbt werden können.

In ihrem Inneren enthalten sie Vesikel (Granula), die basische Proteine enthalten, z.B. das Major Basic Protein. Der Inhalt der Granula kann durch Exozytose an die Umgebung abgegeben werden.

Eosinophile werden unter anderem durch Antikörper der IgE-Klasse zur Exozytose angeregt. Sie sind zur Chemotaxis befähigt, d.h. sie können sich amöboid in Richtung eines anlockenden Stoffes (Attractant) fortbewegen.

Eosinophile spielen eine wichtige Rolle bei der Parasitenabwehr. Das vollzieht sich folgendermaßen: Sobald die Oberfläche des Parasiten mit IgE besetzt ist, können sich Eosinophile daran heften. Durch einen speziell angepassten Mechanismus geben sie ihre toxischen Proteine direkt auf die Oberfläche des Parasiten ab und schädigen diesen. Gleichzeitig dienen die exozytierten Proteine für andere Eosinophile als Lockstoffe, so dass die Abwehr verstärkt werden kann.

Eosinophile können aber auch eine für den Organismus selbst schädigende Rolle spielen. Bei Asthma beispielsweise wird das Lungenepithel durch die basischen Inhaltsstoffe der Eosinophilen angegriffen. Eine durch Eosinophile ausgelöste seltene Krankheit ist die eosinophile Fasciitis.

Bei Allergien ist die Anzahl der Eosinophile im Blut erhöht. Diese so genannte Eosinophilie ist ein wichtiger Indikator für das Vorhandensein einer Allergie. Eine Verminderung der Eosinophilenzahl nennt man Eosinopenie.

Basophile Granulozyten

Basophile Granulozyten besitzen zahlreiche grobe unregelmäßige Granula, die u. a. Histamin und Heparin enthalten. Im Differentialblutbild machen sie nur einen geringen Anteil aus (< 2 %). Basophile sind aus dem Knochenmark stammende Granulozyten, die mit den Eosinophilen einen gemeinsamen Vorläufer besitzen. Wachstumsfaktoren für die Basophilen sind u. a. IL-3, IL-5 und GM-CSF. Es gibt Hinweise für eine wechselseitige Kontrolle bei der Reifung zwischen Basophilen und Eosinophilen. Beispielsweise unterdrückt TGF-beta in Gegenwart von IL-3 die Differenzierung von Eosinophilen und fördert die der Basophilen. Sie besitzen ein Rezeptor für IgE, weshalb man annimmt, das sie eine Rolle bei der Immunabwehr des Wirts gegen Parasiten spielen.

Wenn ihre Rezeptoren durch an IgE gebundene Allergene kreuzvernetzt werden, degranulieren die Basophilen und schütten toxische Mediatoren, wie Histamin und PAF (Plättchenaktivierender Faktor -> Aggregation der Thrombocyten), aus. Eosinophile, Basophile und Mastzellen können miteinander in Wechselwirkung treten und die gegenseitige Degranulation noch verstärken.

Die Aktivierung von Immunzellen, die Rezeptoren für IgE besitzen, kann zur allergischen Sofortreaktion wie z. B. Heuschnupfen führen. Eine systematische Aktivierung dieser Zellen (also die Aktivierung im ganzen Körper) kann zum anaphylaktischen Schock führen.

Zu einer Vermehrung von basophilen Granulozyten im Blut kann es bei myeloproliferativen Erkrankungen insbesondere der chronischen myeloischen Leukämie kommen.

Das angeborene humorale Immunsystem

Das Komplementsystem

Das Komplementsystem, eine Klasse von Blutproteinen ist in der Lage, sich an körperfremde sowie körpereigene Strukturen zu binden. Körpereigene Strukturen schützen sich dagegen durch bestimmte Proteine.

Um erkannte körperfremde Proteine zu bekämpfen, bedient sich das Komplementsystem hauptsächlich zweier Strategien:

1. Es ist in der Lage ein Porin zu bilden, welches die Zellwände des Eindringlings durchlöchert und diesen auslaufen lässt.
2. Es hat die Möglichkeit, Fresszellen anzulocken (Chemotaxis) und auf das markierte Objekt anzusetzen (Opsonierung).

Das Komplementsystem ist neben den Phagozyten ein wesentlicher Bestandteil der angeborenen Immunabwehr. Die mehr als 30 Proteine des menschlichen Komplementsystems sind im Blutplasma gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Pilze, Parasiten), haben jedoch auch stark zellzerstörende Eigenschaften und können, wenn sie unreguliert wirken, im Verlauf vieler Krankheiten (z. B. Glomerulonephritis, hämolytisch-urämisches Syndrom, Herzinfarkt, systemischer Lupus erythematodes, Rheumatoide Arthritis) für Gewebsschäden verantwortlich sein.

Bestandteile des Komplementsystems

Direkt an den Signalwegen des Komplementsystem beteiligt sind folgende Proteine: die Komplementfaktoren C1 bis C9, das Mannose-bindende Lektin (MBL) und die an C1 bzw. MBL gebundenen Serin-Proteasen C1r und C1s bzw. MASP-1 bis 3 (engl. MBL-associated serine proteases). Durch Protease-vermittelte Spaltung der Komplementfaktoren C1 bis C5 und Zusammenlagerungen mit den Faktoren C6 bis C9 entsteht eine Vielzahl an Proteinen und Proteinkomplexen. Zu diesen gehören beispielsweise die Anaphylatoxine C3a, C5a und C2b mit gefäßerweiternder und chemotaktischer Wirkung (Entzündungsreaktion) und der Membranangriffskomplex (engl. Membrane Attack Complex (MAC)). Negativregulatoren des Systems sind der C1-Inhibitor, Faktor H, Faktor I, C4bp, CD35, CD46, CD55, CD59 und Vitronektin. Als einziger Positivregulator wirkt Properdin.

Ablauf und Wirkung der Komplement-Aktivierung

Man unterscheidet drei Wege durch die das Komplementsystem aktiviert wird:

1. Den über Antikörper vermittelten klassischen Weg ("klassisch", weil zuerst entdeckt).
2. Den spontanen und Antikörper-unabhängigen alternativen Weg.
3. Den über Mannose-bindendes Lektin aktivierten Lektin-Weg.

Das Produkt jedes Wegs ist eine C3-Konvertase genannte Serin-Protease auf der Oberfläche der Zielzelle. Die von ihr ausgelöste Spaltungskaskade führt zu chemotaktischer Anlockung von Leukozyten, verstärkter Phagozytose, und letztendlich zur Lyse der Zielzelle. Spaltprodukte der Komplementfaktoren C1 bis C5 die in den einzelnen Wegen entstehen wirken zusätzlich als Anaphylatoxine und vermitteln eine Entzündungsreaktion.

Klassischer Weg                                 Alternativer Weg
  
Zielzelle mit Antikörpern markiert        Zielzelle mit auffälligen Membranproteinen  
|                                            (LPS, virusinduziert)            |
|(schnell)                                                          (langsam) | 
|                                                        P  D                 |
| -> C1 -> C4 + C2  ->  C4b2b  =  C3-Konvertase  =  C3bBb  <- B + C3b <- C3 <-|
       ↑   ↓    ↓                     |+         ..................↑      ↓
    MASP  C4a  C2a                 C3 -> C3a + C3b                       C3a
     ↑                                          |          
    MBL                                        C3b + C4b2b oder C3bBb -> C5-Konvertase                                                                                                                                              
                                                                           |+     
Lektinweg                                                       C5a + C5b <- C5                                                                                                                                                                                                                                                                      
                                                                       |+        
                                 MAC (C5b-C9) <- C9-Polymerisation <- C5b + C6-C8  

Der klassische Weg

Im klassischen Weg wird die „C3-Konvertase des klassischen Weges“ gebildet. Der Komplementfaktor C1 besitzt mehrere Bindungsdomänen für Antigen gebundenene Antikörper (Ig). Für die Aktivierung der an C1 gebundenen Serin-Proteasen (C1r und C1s) sind zwei 40nm voneinander entfernte Ig-Fc-Regionen nötig. Freie Antikörper führen daher nicht zur Aktivierung. Die Protease C1s katalysiert dann die beiden Startreaktionen des klassischen Weges. Eine Spaltung von C2 in C2a und C2b und eine weitere von C4 in C4a und C4b. C2a und C4a diffundieren und wirken wiederum als Anaphylatoxine. C2b und C4b lagern sich zum C4b2b-Komplex zusammen und bilden so die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.

Der alternative Weg

Der alternative Weg führt zur Bildung der „C3-Konvertase des alternativen Weges“. Ausgelöst wird dieser Weg durch den spontanen Zerfall des instabilen Komplementfaktors C3 in C3a und C3b. C3a diffundiert und besitzt eine chemotaktische und entzündungsauslösende Wirkung als Anaphylatoxin. C3b bindet kovalent an eine Zelloberfläche. Wenn es an körpereigene Zellen bindet wird es relativ rasch durch Regulatorproteine inaktiviert oder abgebaut. Auf pathogenen Oberfläche bleibt es dagegen aktiv und kann Faktor B binden. Am entstandenen C3bB-Komplex wird durch den Serum-Faktor D ein Stück des Faktors B (genannt Ba) abgeschnitten. Bb bleibt an C3b gebunden. Der Komplex C3bBb wird als „C3-Konvertase des alternativen Weges“ bezeichnet. Er ist sehr instabil und zerfällt, wenn er nicht von Properdin (P) stabilisiert wird.

Der Lektin-Weg

Im Lektin-Weg bindet das Mannose-bindende Lektin (MBL) an Mannose oder N-Acetyl-Glukosamin auf der pathogenen Oberfläche (z.B. bakterielles Peptidoglykan) und aktiviert dann die MBL-aktivierten Proteasen MASP-1, MASP-2 und MASP-3. Diese katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg. Auch hier bilden wieder C4b und C2b ein C4b2b-Heterodimer und damit ebenfalls die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.

C3-Konvertase ausgelöste Reaktionen

Die im alternativen, klassischen und Lektin-Weg gebildeten C3-Konvertasen, C3bBb und C4b2b, spalten nun mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a. Die entstehenden C3b-Moleküle haben nun im Wesentlichen drei Möglichkeiten:

1. Sie finden keine geeignete Oberfläche an die sie binden können und werden inaktiviert.
2. Die Moleküle lagern sich an die Zelloberfläche einer Zielzelle an und führen so zu einem weiteren „Start“ des alternativen Weges. Eine positive Rückopplung entsteht. Außerdem wirken sie als Opsonine und markieren die Zielzelle als lohnendes Ziel zur Phagozytose.
3. Einige der Moleküle binden an eine C3-Konvertase (C4b2a bzw. C3bBb). Die hierbei entstehenden trimolekularen Komplexe C4b2a3b und C3bBbC3b spalten nun nicht mehr C3 sondern C5, daher werden sie jetzt als „C5-Konvertasen des klassischen bzw. alternativen Weges“ bezeichnet.

Die beiden Produkte der C5-Spaltung fungieren einerseits als Anaphylatoxin und chemotaktischer Lockstoff (C5a) und andererseits leiten sie auch die Bildung des Membranangriffskomplex (MAC) ein (C5b). Dabei rekrutiert der „Anker“ C5b nacheinander die Faktoren C6, C7 und C8. Der entstandene C5b678-Komplex startet dann die Polymerisierung von C9. Nach der Zusammenlagerung von bis zu 18 C9 Monomeren stellt der C5b678poly9-Komplex den fertigen Membranangriffskomplex dar, der die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der Zellmembran attackiert und zu ihrer Lyse führt.

Weblinks:

• http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Complement.html
• http://www.srcf.ucam.org/~ajm226/mp/complement.jpg
• http://www.vu-wien.ac.at/i123/allvir/Komplement1.html

Das adaptive Immunsystem

Darüber hinaus besitzt das Immunsystem höher entwickelter Organismen ein sehr anpassungsfähiges und auch erinnerungsfähiges Teilsystem, welches vor allem gegen Viren hocheffektiv ist. T- und B-Zellen gehören beide zu den Lymphozyten, einer Untergruppe der Leukozyten (weiße Blutkörperchen). Beide Zelltypen entwickeln sich im Knochenmark (engl. bone marrow), wobei die T-Zellen im Fötus vor der Geburt eine weitere Reifung im Thymus (Name!) durchlaufen; der Reifungsort der B-Zellen wurde zuerst bei Vögeln beschrieben (Bursa fabricii, Name!). Bei Säugern fehlt die Bursa fabricii, Reifungsort bei ihnen ist ebenfalls das Knochenmark.

Die adaptative zelluläre Abwehr

T-Lymphozyten

T-Lymphozyten werden nach verschiedenen Kriterien unterschieden. Für die folgenden Erläuterungen ist die Unterscheidung der T-Zellen nach ihren Rezeptoren, die sie auf ihrer Oberfläche tragen, entscheidend.

T-Zellen verfügen über mehrere Rezeptoren, um ihnen das Andocken an passende Antigene zu ermöglichen. Neben dem passenden T-Zell-Rezeptor, mit dem ein spezielles Antigen erkannt wird (Schlüssel-Schloss-Prinzip), ist noch ein Oberflächenmarker entscheidend, der sie als CD4 / T-Helferzelle bzw. als CD8 / T-Killerzelle klassifiziert. Die Abkürzung CD steht für engl. Cluster of differentiation.

CD4-Lymphozyten (T-Helferzellen)

CD4-positive Zellen können über ihren spezifischen T-Zell-Rezeptor nur an körperfremde Strukturen andocken, die durch B-Zellen, antigenpräsentierende dendritische Zellen oder Makrophagen mit Hilfe des MHC-II Molekül präsentiert werden. Um die CD-4 Zelle in einen aktiven Zustand zu versetzen ist es zusätzlich Bedingung, dass die Makrophage die Kostimulanz B7 auf ihrer Oberfläche bildet und diese an den CD-28 Rezeptor der T-Zelle andockt. Die Aktivierung veranlasst die Teilung der T-Zelle und das Freisetzen von Lymphokinen, die weitere Teile des Immunsystems, die B-Zellen, mobilisieren.

CD8-Lymphozyten (Zytotoxische T-Zellen)

CD8 positive T-Zellen erkennen mit ihrem T-Zell-Rezeptor fremde Peptide, die im MHC-I Komplex an der Oberfläche von körpereigenen Zellen präsentiert werden. Nur wenn sich auch noch das CD28 Oberflächenprotein der T-Zelle an den MHC-Peptid-Komplex geheftet hat, wird die T-Zelle aktiviert und sezerniert zytotoxische Substanzen, welche die infizierte oder krankhaft veränderte Zelle in die Apoptose treibt.

Neutrophile Granulozyten

Bei einer kleinen Subgruppe der neutrophilen Granulozyten konnte kürzlich ein variables Antigen-Rezeptorsystem ähnlich dem T-Zellrezeptor nachgewiesen werden. Die Zellen bilden damit neben den B- und T-Lymphozyten offensichtlich ein weiteres Standbein der adaptativen Immunabwehr. ^[2]

Die adaptative humorale Immunantwort

B-Lymphozyten

B-Zellen, die mit ihrem an der Zelloberfläche befindlichen Antikörper bereits an ein Antigen angedockt haben, können durch Lymphokine aktiviert werden, die von aktivierten CD-4 T-Zellen ausgeschüttet werden (die ebenfalls das Antigen mit ihrem T-Zell-Rezeptor gebunden haben). Die aktivierte B-Zelle beginnt sich zu teilen (klonale Expansion) und die Tochterzellen wandeln sich in Antikörper-sezernierende Plasmazellen (z.T. auch in B-Gedächtniszellen) um. Während einer Erstinfektion dauert es mindestens fünf Tage, bis sich aus B-Zellen Plasmazellen entwickeln.

Diese sind in der Lage, auch freie (also nicht von MHC gebundene) Antigene zu erkennen und sie durch Anlagerung für das Komplementsystem oder Makrophagen zu markieren oder direkt z.B. durch Agglutination zu inaktivieren.

Antikörper

Jeder Antikörper besteht aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten. Die schweren Ketten sind u.a. für die Verankerung des Antikörpers auf der Oberfläche von Granulozyten zuständig; die leichten Ketten bilden zusammen mit den schweren Ketten das für die Erkennung eines spezifischen Antigens verantwortliche Fab-Fragment (antigen binding fragment). Durch somatische Rekombination können Antikörper mehr als 100 Millionen verschiedene Fab-Fragmente bilden und damit eine Unzahl verschiedener Antigene erkennen.

Antikörper sind globuläre Proteine (Immunglobuline), die in Wirbeltieren als Antwort auf Antigene gebildet werden und der Abwehr dieser Fremdstoffe dienen. Als Antigene wirken fast ausschließlich Makromoleküle oder an Partikel gebundene Moleküle, zum Beispiel Lipopolysaccharide an der Oberfläche von Bakterien. Ein bestimmtes Antigen induziert in der Regel die Bildung nur eines bestimmten, dazu passenden Antikörpers, der spezifisch nur an diesen Fremdstoff gebunden wird. Die spezifische Bindung von Antikörpern an die Antigene bildet einen wesentlichen Teil der Abwehr gegen die eingedrungenen Fremdstoffe. Bei Krankheitserregern (Pathogenen) als Fremdstoffe kann die Bildung und Bindung von Antikörpern zur Immunität führen.

Antikörper werden von zu Effektorzellen differenzierten B-Zellen (=Plasmazellen) sezerniert. Sie kommen im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit der Gewebe vor. Sie "erkennen" meist nicht die gesamte Struktur des Antigens, sondern nur einen Teil desselben, die sogenannte antigene Determinante bzw. das Epitop.

Jeder Antikörper besteht aus zwei identischen schweren Ketten (heavy chains, H) und zwei identischen leichten Ketten (light chains, L), die durch kovalente Disulfidbrücken zu einer Ypsilon-förmigen Struktur miteinander verknüpft sind. Die beiden Leichtketten sind je nach Organismus und Immunglobulin-Subklasse entweder vom Typ kappa oder lambda und bilden zusammen mit den oberhalb der Gelenkregion (hinge region) liegenden Anteil der schweren Ketten das Antigenbindende Fragment Fab, welches enzymatisch mit Hilfe von Papain von dem darunterliegenden kristallinen Fragment Fc abgespalten werden kann. Die ausgesprochene Variabilität der Antikörperbindungsstellen (abgekürzt CDR, Complementarity Determining Region) erreicht der Organismus über die V(D)J-Rekombination.

Die V(D)J-Rekombination

Die V(D)J-Rekombination (wird auch als somatische Rekombination bezeichnet) ist ein genetischer Umlagerungsprozess, der für die Variabilität und immer neue Varianten von antikörperproduzierenden Zellen (B-Zellen) sowie von T-Zell-Rezeptoren sorgt. Es handelt sich um eine komplizierte Rekombination, bei der die DNA-Abschnitte der Gene für die leichten und schweren Ketten der Antikörper und T-Zell-Rezeptoren neu und zufällig miteinander kombiniert werden, so dass in den variablen Bereichen der Antikörper neue antigenerkennende Proteinabschnitte erzeugt werden. Sie ist der wichtigste Bestandteil der Adaptiven Immunantwort.

Der Vorgang der V(D)J-Rekombination respektive der somatischen Rekombination: Die Antikörper bestehen grundlegend aus zwei langen (schweren) Ketten und zwei kurzen (leichten). Die schweren und leichten Ketten bestehen hierbei aus bestimmten Abschnitten, die wiederum aus kleinen, einzelnen DNA Segmenten (Exons) bestehen. Bei der Reifung von Antikörpern wird im Regefall jeweils ein Exon (bzw. Segment) aus jeweils einem Abschnitt mit den anderen zusammengefügt. So dass letztendlich ungefähr 1,92 Millionen Kombinationsmöglichkeiten vorhanden sind.

Antikörper als B-Zell-Rezeptoren

Membranständige Antikörper (als B-Zell-Rezeptoren (BCR) bezeichnet) können B-Zellen aktivieren, wenn sie durch Antigene quervernetzt werden. Die B-Zelle nimmt daraufhin den Immunkomplex durch Endocytose auf, verdaut das Antigen proteolytisch und präsentiert über MHC Klasse II-Moleküle kurze Fragmente davon (Peptide mit einer Länge von 8-12 Aminosäuren) auf ihrer Zelloberfläche. Wenn die präsentierten Fragmente dann von einer CD4-T-Zelle (T-Helferzellen) als fremd erkannt werden, stimuliert diese T-Zelle die B-Zelle, was weitere Reifungsprozesse (somatische Hypermutation, Klassenwechsel) sowie die Umwandlung der B-Zelle zur antikörpersezernierenden Plasmazelle oder zur Memory B-Zelle auslöst. Diese Reifungsprozesse finden innerhalb von Keimzentren in den sekundären lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) statt und werden unter dem Begriff der Keimzentrumsreaktion zusammengefasst.

Wirkungsweisen von sezernierten Antikörpern

Sezernierte Antikörper wirken durch verschiedene Mechanismen:

• Die einfachste ist die Neutralisation von Antigenen. Dadurch, dass der Antikörper das Antigen bindet, wird dieses blockiert und kann beispielsweise seine toxische Wirkung nicht mehr entfalten, oder andere Wechselwirkungen des Antigens mit Körperzellen werden verhindert.
• Ein weiterer ist die Opsonisierung durch das Einhüllen von Krankheitserregern und Fremdpartikeln mit Antikörpern.
• Eine dritte Wirkungsweise ist, dass Antiköper das Komplementsystem über den klassischen Weg aktivieren.
• Antikörper, die an körpereigene Zellen binden, können NK-Zellen aktivieren, welche diese Zellen dann abtöten. Dieser Prozess wird auch als "Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity" (ADCC) bezeichnet.

Verschiedene Klassen (Isotypen) von Antikörpern

Es gibt im Körper fünf verschiedene Gruppen (Klassen) von Antikörpern. Die verschiedenen Isotypen kommen in verschiedenen Kompartimenten des Körpers vor und haben unterschiedliche Aufgaben:

IgA

• IgA wird auf allen Schleimhäuten der Atemwege, der Augen, des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts sowie über spezielle Drüsen rund um die Brustwarze von Müttern sezerniert und schützt dort vor Pathogenen (auch das Neugeborene). Sezerniertes IgA kommt in Form von Homo-Dimeren vor; die beiden Anteile sind durch das "Joining-Peptide" verbunden.

IgD

• IgD wird durch differentielles Spleißen der IgM/IgD-Prä-mRNA zusammen mit IgM als B-Zell Rezeptor (BCR) auf reifen, naiven (antigenunerfahrenen) B-Zellen membranständig coexprimiert.
• Es ist nur in geringen Mengen in sezernierter Form in Blut und Lymphe vorhanden, die Funktion ist unbekannt.

IgE

• IgE vermittelt den Schutz vor Parasiten, wie z.B. Würmern. Es wird durch Fc-Rezeptoren auf Mastzellen gebunden. Aus diesem Grund ist nahezu alles IgE membrangebunden, im Blut ist es praktisch nicht vorhanden. Bei Antigenkontakt wird es quervernetzt, was zur Ausschüttung von Histamin, Granzymen etc. durch die Mastzellen und Granulozyten führt. Diese töten den Erreger ab. Letztere wirken außerdem stark gefäßerweiternd und Permeabilitätserhöhend, was das Herankommen anderer Immunzellen erleichtert. Es wirkt außerdem muskelkontraktierend, was die Ausscheidung der Erreger über Lunge und Darm erleichtert.
• IgE ist ebenso an der allergischen Sofortreaktion beteiligt.

IgM

• IgM wird als erster Antikörper nach dem Kontakt mit Antigenen gebildet und zeigt die akute Infektionsphase einer Krankheit an. (z.B. Anti HBs IgM = gegen das Hepatitis B Virus gerichtete Antikörper der IgM-Klasse (Zeichen der aktiven Hepatitis B-Erkrankung)
• IgM ist ein Pentamer (Multimer) aus fünf Untereinheiten. Auch diese Untereinheiten sind durch das Joining Peptide verbunden.
• IgM ist nicht plazentagängig.

IgG

• IgG wird erst in einer verzögerten Abwehrphase (3 Wochen) gebildet und bleibt lange erhalten. Es zeigt eine durchgemachte Infektion an. (Bsp.: Anti HBs IgG = gegen das Hepatitis B-Virus gerichtete Antikörper der IgG-Klasse, Zeichen einer stattgefunden Hepatitis B-Erkrankung oder Impfung)
• IgG wird außerdem aktiv über das Blut und die Plazentaschranke in den Fötus transportiert und sorgt dort auch nachgeburtlich für einen ersten Schutz vor Infektionen (Nestschutz, Leihimmunität).

Anwendung von Antikörpern in der Medizin

Aus Tieren gewonnene Antikörper (Antiseren) werden als Therapeutikum für verschiedenste Zwecke eingesetzt. Ein wichtiges Beispiel ist die Verwendung als passiver Impfstoff.

Außerdem werden monoklonale Antikörper seit neuestem in der Medizin therapeutisch eingesetzt (Intravenöse Immunglobulingabe, IVIG). Hauptanwendungsgebiet ist die Hämatologie und Onkologie, daneben werden sie auch in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (z. B. bei Multipler Sklerose) wie der Rheumatoiden Arthritis (RA) eingesetzt. Hierbei erkennen diese Antikörper pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1 oder TNF-a.

Antikörper können auch dazu benutzt werden bestimmte Stoffe im Körper ausfindig zu machen. Dazu hängt man an den Antikörper einen schwach radioaktiven Stoff. Wenn man den Antikörper nun darauf ausrichted, sich an einen bestimmten Stoff zu hängen, indem man die Antigen-Bindestelle entsprechend verändert, kann man durch Röntgenaufnahmen feststellen, wo der radioaktive Stoff sich genau befindet. Dies kann zum Beispiel dazu benutzt werden, Geschwülste im Körper ausfindig zu machen.

Früher war der konstante Teil der Antikörper noch murin (aus der Maus), was zu Abstoßungsreaktionen durch das Immunsystem führen konnte. Um dieses Problem zu umgehen, werden neuerdings sogenannte humanisierte Antikörper verwendet. Herkömmliche monoklonale Antikörper enthalten neben der die Spezifität gegen humane Antigene vermittelnden variablen Region immer noch Proteinbestandteile der Maus, die das menschliche Immunsystem möglicherweise als fremdartig abstößt. Mit Hilfe molekularbiologischer Verfahren werden deshalb die murinen Teile der konstanten Abschnitte entfernt und durch baugleiche konstante Teile menschlicher Antikörper ersetzt. Die konstanten Abschnitte der Antikörper spielen für die spezifische Bindung des monoklonalen Antikörpers keine Rolle. Der so entstandene monoklonale Antikörper wird als „humanisierter monoklonaler Antikörper" bezeichnet und wird vom Immunsystem des Menschen nicht mehr abgestoßen. Humanisierte Antikörper werden in einer Kultur aus Hamster-Ovarialzellen hergestellt, weshalb ihre Produktion sehr viel aufwendiger und deshalb auch teurer als die Produktion in Mikroorganismen ist.

Die hohe Spezifität, mit der Antikörper ihr Antigen erkennen, macht man sich in der Biologie und der medizinischen Diagnostik zu Nutze, um ein Antigen sichtbar zu machen. Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst muss das Antigen, gegen das der Antikörper gerichtet sein soll, ausgewählt und produziert werden. Dies kann auf verschiedene Weisen erreicht werden, zum Beispiel, indem ein Peptid in vitro synthetisiert wird oder das Protein als ganzes rekombinant in Bakterien hergestellt wird. Anschließend wird das Protein einem Tier injiziert, dessen Immunsystem dann Antikörper gegen das Protein bildet. Als Antikörper-Produzenten werden besonders Mäuse und Kaninchen, aber auch Ziegen, Schafe und Pferde verwendet. Die Immunisierung wird mehrfach wiederholt. Nach ein paar Wochen können die Antikörper aus dem Blut der immunisierten Tiere gewonnen werden und z.B. für die Immunhistochemie (Pathologie), die mikrobiologische Diagnostik (ELISA) oder anderes (Schwangerschaftstest, ELISPOT, FACS, SEREX) verwendet werden.

Zytokine

Ein Zytokin ist ein Glykoprotein das regulierend in die Aktivität, Proliferation und Differenzierung bestimmter Körperzellen eingreift. Zu den Zytokinen zählen z.B. Wachstumsfaktoren und Entzündungsmediatoren. Einige Zytokine werden heute kommerziell als rekombinante Proteine produziert. Man unterscheidet im Wesentlichen vier Hauptgruppen von Zytokinen:

Interferone (IFN)

Interferone werden von Leukozyten, Fibroblasten und T-Lymphozyten gebildet und haben eine immunstimulierende, vor allem einen antivirale und antitumorale Wirkung. Interferone werden auch als Medikamente eingesetzt, z.B. zur Behandlung chronischer Virushepatitiden. Nebenwirkungen sind hier unter anderem als ausgeprägte grippeähnliche Symptome möglich.

Interleukine (IL)

Interleukine dienen der Kommunikation der Leukozyten untereinander.

Koloniestimulierende Faktoren (CSF)

Hierbei handelt es sich um Wachstumsfaktoren der Blutzellen. Beispiele sind Erythropoetin (Erythrozyten) und G-CSF, Granulozyten-Koloniestimulierender Faktor). Therapeutische Einsatzmöglichkeiten bestehen bei der Niereninsuffizienz, bei Knochenmarkschäden nach Chemotherapie oder beim Myelodysplastischen Syndrom (MDS).

Tumornekrosefaktoren (TNF)

Zytokinrezeptoren

Die Rezeptoren für Zytokine lassen sich in 7 Gruppen unterteilen:

1. Die Hämatopoetin-Rezeptorfamilie, Rezeptoren für IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-11, L-12,IL-13, IL-15, EPO, TPO, LIF, G-CSF, GM-CSF
2. Die Interferon-Rezeptorfamilie, Rezeptoren für IFNa/b, IFNg, IL-10
3. Die TNF-Rezeptorfamilie (death receptors), Rezeptoren für TNF-alpha, TNF-beta, FasL, CD27, CD30, CD40 (Trimere Rezeptoren)
4. Die Immunglobulin(Ig)-Superfamilie-Rezeptoren, Rezeptoren für IL-1a, IL-1b (aber auch BCR, TCR, MHC u.a.)
5. Die Tyrosinkinase-Rezeptoren, Rezeptoren für M-CSF, SCF

• Ras/Raf-pathway
• Jak/STAT-pathway

1. Die Serin-/Threoninkinase-Rezeptoren, Rezeptoren für TGFb u.a.
2. Die Chemokin-Rezeptoren (7TMHR)

Interferone

IFN ist ein Protein oder Glykoprotein, das eine immunstimulierende, vor allem antivirale und antitumorale Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebehormon v.a. von Leukozyten, Fibroblasten und T-Lymphozyten gebildet.

Interferon-alpha

• "Leukozyten-IFN", früher Typ I
• Struktur: Protein aus 150-172 Aminosäuren; 23 bekannte Varianten, die meisten davon sind nicht glykosyliert
• Bildung: Alpha-Interferon wird von Monozyten gebildet, die von Viren befallen sind oder Kontakt mit bösartigen Zellen gehabt haben.
• Antivirale Wirkung: Interferon aktiviert umliegende virusinfizierte sowie nichtinfizierte Zellen. In diesen Zellen werden folglich Proteine gebildet welche a) eine weitere (Virus-)Proteinsynthese in jenen Zelle hemmen und b) den Abbau von viraler und zellulärer RNA bewirken. Vermehrt werden MHC-Klasse-I-Moleküle sowie Proteasen gebildet, welche virusinfizierte Zellen durch T-Lymphozyten leichter angreifbar machen. Interferon alpha aktiviert NK-Zellen (natürliche Killer-Zellen dienen der Virus- und Tumorabwehr).
• Therapeutischer Einsatz : Interferon-alpha wird seit mehreren Jahren zur Therapie der akuten und chronischen Hepatitis-B- sowie zur Therapie der chronischen Hepatitis C-Infektion eingesetzt. Therapeutisch kommt bei diesen Erkrankungen das Interferon-alpha-2b zum Einsatz, das dreimal die Woche subkutan injiziert wird. Mittlerweile sind leicht veränderte, sogenannte pegylierte Interferone erhältlich (das Interferon wird mit einem verzweigten Polyethylen-Glykol-(PEG)-Molekül versehen), die aufgrund einer längeren Halbwertszeit nur einmal pro Woche verabreicht werden müssen. Neben dem therapeutischen Einsatz der alpha-Interferone in der Therapie der Virushepatitis werden Interferone dieser Gruppe auch in der onkologischen Therapie eingesetzt und zwar zur Therapie der Haarzellen-Leukämie, dem kutanen T-Zell-Lymphom sowie dem Kaposi-Sarkom. Die antitumorale Wirksamkeit der alpha-Interferone beruht zum einen auf einer antiproliferativen Wirkung, d.h. die Tumorzellen werden in ihrer gesteigerten Teilungsaktivität gehemmt und zum anderen sowohl auf der Aktivierung von natürlichen Killerzellen, die Tumorzellen selbst abtöten können als auch in der Differenzierungsinduktion.

Interferon-beta

• "Fibroblasten-IFN", früher Typ I
• Struktur: Glykoprotein aus 166 Aminosäuren; nur eine Variante
• Bildung: IFN-beta wird von virusinfizierten Fibroblasten und vermutlich auch von allen anderen Zellen gebildet. Siehe Interferon-alpha.
• Antivirale Wirkung: Interferon-beta bindet an den gleichen Rezeptor wie Interferon-alpha. Siehe Interferon-alpha
• Einsatz als Medikament: Behandlung der Multiplen Sklerose und schwerer Viruserkrankungen.

Interferon-gamma

• "Immun-IFN", früher Typ II
• Struktur: IFN-gamma ist Glykoprotein aus 146 Aminosäuren und liegt in aktiver Form als Heterodimer vor.
• Bildung: TH1-Zellen (Subpopulationen sowohl CD4+ als auch CD8+, Teil der adaptiven Immunabwehr) bilden IFN-gamma nach Kontakt mit einem Makrophagen, welcher Bakterien phagozytiert hat.
• Aktivierende Wirkung auf Makrophagen:
  • Bessere Verschmelzung von Phagosomen mit Lysosomen
  • Produktion des bakterizidem Stickstoffmonoxid
  • Bildung reaktiver Sauerstoffradikale
  • Induktion antimikrobieller Peptide
• Einsatz als Medikament: Gegen Osteoporose, gegen Tumoren (mit z.Z. geringerem Erfolg)

Entwicklung

• 1957 Entdeckung durch den Briten Alick Isaacs und den Schweizer Jean Lindemann am National Institute for Medical Research in London.
• 1979 Im Labor von Charles Weissmann in Zürich gelingt die Übertragung von menschlichen Interferon-Genen in Bakterien. Damit wurde die Herstellung von reinem Interferon in beliebigen Mengen möglich

Weblink: http://www.biotechpropertyrights.uni-bremen.de/empirie/erfasste-sachverhalte/chronologien/interferon-beta/w00000729/w00000729.htm - Chronologie der Entwicklung

Zulassungen als Arzneimittel

Datum	Handelsname	Wirkstoff	Hersteller	Indikation
1983	Fiblaferon®	IFN beta	Rentschler	Schwere Viruserkrankungen / 2003 SARS
04/1987	Roferon A®	IFN alpha-2a	Roche	Krebs
12/1992	Imukin®	IFN gamma-1b	Boehr. Ing.	Krebs
11/1995	Betaferon®	IFN beta-1b	Schering	Multiple Sklerose
03/1997	Avonex®	IFN beta-1a	Biogen	Multiple Sklerose
05/1998	Rebif®	IFN beta-1a	Serono	Multiple Sklerose
02/1999	Inferax®	IFN alphacon 1	Yamanouchi	Hepatitis C
03/2000	Intron A®	IFN alpha-2b	Schering-Plough	Hepatitis B/C
02/2002	PegIntron®	pegyliertes IFN alpha-2b	Schering-Plough	Hepatitis C
06/2002	Pegasys®	pegyliertes IFN alpha-2a	Roche	Hepatitis B/C

Interleukine

Interleukinewerden in mehrere Untergruppen unterteilt, welche durch Zahlen gekennzeichnet werden (IL-1 bis IL-32; Stand Oktober 2005). Jedes Interleukin moduliert das Wachstum, die Differenzierung und die Aktivierung bestimmter Immunozyten.

Interleukin-1

IL-1 wird von Makrophagen gebildet und wirkt proinflammatorisch. Es lagert sich u.a. an Chondrozyten an und bewirkt die Freisetzung knorpelzerstörender Enzyme. Dadurch kommt es zum Abbau von Knorpelsubstanz und letztendlich zur Zerstörung der Gelenke. Im Bereich der Orthopädie wird seit etwa 1998 eine Therapie mit einem IL-1-Antagonisten betrieben, der aus körpereigenem Blut gewonnen wird und in angereichter Form in ein erkranktes Gelenk injiziert wird. Die bislang durchgeführten Studien deuten eine Therapieoption bei Frühformen der Arthrose an.

Bei schizophrenen Patienten konnten veränderte Interleukin-1 Werte im Blut, im Liquor sowie im präfrontalen Cortex festgestellt werden.

Interleukin-2

IL-2 ist therapeutisch eines der wichtigsten Interleukine. Es wird bei Immunreaktionen auslösenden, malignen Tumoren ausgeschüttet und bewirkt die Produktion von T-Helfer-Zellen. Außerdem interagiert es mit spezifischen Oberflächenrezeptoren auf Lymphozyten und aktiviert unspezifische zytotoxische Effektorzellen. Interleukin-2 ist ein Wachstumsfaktor für Lymphozyten und an der Reifung und Differenzierung von Thymozyten, B-Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und epidermalen dendritischen Zellen und NK-Zellen beteiligt.

Interleukin-3

IL-3 wirkt auf die Stammzellen im Knochenmark und wird zur Stimulation der Blutbildung nach einer Chemotherapie, nach Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation eingesetzt.

Interleukin-4

IL-4 agiert (so wie IL-10 und IL-11) als sog. anti-inflammatorisches Zytokin, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert und somit wichtig für die Homöostase des Immunsystems ist. Außerdem stimuliert IL-4 die B-Zellaktivierung und die IgE-Produktion.

Interleukin-5

IL-5 wirkt positiv chemotaktisch auf eosinophile Granulozyten und steigert die Synthese und Sekretion von Immunglobulin A durch Plasmazellen.

Interleukin-6

IL-6 bewirkt in der Leber die vermehrte Synthese von Akute-Phase-Proteinen. Es werden sowohl pro- als auch antiinflammatorische Effekte diskutiert. Es wird vor allem von Monozyten/Makrophagen, aber auch von Epithel- und Endothelzellen sezerniert und besitzt eine prognostische Bedeutung in der Beurteilung von Trauma und Sepsis.

Interleukin-7

IL-7 wird von Stromazellen der lymphatischen Organe produziert und stimuliert das Wachstum von Vorläuferzellen der B- und T-Lymphozyten.

Interleukin-8

IL-8 ist ein Chemokin der CXC Familie und wird unter anderem durch Endothelzellen, Monozyten, Epithelzellen und Fibroblasten produziert. Ein wichtiger Angriffspunkt des Chemokins sind neutrophile Granulozyten. Die wesentlichen biologischen Wirkungen von IL-8 auf Granulozyten beinhalten die Förderung der Chemotaxis, die Stimulation der Expression von Adhäsionsmolekülen und die Aktivierung mit Freisetzung von Sauerstoffradikalen und Granula.

Interleukin-10

IL-10 agiert (so wie IL-4 und IL-11) als sog. anti-inflammatorisches Zytokin, indem es die Makrophagenfunktion hemmt und somit überschießende Entzündungsreaktionen verhindert. Gebildet wird es vor allem von TH2-Zellen sowie regulatorischen T-Zellen.

Interleukin-11

IL-11 agiert (so wie IL-4 und IL-10) als sog. anti-inflammatorisches Zytokin, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert und somit wichtig für die Homöostase des Immunsystems ist.

Interleukin-12

IL-12 besitzt eine zentrale Funktion in der Anstoßung und Fortdauer einer TH-1-Immunantwort und hat einen Einfluss den Verlauf von intrazellulären Infektionen ^[3]. Neuere Forschungsergebnisse lassen vermuten, dass ILn-12 auch Enzyme aktivieren kann, welche dann in der Lage sind, geschädigte Erbsubstanz schneller wieder zu reparieren ^[4]. Eine weitere nachgewiesene Wirkung von IL-12 besteht darin, dass es die Möglichkeit von T-Killerzellen fördert, in einen Tumor einzudringen und ihn zu zerstören.

Interleukin-13

IL-13 wird von T-Lymphozyten produziert und stimuliert die Bildung und Differenzierung von B-Lymphozyten. Weiterhin inhibiert IL-13 die Aktivierung von Makrophagen.

Interleukin-16

IL-16 scheint eine Rolle bei der Rheumatoiden Arthritis zu spielen.

Interleukin-18

IL-18 konnte in erhöhter Konzentration in der Synovia von Patienten mit rheumatoiden Arthritis nachgewiesen werden.

Interleukin-23

Bei vielen Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise der rheumatoiden Arthritis, der Multiplen Sklerose und dem Morbus Crohn kann IL-23 die Bildung von T-Zellen stimulieren, die sich anschließend gegen den eigenen Körper richten ^[5]. Außerdem kann es die indirekt tumorzerstörende Wirkung von Interleukin-12 behindern.

Einsatz als Therapeutikum

Bei einer Immuntherapie oder Immunmodulation mit Interleukin (i.d.R. IL-2) wird versucht die Immunantwort des Organismus gegen maligne Tumoren oder eine Infektion (bspw. bei HIV) zu stimulieren.

Meist werden bei der Behandlung maligner Tumore (Nierenzellkarzinom, malignes Melanom) Kombinationspräparate von IL und anderen Mitteln eingesetzt, wie beispielsweise IFN und/oder Zytostatika. Die Nebenwirkungen bei einer Therapie mit IL können erheblich sein, beispielsweise Fieber, Müdigkeit, Exantheme, Herzrasen, Ödeme.

Häufiger und erfolgreich angewendet werden sogenannte "Anti-IL" bei Morbus Crohn und vor allem bei autoimmunbedingten rheumatischen Erkrankungen.

Tumornekrosefaktoren

Zur Familie der Tumornekrosefaktoren (TNF) gehören u.a. TNF-alpha und TNF-beta. Der erste Tumornekrosefaktor (TNF-α) wurde 1893 indirekt von William Coley entdeckt.

TNF-α

TNF-α (Kachektin) wird von Makrophagen/Monozyten sowie Lymphozyten und Mastzellen gebildet und ist ein Mediator, der auf Entzündungsprozesse, Blutbildung, Immunsystem, Angiogenese und Tumore einwirkt. Dabei ist er in seiner Wirkungsweise dem IL-1 sehr ähnlich. Im Hypothalamus stimuliert es die Freisetzung des Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), löst Fieber aus und unterdrückt den Appetit (daher die von "Kachexie" abgeleitete Namensgebung). In der Leber setzt es das C-reaktive Protein (CRP) frei.

TNF-β

TNF-β (Lymphotoxin) wird nur von bestimmten T-Zellen sezerniert. TNF-β aktiviert dann Makrophagen, die infolge IL-1, IL-6 und TNF-α produzieren. TNF-β hat eine toxische Wirkung auf einige Tumorzelllinien.

Einsatz als Therapeutikum

Die Möglichkeiten Tumornekrosefaktoren therapeutisch zu verwerten sind vor allem durch die kurze Halbwertszeit dieser Stoffe beschränkt. TNF-α hemmende Medikamente werden vor allem in der Rheumatherapie eingesetzt. Diese Medikamente sind relativ neu und vielversprechend.

Reifung und Alterung des Immunsystems

Im Thymus, der Reifungsstätte der T-Zellen, differenzieren sich T-Zellen in die verschiedenen Typen wie CD4- und CD8-Zellen. Anschließend werden sie mit körpereigenen Substanzen konfrontiert. Wenn eine T-Zelle einen dazu passenden Rezeptor trägt und an die körpereigene Struktur bindet, stirbt die T-Zelle ab (negative Selektion). Dadurch wird sichergestellt, dass gereifte T-Zellen im Körper nur fremdartige Moleküle attackieren. Alle Mechanismen, die dafür Sorge tragen, dass sich das Immunsystem nicht gegen den eigenen Organismus wendet, werden unter dem Oberbegriff der Selbsttoleranz zusammengefasst. Ebenso findet eine positive Selektion statt. Nur T-Lymphozyten, die MHC-Fremdantigen-Komplexe richtig erkennen überleben.

Der Organismus von Säuglingen ist erst ab dem ca. 6.-8. Lebensmonat in der Lage, wirkungsvoll T-Zellen zu differenzieren. Diaplazentar (IgG) und auch über die Muttermilch (IgA) werden Antikörpern auf das Kind übertragen, um es bis dahin besser vor Krankheiten zu schützen (Leihimmunität, Nestschutz). Die Leihuimmunität ist auch der Grund, warum Lebendimpfungen (die Impfstämme müssen sich dazu im Impfling vermehren können) erst nach dieser Frist wirksam sind.

Ab der Pubertät atrophiert der Thymus, das Thymusgewebe wird größtenteils durch Fett ersetzt.

Immunologische Konstellationen

Die lokale Entzündungsreaktion

Eine Entzündung ist eine Gewebsabwehrreaktion.

Ursachen: Eine Entzündung kann durch Mikroorganismen (bakteriell eher eitrige, d.h. granulozytäre Entzündung, viral eher seröse, lymphoplasmazelluläre Entzündung) und durch mechanische, thermische, chemische oder durch ionisierende Strahlen verursachte Schäden ausgelöst werden.

Ablauf:

1. Schädigung
2. Gefäßreaktion, erhöhte Gefäßpermeabilität (Schwellung), Thrombosierung (Auskopplung vom Blutkreislauf), Ausschüttung von Entzündungsmediatoren und Zytokinen (Chemotaxis), Änderung der Genexpressionsmuster (Transkriptionsfaktor NF-κB)
3. Granulo-monozytäre Reaktion (angeborenes Immunsystem)
4. Lympho-plasmazelluläre Reaktion (adaptives Immunsystem) und Bildung von Granulationsgewebe (Fibroblasteneinwanderung, Angiogenese)
5. Kollagenfaserbildung, Vernarbung

Die 5 klassischen Entzündungszeichen sind die Rötung (rubor), die Schwellung (tumor), die Überwärmung (calor), der Schmerz (dolor) und die Funktionseinschränkung (functio laesa).

Die systemische Entzündungsreaktion

Im Rahmen von größeren Gewebsschädigungen (z.B. Verletzungen, Operationen, Infektionen) kommt es zu einer unspezifischen Immunreaktion (Akute-Phase-Reaktion, SIRS). Endothelzellen, Fibroblasten und Entzündungszellen wie z.B. Makrophagen im geschädigten Gewebe setzen dabei Mediatoren frei, z.B. IL-1, IL-6, TNF-alpha, TGF-beta, IFN-gamma, EGF, LIF u.a., die über die Blutbahn die Leber erreichen. Dort stimulieren sie in Anwesenheit von Cortisol die Leber zur vermehrten Synthese der etwa 30 verschiedenen Akute-Phase-Proteine. Ihre Konzentration nimmt innerhalb von 6-48 Stunden nach dem schädigenden Ereignis auf das zwei- bis eintausendfache zu.

Funktionen der Akute-Phase-Reaktion:

• Lokalisierung der Entzündung
• Verhinderung der Ausbreitung
• Unterstützung des Immunsystems bei der Sanierung des Entzündungsherdes

Akute-Phase-Proteine

• Fibrinogen steigert die Gerinnungsneigung. Dadurch wird eine lokale Thrombusbildung im Entzündungsgebiet forciert und Erreger werden nicht weiter in die Blutbahn ausgeschwemmt.
• alpha1-Antitrypsin und alpha-Antichymotrypsin wirken den vermehrt freigesetzten Proteasen entgegen und reduzieren so die Entzündungsbedingte Gewebsschädigung.
• C-Reaktives-Protein bindet sich vermutlich an Erreger und dient der Opsonisierung und Aktivierung des Komplementsystems. Klinisch ist es der wichtigste Entzündungsparameter in der Labordiagnostik.
• saures Alpha1-Glykoprotein fördert Fibroblastenwachstum und interagiert mit Kollagen
• Haptoglobin ist für die Hämoglobinbindung und den -transport zuständig
• Coeruloplasmin hemmt die Bildung freier Sauerstoffradikale
• Komplement-C3 fördert die Opsonierung und Chemotaxis und ist für die Komplementkaskade wichtig.
• Plasminogen ist ein fibrinolytisches Peptid bzw. dessen Vorstufe.
• Transferrin und Albumin sind "Negativ-Akute-Phase-Proteine", d.h. ihre Serumkonzentration sinkt ab.

Autoimmunerkrankungen

Bei Autoimmunerkrankungen ist das üblicherweise sehr gut ausbalancierte Gleichgewicht zwischen potentiell autoreaktiven T-Zellen und regulatorischen T-Zellen gestört. Das Immunsystem richtet sich gegen körpereigene Strukturen.

Einige Beispiele für Autoimmunerkrankungen sind:

• Diabetes Typ I - Reaktion gegen Insulin produzierende B-Inselzellen des Pankreas
• Rheumatoide Arthritis - Reaktion gegen Synovialschleimhaut
• Multiple Sklerose - Reaktion gegen die Myelinscheiden im zentralen Nervensystem

Allergisch-hyperergische Reaktionen

Als eine Allergie (griechisch αλλεργία „die Fremdreaktion“, von άλλος „anders, fremd“ und έργον „die Arbeit, Reaktion“) wird eine überschießende und unerwünschte heftige Abwehrreaktion des Immunsystems auf bestimmte und normalerweise harmlose Umweltstoffe (Allergene) bezeichnet, auf die der Körper mit Entzündungszeichen und der Bildung von Antikörpern reagiert (Antigen(Allergen)-Antikörper-Reaktion).

Die konkrete Bezeichnung Allergie wurde 1906 von Freiherr Clemens von Pirquet, einem Wiener Kinderarzt, geprägt.

Überempfindlichkeitsreaktionen: Arten und Definitionen

Überempfindlichkeitsreaktionen sind inadäquate immunologische Reaktionen gegenüber hamlosen "Fremd"-Substanzen. Man unterscheidet:

• Echte Allergie: Unter Beteiligung des Immunsystems, insbesondere der Antikörper.
• Pseudoallergie: Ohne Beteiligung des Immunsystems, aber unter dem Einfluss von Histamin und anderen Mediatoren, die auch bei Immunreaktionen auftreten, z. B. Histaminose nach Rotwein- oder Käsegenuss.
• Intoleranz (auch unscharf Unverträglichkeit genannt): Vergiftungsymptome bei an sich normaler Dosierung oder Konzentration eines Stoffes wegen unzureichender Verarbeitung zugeführter oder freigesetzter Substanzen, ohne Beteiligung von Immunsystem oder Mediatoren, aber vermutlich mit Komplementaktivierung und / oder übermäßig labilen Zellmembranen von Mastzellen und basophilen Granulozyten oder Stoffwechselstörungen der Arachidonsäure. Beispiele sind die Zöliakie/einheimische Sprue und die klinisch wichtige Analgetika-Intoleranz.

Handelt es sich bei einer Intoleranz ursächlich um ein falsch oder zu wenig gebildetes Enzym, so spricht man auch von einer Idiosynkrasie. Beispiel ist die Alkoholintoleranz durch ALDH-Mangel (Asiaten, sporadisch).

Klinische Einteilung der Überempfindlichkeitsreaktionen

Die folgende Einteilung nach Coombs und Gell von 1963 lässt unterscheidet vier Typen. In der Realität bestehen vielfach Mischformen:

Typ I, Soforttyp

Anaphylaxie (häufigster Typ): Innerhalb von Sekunden oder Minuten vermitteln zellständige IgE-Antikörper die Freisetzung diverser Mediatoren wie Histamin, aber auch Prostaglandine und Leukotriene aus den basophilen Granulozyten und Mastzellen.

Typische Erkrankungen sind die Urtikaria, die allergische Konjunktivitis, der Heuschnupfen und das allergische Asthma; aber auch das angioneurotische Ödem und der anaphylaktische Schock sind Soforttyp-Reaktionen.

Eine etwas verzögerte zweite Reaktion kann nach bis zu sechs Stunden auftreten.

Typ II, Zytotoxischer Typ

Innerhalb von Stunden (bis zu zwölf) bilden zellständige Antigene (also aufgenommene Fremdsubstanzen wie gewisse Medikamente oder transfundiertes Blut) Immunkomplexe mit körpereigenen, im Blutstrom kreisenden IgG-Antikörpern; diese aktivieren zytotoxische Killerzellen und Komplement, daraufhin kommt es zur Zerstörung (Lyse) körpereigener Zellen.

Typische Erkrankungen sind die medikamentös-induzierte Thrombopenie und Agranulozytose (selten) sowie die hämolytische Anämie nach Transfusionszwischenfall (selten).

Typ III, Immunkomplex- oder Arthus-Typ

Innerhalb von Stunden bilden sich hier zellständige oder freie Antigen-Antikörper-Komplexe mit Stimulation der Komplementkaskade, der Phagozytose und Mediatorfreisetzung.

Typische Erkrankungen sind chronische Vaskulitiden, die so genannte Farmer-Lunge, die Serumkrankheit und die Aspergillose.

Typ IV, Spättyp, verzögerter Typ

Nach einem halben bis drei Tagen setzen sensibilisierte T-Lymphozyten chemotaktische Lymphokine frei, die lokal zur Entzündung führen. Der Typ IV ist die einzige zellvermittelte Reaktion.

Typische Erkrankungen/Phänomene sind die Kontaktallergie/-ekzem, die Abstoßungsreaktion nach Transplantation, das Arzneimittelexanthem, aber auch die Tuberkulinreaktion bei Verdacht auf Tuberkulose.

Quellen

1. ↑ Fuchs TA et al. “Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps”. J Cell Biol, Jan 8 2007. DOI:10.1083/jcb.200606027. PMID:17210947
2. ↑ Puellmann K et al. “A variable immunoreceptor in a subpopulation of human neutrophils”. Proc Natl Acad Sci U S A, 103(39):14441-6, Sep 26 2006. Epub Sep 18 2006. DOI:10.1073/pnas.0603406103. PMID:16983085
3. ↑ http://hepatitis-c.de/il12.htm
4. ↑ Nature Cell Biology, Bd. 4, S. 26
5. ↑ http://www.unipublic.unizh.ch/magazin/gesundheit/2005/1571.html

Mikrobiologische Diagnostik

Allgemeines

Je nach Fragestellung und Verdachtsdiagnose werden Blutkulturen, Urin, Stuhl, Liquor, Hautgeschabsel, Haare, Rachenabstrich, Wundabstrich, Sputum o.a. zur mikrobiologischen Untersuchung versandt. Bei der Probenentnahme und dem Versand müssen bestimmte Regeln beachtet werden. Damit der Mikrobiologe eher fündig wird sollten ein paar kurze klinische Angaben nicht fehlen.

Testverfahren Bakteriologie, Mykologie und Parasitologie

Mikroskopie

Lichtmikroskope bieten meist die Vergrößerung 40x, 100x und 400x. Diese ergibt sich als Produkt aus dem Vergrößerungsfaktor des Okulars (meist 10x) und des Objektivs (meist 4x, 10x und 40x). Mit Immersionsöl kann ein 100x Objektiv verwenden werden, so daß eine 1000fache Vergrößerung möglich ist.

Bakterien werden üblicherweise in 400 bis 1000facher Vergrößerung angesehen.

Deckglaspräparat

Mit dem Deckglaspräparat können Mikroorganismen nativ, also in natura betrachtet werden.

Tuschepräparat

Das Tuschepräparat dient der Darstellung von Bakterienkapseln (z.B. Klebsiellen, Pneumokokken) oder Pilzkapseln (Cryptococcus sp). Die Kapsel färbt sich nicht an und bildet einen hellen Ring. Das Präparat kann auch hitzefixiert und mit Safranin gegengefärbt werden.

Mikroskopische Färbungen

Zur morphologischen Darstellung und Speziesdifferenzierung können verschiedene Färbungen durchgeführt werden.

Vorbehandlung: Mit einer in der Bunsenbrennerflamme sterilisierten Öse wird das Material auf den Objektträger aufgebracht und trocknen gelassen. Danach wird der Objektträger zur Hitzefixierung mehrmals mit der Probe nach oben durch die Flamme gezogen.

Gram-Färbung

Die Gram-Färbung ist eine Standardfärbung zur Beurteilung der Morphologie (Kokken, Stäbchen, Haufen, Ketten usw.) und des differentialdiagnostisch wichtigen Gram-Verhaltens.

Technik: Die Bakterien werden mit Kristallviolett für 30 Sekunden gefärbt und mit Lugolscher Lösung (Jod-Kalium-Lösung) für eine Minute gebeizt. In der bakteriellen Zellwand entsteht nun ein Jod-Farbstoff-Komplex ("Farblack"). Das vorsichtige, tropfenweise Entfärben (Differenzieren) mit Alkohol löst aus den dünnwandigen Gram-negativen Bakterien den Farbstoff viel stärker wieder heraus als aus der dicken Mureinhülle Gram-positiver Bakterien. Danach spült man gut mit Wasser, färbt mit Safranin (30 Sekunden) gegen, spült noch einmal und trocknet das Präparat.

Ergebnis: Gram-positive Bakterien erscheinen nach der Färbung blau-violett, Gram-negative rot-rosa.

Giemsa-Färbung

Mit der Giemsa-Färbung können u.a. Protozoen dargestellt werden. Das Färberesultat kann je nach verwendeten Reagenzien, Färbedauer und Fixierungstechnik unterschiedlich ausfallen.

Neisser-Färbung

Die Neisser-Färbung ist eine Standardfärbung zur Beurteilung von Corynebakterien, z.B. dem Corynebacterium diphtheriae.

Technik: Das Präparat wird 1 Minute mit Neisser I (Methylenblau, Kristallviolett, Ethanol) behandelt, die Farbe abgegossen (nicht gespült) und dann mit Neisser II (Chrysoidin- oder Bismarkbraunlösung) für 1 Minute gefärbt, die Farbe abgegossen (nicht gespült) und das Präparat zwischen Filterpapier getrocknet.

Ergebnis: Die meist terminal angeordneten aus Calcium und Polyphosphaten bestehenden metachromatischen Polkörperchen färben sich schwarz-blau und heben sich vom gelb-braun gefärbten Rest der Bakterienzelle ab.

Kinyoun-Färbung

Die Kinyoun-Färbung ist eine Standardfärbung zur Identifizierung von säurefesten Bakterien, die z.B. bei Befall mit Mycobacterium tuberculosis auftreten. Die Säurefestigkeit kommt durch einen hohen Anteil von sauren Lipiden und Wachsen in der Zellwand zustande.

Technik: Die hitzefixierten Präparate werden 2 Minuten mit Karbolfuchsin behandelt, gespült, mit Salzsäurealkohol entfärbt und nochmals gespült. Danach erfolgt die Gegenfärbung mit Methylenblau für 20-30 Sekunden. Das Präparat wird wieder mit Wasser gespült und zwischen Filterpapier getrocknet.

Ergebnis: Säurefeste Stäbchen heben sich leuchtend rot vom blauen Hintergrund ab.

Ziehl-Neelsen-Färbung

Wie mit der Kinyoun-Färbung können auch mit der Ziehl-Neelsen-Färbung säurefeste Bakterien dargestellt werden.

Sporenfärbung nach Schaeffer-Fulton

Mit der Sporenfärbung nach Schaeffer-Fulton werden Sporen dargestellt. Bakterien und Sporen werden aggressiv gefärbt und die die vegetativen Formen entfärbt. Der Kontrast wird durch Gegenfärbung mit Safranin erhöht.

Technik: Das Präparat wird für 2 Minuten in heißer Malachitgrün-Lösung gefärbt, danach gründlich mit Wasser gespült und mit Safranin für 1 Minute gegengefärbt. Das Präparat wird dann zwischen Filterpapier getrocknet.

Kapselfärbung nach MANEVAL

Durchführung: Kongorot und Bakterien mischen, Ausstrich herstellen, lufttrocknen, abspülen mit MANEVAL`scher Lösung und 5-6 min einwirken lassen, vorsichtig mit Aqua dest. abspülen.

Prinzip: MANEVAL`scher Lösung (enthält Fuchsin, das färbt die Bakterien; FeCl₃ und Phenol zur Festigung der Kapsel; Essigsäure oder verdünnte HCl zur Senkung des pH-Wertes). Kongorot ist der pH-Wert-Indikator und färbt sich bei saurem blau.

Ergebnis: Hintergrund blau, Kapsel weiß, Bakterien rot.

Kultur

Ziele der Kultur sind die Spezieseinordnung und die Gewinnung von Reinkulturen für weitere Untersuchungen.

Kulturformen

Primärkulturmedien dienen der Erstkultur aus dem Untersuchungsmaterial.

Anreicherungsmedien sind optimal auf das Wachstum einer bestimmten Keimart abgestimmt, um diese zu vermehren.

Spezialnährmedien dienen dem Anzüchten von Keimen, die auf bestimmte Wachstumsbedingungen angewiesen sind.

Selektivnährmedien enthalten zusätzlich Stoffe, die unerwünschten Begleitkeime hemmen und das Wachstum des gesuchten Keims fördern.

Indikatormedien dienen zum Anzüchten einer Keimart mit gleichzeitiger Prüfung ihrer biochemischen Leistungen.

Anlegen und Bebrüten einer Kultur

3-Ösen-Ausstrich

Um Bakterien zu isolieren werden diese auf Agar mit dem 3-Ösenausstrich vereinzelt und das Wachstum der colony forming units (CFU) abgewartet. Technik: Mit der ausgeglühten und abgekühlten Öse wird etwas Material von der Probe entnommen und im Zick-Zack vom Rand zur Mitte auf einem Drittel der Agar-Oberfläche verteilt. Die Öse wird wieder ausgeglüht und nach Abkühlen zieht man sie einmal durch das bereits beimpfte Feld und dann im Zick-Zack über das zweite Drittel des Nährbodens. Nach Ausglühen wird in analoger Weise das letzte Drittel beimpft, nachdem man die Impföse einmal durch das zweite Drittel gezogen hat.

Im Gegensatz dazu wird beim konfluenten Ausstrich der gesamte Agar gleichmäßig beimpft.

Kulturbedingungen

Bakterien haben unterschiedliche Ansprüche. Wichtige Faktoren sind die Temperatur, der O₂ und CO₂-Gehalt der Luft und die Beschaffenheit des Nährmediums (Glucose-, NaCl-, Blut-, Serum-, Fleischextraktgehalt). Einige Bakterien benötigen zur Pigmentbildung Licht.

Kultur auf Agar

Kriterien zur Beurteilung der Kolonien auf festen Nährmedien sind die Größe und Oberfläche der Kultur, das Hämolyseverhalten, die Farbstoffbildung und Farbveränderungen bei Indikatorzusatz.

Blut-Agar

Beurteilen lassen sich hier die Morphologie der Kolonien und das Hämolyse-Verhalten.

• α-Hämolyse - Unvollständige Hämolyse: Um die Kolonien finden sich im Hämolysehof mehr oder weniger farbige Zwischenprodukte des Hämabbaus.
• β-Hämolyse - Vollständige Hämolyse: Um die Kolonien befindet sich ein farbloser Hof, das Häm ist vollständig abbaut.
• γ-Hämolyse - keine Hämolyse
• Doppel-Hämolyse - Zwei im Agar verschieden schnell wanderende hämolytische Toxine führen zu Doppelringen (bei Clostridium perfringens).

MacConkey-Agar

Der MacConkey-Agar ist ein Selektivnährboden für gramnegative Stäbchen.

Leifson-Agar

Der Desoxycholat-Citrat-Agar nach Leifson dient zur Anzucht pathogener Darmkeime.

Tinsdale-Agar (Natriumtellurit-Agar)

Auf diesem Indikatormedium bilden Corynebakterien schwarze Kolonien durch Reduktion des metallischen Tellur. In höheren Konzentrationen unterdrückt Tellurit auch das Wachstum anderer Bakterien der Rachenflora. Weitere Bakterien die Tellurit reduzieren können sind verschiedene Staphylokokken, Streptokokken, nicht-pathogene Corynebakterien und Hefen.

Kochblut-Agar

Haemophilus influenzae ist auf Hämatin und NADP angewiesen und wächst daher nicht auf normalem Blutagar, aber auf Kochblut. Auf normalem Blutagar wächst er dann, wenn man ihn gleichzeitig mit Staphylococcus aureus bebrütet ("S. aureus-Amme").

Thayer-Martin-Agar

Dient zur Anzucht von Neisserien.

Sabouraud-Agar

Medium zur Anzucht von u.a. Candida albicans.

Citrat-Röhrchen

Indikatormedium zur Prüfung der Citratverwertung

Technik: Mit einer Impfnadel wird die Schrägfläche mit der verdächtigen Kultur bestrichen. Der Nährboden enthält Bromthymolblau als ph-Indikator, dieser schlägt bei Citratverwertung von grün (sauer) nach blau (alkalisch) um.

MIOH-Röhrchen

Mit dem MIOH-Röhrchen (Indikatormedium) werden 4 Reaktionen gleichzeitig überprüft:

• Motilität - Überprüfung der Ausbreitung im Nährboden.
• Indolreagenz – Prüfung, ob das Bakterium Tryptophan zu Indol abbauen kann. Positiv, wenn nach Zugabe des Kovacs- oder Ehrlich-Reagenz (Dimethylaminobenzaldehyd) innerhalb von 2 min. ein roter Farbstoff entsteht.
• Ornithinspaltung - Prüfung auf Ornithindecarboxylase-Aktivität. Positiv: blau, negativ: gelb.
• H₂S-Bildung - H₂S-Bildung führt zur Schwarzfärbung.

Anwendung: Differenzierung von Enterobakterien

Technik: Mit einer Impfnadel wird bis zum Boden in das Medium eingestochen.

Auswertung: MIOH + Citrat, Bsp.:

Enterobacterium	M	I	O	H	Citrat
Citrobacter freundii	+	-	+	+	+
Enterobacter aerogenes	+	-	+	-	+
Enterobacter cloacae	+	-	+	-	+
Escherichia coli	+	+	+	-	-
Klebsiella pneumoniae	-	-	-	-	+
Proteus mirabilis	+	-	+	+	+/-
Salmonella Typhimurium	+	-	+	+	+
Shigella sonnei	-	-	+	-	-

Quellen: Microbiology and Bacteriology - The world of microbes - Key for Enteric Unknowns

Indikator-Zusätze

Neutralrot zeigt bei Farbumschlag zu Rot Laktoseverstoffwechselung an. Laktose wird z.B. von Escherichia coli, Klebsiella und Enterobacter verstoffwechselt, nicht aber von Proteus, Salmonella und Shigella.

Flüssignährmedien

Kriterien zur Beurteilung: Trübung, Flockung, Bodensatz, Oberflächenhäutchen, Farbstoffbildung.

Tryptic soy bouillon (TSB)

Tryptic soy bouillon (tryptisch verdaute Sojabohnen-Bouillon) ist ein Flüssignährmedium zur Kultur aerober Bakterien.

Brewer-Thioglykolat-Bouillon

Der Brewer-Thioglykolat-Bouillon erzeugt ein aneraobes Mileu (SH-Gruppen, Vitamin K) und einen Redoxindikator und dient damit zur Identifizierung anaerober Bakterien.

Biochemische Methoden

z.T. bei Nährböden schon behandelt (MIOH, Citrat, Neutralrot)

Oxidase-Test

Nachweis der Cytochrom c Oxidase.

Technik: Di- bzw. Tetramethyl-p-phenyldiamin reduziert über Cytochrom c die Cytochrom c Oxidase, und wird dabei oxidiert zu einem roten bzw. blauen Farbstoff. Reduziertes Dimethyl-p-phenyldiamin reagiert mit 1-Naphthol zu Indophenolblau. Man gibt einen Tropfen Oxidase-Reagenz auf ein Stück Filterpapier und verreibt darin mit der einer nicht-metallischen Impföse etwas von der Bakterienmasse. Eine positive Reaktion ist an der sofortigen Blaufärbung zu erkennen.

Katalase-Test

Technik: Man entnimmt mit der Öse ein Stückchen einer Kolonie und hält sie in einen Tropfen H₂O₂. Durch die Katalase freiwerdender O₂ (2 H₂O₂ <-> 2 H₂O + O₂↑) führt zum Sprudeln. Katalase-positiv sind z.B. Staphylokokken, Katalase-negativ sind z.B. Streptokokken.

Objektträgerkoagulase-Test

Mit dem Objektträgerkoagulase-Test lässt sich die gebundenen Koagulase (clumping factor) von Staphylococcus aureus nachweisen und diesen Erreger damit gegen die Gruppe der Koagulase-negativen Staphylokokken (CONS) abgrenzen. Die Koagulase wandelt zusammen mit Thrombin Fibrinogen in Fibrin um.

Technik: Man suspendiert mehrere Kolonien in physiologischer NaCl-Lösung, so dass keine Klumpen mehr vorhanden sind. Dann gibt man Kaninchenplasma hinzu und schwenkt den Objektträger etwas. Bei Staphylococcus aureus kommt es binnen weniger Sekunden zur Koagulation (Klümpchenbildung, Flockung).

Bacitracin-Test

Mit dem Bacitracin-Antibiotikum-Testplättchen lassen sich beta-hämolysierende Streptokokken näher differenzieren. Man legt das Testplättchen auf einen frischen konfluenten Ausstrich und drückt es leicht mit der Pinzette an. Streptococcus pyogenes ist gegenüber Bacitracin empfindlich und es bildet sich ein Hemmhof um das Plättchen aus.

Optochin-Test

Optochin ist ein Chiniderivat (kein Antibiotikum) aus der Rinde des Chinabaums und hemmt das Wachstum von Streptococcus pneumoniae (Testblättchen), so dass sich dieser Keim aus der Gruppe der α-hämolysierenden Streptokokken (Gram-positiv, Kettenbildend, α-hämolysierend, aerob, Katalase-negativ) identifizieren lässt.

Biochemische Test-Systeme

Ein API®-System zur Durchführung einer „bunten Reihe“.

Ein System von Enterotube®.

Mit speziellen Testkits z.B. dem API®-System der Firma bioMérieux^[1] können dutzende verschiedener biochemischer Testreaktionen („biochemische bunte Reihe“) gleichzeitig und automatisiert durchgeführt werden, was das Verfahren für die Routinediagnostik prädestiniert.

Immunologischer Nachweis

Objektträger-Probeagglutination mit Antikörpern

Bei Verdacht auf pathogene Darmkeime (z.B. Salmonellen, enteropathogene E. coli) kann ein immunologischer Schnelltest eingesetzt werden.

Technik: Eine verdächtige Kolonie wird auf einem Objektträger mit dem jeweiligen anti-Verdachtserreger-Serum (z.B. anti-O-EPEC oder anti-O-Salmonella) vermischt, bis keine Klümpchen mehr sichtbar sind. Unter beständigem Schwenken kommt es bei positivem Ergebnis nach 30 bis 60 Sekunden zur Agglutination.

Wegen der mangelnden Genauigkeit muß eine nachträgliche biochemische Bestimmung allerdings trotzdem erfolgen.

Resistenztestungen

Indikationen für Resistenztestungen sind alle schweren Infektionen (Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis, Endokarditis usw.), nosokomiale Infektionen, chronische Infektionen, Infektionen bei Immunsupprimierten und Therapieversager.

Neben dem therapeutischen Impact ergeben sich in der Gesamtschau vieler Resitenztestungen auch Rückschlüsse über die Resistenzlage in den Krankenhäusern und deren Fachabteilungen, so dass auch Patienten, bei denen die Testung noch aussteht, von einer besseren kalkulierten Therapie profitieren können.

Verdünnungs(Dilutions)-Methoden

Antibiotika werden in einer Verdünnungsreihe in flüssigen oder festen Nährmedien verdünnt (z.B. 128μg/ml, 64μg/ml, 32μg/ml,...), jeweils mit einer definierten Bakterienverdünnung beimpft und 18 Stunden bebrütet. Die Antibiotikakonzentration, bei der gerade noch kein Bakterienwachstum stattfindet ist die minimale Hemmstoffkonzentration (MHK).

Zusätzlich kann man in den Proben, in denen kein Wachstum erfolgt ist die Keimdichte bestimmen und mit der Ausgangsverdünnung vergleichen. Die Verdünnungsstufe, bei der 99,9% des Inokulums abgetötet wurden ist ist die minimale bakterizide Konzentration (MBK).

Agardiffusionsmethoden

Agardiffusionstest

Ein festes Nährmedium wird mit einer Standard-Verdünnung an Testbakterien gleichmäßig beimpft und standardisierte Antibiotikum-Testplättchen aufgelegt, aus denen das Antibiotikum herausdiffundiert. Die Konzentration im Agar nimmt mit der Entfernung vom Testplättchen zunehmend ab. Nach 18 Stunden Bebrütung kann anhand der Größe des Hemmhofes (in mm) die Sensibilität bestimmt werden.

E-Test

Beim E-Test wird ein mit einem Antibiotikumkonzentrationsgradienten imprägnierter Teststreifen auf den beimpften Agar aufgelegt. Die MHK kann an der Stelle abgelesen werden, an der die Bakterien bis an den Teststreifen heranwachsen.

Bewertung

Alle Tests haben Vor- und Nachteile, diese nun im Überblick:

	Dilution	Agardiffusion	E-Test
MHK-Bestimmung	präzise	ungenau	präzise
Unbeeinflusst vom Nährmedium	ja	nein	nein
Unbeeinflusst von der Diffusionsrate des AB	ja	nein	(ja)
Testung von Bakterien möglich, die Blut benötigen?	nein	ja	ja
Zur Notfalltestung geeignet?	nein	ja	unüblich
Teuer, aufwendig?	ja	nein	ja

Hemmstofftest

Der Hemmstofftest dient zum Aufspüren antimikrobieller Substanzen im Untersuchungsmaterial (z.B. bei antibiotisch anbehandelten Infektionen), da diese zu verminderten Keimzahlen führen und die Ergebnisse verfälschen können. Dafür wird ein hochempfindlicher Laborkeim (z.B. Bacillus subtilis) in Anwesenheit von Untersuchungmaterial bebrütet. Ein Hemmhof ist dementsprechend ein positiver Nachweis.

Serologie

Die Infektionssserologie beschäftigt sich mit dem Nachweis von erregerspezifischen Antigenen (siehe Testverfahren Virologie) und Antikörpern in Serum, Liquor und Punktaten.

Antikörpernachweis: Antikörper bilden sich nach Antigenkontakt, IgM-Antikörper etwa 7 Tage nach der Infektion, IgA- und IgG etwas später. Während IgA und IgM nach einigen Wochen bis Monaten verschwinden, bleiben IgG-Antikörper Monate, Jahre und z.T. bis ans Lebensende nachweisbar (Seronarbe).

Die Bestimmung von Antikörpern wird eingesetzt bei Erregern, die schwer oder nicht anzüchtbar sind (Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, Hepatitis-Viren), bei Postinfektionssyndromen ohne Erreger (Streptococcus pyogenes, Yersinien), bei epidemiologischen Fragestellungen (Herpes-Viren) und zur Kontrolle des Immunstatus (z.B. vor und nach einer Impfung).

Die Höhe des Antikörperspiegels wird in Titern oder Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben. Der Titer wird bestimmt, indem vom Serum eine Verdünnungsreihe angelegt wird und diese getestet wird. Die niedrigste Konzentration mit noch positiver Reaktion ist dann der Titer, z.B. 1:16, 1:32 oder 1:64.

Agglutinationsmethoden

Messparameter ist die Agglutination durch Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen.

Hinweis: In den folgenden Abschnitten werden diese Begriffe und Zeichen synonym für Antikörper (Immunglobuline) benutzt: Ak, Ig, anti-X; bildhaft: Y, >-, -<

TPPA-Test

Treponema pallidum-Partikelagglutinationstest

Bei diesem Syphilis-Screeningtest, der frische und ältere Infektionen nachweist werden biologisch inerte Gelatinepartikel (G) eingesetzt, die mit Antigen (Ag) von Treponema pallidum Nichols-Stamm beladen wurden. Werden sie mit positivem Patientenserum (d.h. Serum mit Antikörpern S-Ig gegen T. pallidum) inkubiert kommt es zur Agglutination.

Ag|G|Ag  >-  Ag|G|Ag   ->  Ag|G|Ag Ag|G|Ag Ag|G|Ag ...   (Agglutination über Fab des Ig)
                                  Y       Y       Y
      
        S-Ig                     S-Ig    S-Ig     S-Ig 

Die Sensitivität liegt bei 99,9%, die Spezifität bei 99-100%. 1% der Gesunden werden meist transient falsch positiv getestet, der Test ist allerdings hochspezifisch, wenn er mit einem weiteren Test (VDRL oder FTA-abs-Test) kombiniert wird.

Die Syphilis-Diagnostik folgt diesem Schema:

1. Suchreaktion: TPPA
2. Bestätigung: FTA-abs-Test
3. Verlaufskontrolle: VDRL-Test oder Cardiolipin-KBR (Komplementbindungsreaktion) und IgM-FTA-abs-Test zur Beurteilung der Aktivität und des Therapieerfolges.

VDRL-Test

Veneral-Disease-Research-Laboratories-Test

Bei der Syphilis (und vielen anderen Erkrankungen, die mit Gewebsschäden einhergehen) treten Autoantikörper gegen das mitochondriale Cardiolipin (Cl) auf. Diese können in einer Agglutinationsreaktion nachgewiesen und zur Verlaufskontrollle genutzt werden. Der VDRL-Test ist nicht spezifisch gegen T. pallidum gerichtet.

Cl  >-  Cl   ->  Cl Cl Cl ...     (Agglutination über Fab des Auto-Ig)
                   Y  Y  Y     
  S-anti-
  Cl-Ig 

Daneben gibt es noch den Cardiolipin-Mikroflockungstest (CMT), der nur im akuten Stadium der Lues positiv reagiert und deswegen Auskunft über die Therapiebedürftigkeit gibt.

Immunfluoreszenz

Beim indirekten Fluoreszenztest wird das Antigen (Ag) auf den Objektträger gebracht und fixiert. Danach wird das Patientenserum aufgebracht und inkubiert. Enthält das Serum Antikörper (S-Ig), so binden diese an das Antigen und können dann mit einem Fluoreszenzmarkierten Anti-Humanimmunglobulin (anti-hIg-F) markiert und im Fluoreszenzmikroskop gesehen werden.

|Ag     >-       >-F
           
       S-Ig     anti-hIg-F

FTA-abs-Test

Fluorescent Treponemal Antibody - Absorption - Test

Der FTA-abs-Test wird zur Bestätigung positiver TPPA-Test-Ergebnisse benutzt. Das Patientenserum wird zur Beseitigung kreuzreagierender Antikörper mit T. phagedensis-Ultraschallhomogenat vorinkubiert und dann auf mit T. pallidum-Antigen imprägnierte Objekträger aufgebracht. Die Detektion erfolgt mit FITC-Anti-Humanglobulin (FITC: Fluoreszein-Isothiocyanat).

Beim IgM-FTA-abs-Test wird vor der Testung das IgG aus dem Patientenserum abgetrennt und zur Detektion ein μ-Ketten-spezifisches Anti-Humanglobulin eingesetzt.

Bakterien-Systematik

Eine Übersicht über die medizinische Bakterien-Systematik auf der Grundlage der vorgenannten Differenzierungsmethoden finden Sie zu Anfang des Kapitels Spezielle Bakteriologie.

Testverfahren Virologie

Elektronenmikroskopie

Viren, die in hoher Zahl im Patientenmaterial vorhanden sind können nach Fixierung und Kontrastierung im Elektronenmikroskop betrachtet werden. Die Identifizierung erfordert lange Berufserfahrung. Ein Elektronenmikroskop verursacht hohe Anschaffungs- (200.000 bis 500.0000 €) und Betriebskosten. Für den Routinebetrieb daher nur bedingt geeignet. Von der Technik her können Transmissions- (TEM) und Rasterelektronenelektronenmikroskopie (REM), engl. scanning electron micrography (SEM) unterschieden werden. Ersteres mißt Elektronen, die durch dünne Objektschichten hindurchgeschossen werden, letzteres mißt die am Objekt reflektierten Elektronen.

Weblink: Elektronenmikroskopie

Virusisolierung

Die Virusisolierung ist immer dann angebracht, wenn im Patientenmaterial sehr wenig virales Antigen nachweisbar ist. Zu diesem Zweck wird das Patientenmaterial auf Monolayer- oder in Suspensionszellkulturen gegeben. Falls eine Infektion erfolgt, kann bei einigen Viren eine Veränderung der Zellmorphologie, der zytopathische Effekt (CPE) beobachtet werden. Einen CPE verursachen z.B. Herpes Simplex-, Varicella-, Influenza-, Adeno-, Picorna-, Enteroviren, sowie Masern-, Mumps- und Rötelnviren. Einige andere Viren verursachen keinen CPE oder es existieren keine Zellen, die in vitro von diesen Viren infiziert werden.

Da im Patientenmaterial toxische Substanzen vorkommen können, die evtl. einen CPE vortäuschen, wird bei Nachweis eines CPE mit dem Überstand der Primärkultur eine Sekundärkultur angelegt. Die Zellen, die einen CPE zeigen oder der Kulturmedienüberstand dieser Zellen kann dann für weitere diagnostische Untersuchungen verwendet werden (siehe IFT, Ag-Nachweis in Zellen, Elektronenmikroskopie).

Viren quantifizieren

Anwendung: In der experimentellen Virologie, zur Aktivitätsprüfung von antiviralen Medikamenten, zur Konzentrationsseinstellung von Lebendimpfstoffen, vor der Virustypisierung im Neutralisationstest.

Endpunkttitration (Virus-Titer-Bestimmung)

Um die Virusmenge einer Lösung (Patientenmaterial, Viruskultur) grob abzuschätzen kann man von der Virussuspension eine geometrische Verdünnungsreihe anfertigen (1:10, 1:100, 1:1.000 usw.).Eine Multikulturplatte, deren Vertiefungen mit Zellen bewachsen sind, wird mit je einem Milliliter dieser Verdünnungen beimpft. Die Verdünnung, bei der nur noch 50% der Zellen einen CPE, d.h. Infektionszeichen zeigen, ist dann der Titer bzw. der TCID_50/ml (TCID: tissue culture infective dose).

Plaque-Test

Mit dem Plaque-Test lässt sich die mit dem Neutralisationstest bestimmte Virusmenge weiter spezifizieren. Hierzu werden (meist) einige Petrischalen mit einer definierten Menge an Virussuspension (Verdünnungsreihe um den TCID_50/ml-Wert herum) beimpft. Die Kulturen werden eine Stunde bei 37°C inkubiert, damit die Viren adhärieren können. Danach wird die Kultur mit einem Kristallviolett-haltigen Agar überschichtet, der den Viren nur noch die Ausbreitung von Zelle zu Zelle gestattet. Der enthaltene Vitalfarbstoff wird von lebenden, aber nicht von toten Zellen aufgenommen und gespeichert, so dass sich die infizierten Zellareale als helle Flächen vom blauen Zellrasen abheben.

Nach Kultur bei 37°C über 2- 7 Tage kann die Zahl der vermehrungsfähigen Viren als plaque forming units (PFU) angegeben werden bezogen auf die verwendete Verdünnung. Beispielweise bedeuten 15 PFUs bei der Verwendung von 1ml einer Serumverdünnung von 1:1.000 dann 15.000 PFUs pro ml Patienten-Serum.

Virus-Typisierung

Neutralisationstest (NT)

Hat man einen konkreten Anfangsverdacht so kann man mit dem Neutralisationstest den Erreger (Ag) bestimmen. Eine mittels Endpunkttritration definierte Virussuspension (1000 TCID_50/ml) wird mit verschiedenen Antiseren (anti-X-Ig) gemischt und eine Stunde bei 37°C inkubiert. Passen Virus und Serum-Antikörper zusammen so ist die Infektiösität aufgehoben und das Virus löst in der folgenden Kultur keinen CPE mehr aus.

Ag3   >-          -> keine Inaktivierung -> CPE
     anti-1-Ig
              
Ag3   >-          -> keine Inaktivierung -> CPE
     anti-2-Ig 
               
Ag3   >-          ->    -< Ag3 >-    Inaktivierung -> kein CPE
     anti-3-Ig               

Serologischer NT

In Umkehrung des vorbeschriebenen NT können mit Hilfe bekannter Virusstämme Antikörper im Patientenserum nachgewiesen werden und zusätzlich deren Titer bestimmt werden. Hierzu wird 1000 TCID_50/ml-Testvirussuspension mit den gleichen Volumina verschiedener Patientenserum-Verdünnungen (z.B. 1:4, 1:8, 1:16, ... ,1:128) 1 Stunde bei 37°C inkubiert und die verbliebene, d.h. nicht neutralisierte Infektionsfähigkeit in der Zellkultur (Mikrotiterplatte) getestet: Endpunkt-Titration der Antikörper.

1) Bestimmung des Antikörpers:

Ag1   >-          -> keine Inaktivierung -> CPE
     anti-3-Ig
              
Ag2   >-          -> keine Inaktivierung -> CPE
     anti-3-Ig 
             
Ag3   >-          ->    -< Ag3 >-    Inaktivierung -> kein CPE
     anti-3-Ig  

2) Titerbestimmung:

Ag3 + anti-3-Ig (Patientenserum in verschiedenen Verdünnungen) -> CPE/50%CPE/kein CPE  

ELISA

Der Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) ist der Test, der für fast alle viralen Erreger angewendet wird. Durch den Einsatz von Teil- oder Vollautomaten, die die Teste bearbeiten, ist der ELISA am wirtschaftlichsten und daher weit verbreitet.

Der Test beruht auf Antigen-Antikörper-Interaktionen, die mittels Farbreaktionen nachgewiesen werden.

Serologischer ELISA

Ziel: Nachweis von Virusspezifischen Antikörpern im Patientenserum

Methode: Eine mit Virus-Antigen (Ag) beschichtete Oberfläche wird mit dem Patientenserum inkubiert, nicht gebundene Antikörper (>-) werden durch Spülen entfernt. Haben Serum-Antikörper des Patienten (S-Ak) an das Antigen gebunden, dann können diese im zweiten Schritt mit einem kettenspezifischen anti-Antikörper gegen humanes Immunglobulin G (anti-hIgG) markiert werden, der mit einem Enzym (E), z.B. Meerrettichperoxidase (HRP) oder Alkalische Phosphatase (AP) gekoppelt ist (>-E). Nach Entfernung von nicht gebundenem anti-hIg, wird im dritten Schritt ein Chromogen (Farbreagenz) zugegeben, das vom Enzym in ein farbiges Produkt (FR) umgesetzt wird.

Reaktion wenn S-Ak vorhanden:

|Ag   >-     >-E       +|<-Chromogen
|Ag   >-     >-E       +|
|Ag   >-     >-E       +|-> farbiges Reaktionsprodukt (FR) 
                        
     S-IgG  anti-hIgG,Enzymgekoppelt  

Durch die Verwendung geometrischer Verdünnungen des Patientenserums kann der Antikörper-Titer bestimmt werden.

Neben dem IgG kann auch IgM bestimmt werden. Hierzu wird ein μ-Kettenspezifisches anti-hIg benutzt. Im Serum evtl. vorhandene Rheumafaktoren (RF: IgM, das gegen körpereigenes IgG gerichtet ist) kann die Messung verfälschen, indem es an Ag-gebundenes IgG bindet und vom anti-hIgM detektiert wird. D.h. statt IgM mißt man IgG.

richtig-positiv:                  falsch-positiv durch RF: 
 
|Ag   >-X-<    >-E    -> FR       |Ag   >-     >-X-<     >-E     -> FR

      S-IgM   anti-IgM                 S-IgG   IgM-RF   anti-hIgM

Um dieses Problem zu umgehen wurde die Anti-μ-Technik entwickelt. Hierbei werden alle IgM-Antikörper unabhängig von ihrer Spezifität auf einer mit anti-IgM beladenen Fläche gebunden. Im zweiten Schritt kann daran nun das Virusantigen (Ag) binden, das mit dem Enzym (E) gekoppelt wurde. Ist im Patientenserum IgM gegen das Virus vorhanden wird Ag-E gebunden und die Farbreaktion ist positiv.

|-<          >-X-<      Ag-E     -> FR
  
anti-IgM     S-IgM     

Virusnachweis mit ELISA

Virusantigen kann mit dem Sandwich-ELISA nachgewiesen werden. Auf der Oberfläche befinden sich gegen das Virusantigen gerichtete Antikörper. Bindet daran Virus-Antigen, das im Patientenmaterial enthalten ist, dann kann dieses mit einem zweiten, Enzym-gekoppelten Antikörper markiert werden, der allerdings gegen ein anderes Epitop des Antigens gerichtet sein sollte, um Kreuzreaktionen zu vermeiden.

|-<    Ag    >-E     -> FR
 
anti-Ag      anti-Ag

Immunfluoreszenztest (IFT, IFA)

Sowohl IgG-Antikörper als auch IgM-Antikörper können mit dem IFT nachgewiesen werden. Am häufigsten ist die Anwendung des indirekten IFT bei Infektionen mit Influenzaviren und dem Epstein-Barr-Virus.

Hinweis: Freie Viren können nicht detektiert werden, da diese beim Waschen weggespült werden.

Antikörpernachweis (indirekter IFT bzw. IIF)

Ausgangsmaterial für den IIF sind meistens mit Testviren infizierte Zellen, die auf Glasplättchen fixiert und mit dem Patientenserum inkubiert werden. Durch Spülen werden die nicht gebundenen S-Ak abgewaschen. Die Zellen werden dann mit einem anti-hIg inkubiert, das mit einem Fluorochrom (z.B. Fluoresceinisothiocyanat, FITC) gekoppelt ist. Die Immunfluoreszenz kann im Fluoreszenzmikroskop gesehen werden.

|Ag    >-       >-F
 
      S-Ig     anti-hIg

Antigennachweis (direkter IFT bzw. DIF)

Das Antigen wird im Patientenmaterial direkt mittels Fluorochrom-markiertem Ak nachgewiesen.

|Ag   >-F 
   
     anti-Ag

Hämagglutinationshemmtest (HHT)

Der HHT findet Anwendung bei Viren, deren Oberflächenproteine in der Lage sind an Erythrozyten zu binden und diese zu agglutinieren, was z.B. bei Rötelnviren der Fall ist. Die so gebundenen Erythrozyten bilden ein Netzwerk aus, das nicht mehr auf den Boden des Reaktionsgefäßes absinkt. Im HHT wird nun dem System aus Rötelhämagglutinin und Test-Erythrozyten das zu testende humane Serum zugegeben. Serum-Antikörper, die gegen das Virus gerichtet sind binden an die Öberflächenproteine der Viren und verhindern die Hämagglutination, die Erys sinken ab und bilden einen "Knopf". Zur Quantifizierung wird das zu testende Serum in Verdünnungsstufen in den Test eingebracht. Dadurch kann der Titer ermittelt werden, der gerade noch ausreicht, um die Hämagglutination zu unterbinden. In der Routinediagnostik wird dieser Test zur Bestimmung des Röteln-Titers verwendet.

R-Ag (Hämagg.)    >-   -> Hämagg.-Inakt. -> keine Agglutination, Test-Erys sinken ab ("Knopf") 
                 S-Ig
 
R-Ag (Hämagg.)                           -> Agglutination ("Netz")

Komplementbindungsreaktion (KBR)

Die KBR erkennt im Wesentlichen nur IgG1-, IgG3- und IgM-Antikörper. Für die Diagnostik einer akuten Infektion sind daher 2 aufeinander folgende Serumproben (Abstand 5-10 Tage) notwendig, bei denen ein erhöhter KBR-Titer im Falle einer akuten Infektion festzustellen ist. Die KBR ist eine sehr alte Methode, die derzeit von neueren Verfahren abgelöst wird. Sie kann bei fast allen viralen Infektionen angewendet werden. Das hauptsächliche Anwendungsgebiet ist die Serologie von Influenza A/B, Parainfluenza, RSV, VZV, Masern, Mumps und Adenoviren.

Prinzip: Antikörper binden nach Antigenkontakt (am Fab-Teil) mit ihrem Fc-Teil Komplement.

Testverfahren: Das Patientenserum wird mit Testvirusantigen zusammengebracht und dann Komplement dazugegeben. Besitzt der Patient Ak gegen das Virus-Ag, so bilden sich Ag-Ak-Komplexe und der Ak bindet Komplement. Das Komplement wird dadurch weggefangen. Im zweiten Schritt werden dann Hammelerythrozyten dazugegeben, die mit Kaninchen-Antikörpern (anti-Hammel) bedeckt sind. Da kein freies Komplement da ist kommt es nicht zur Hämolyse. Ist das Patientenserum negativ, so bleiben das Ag und Komplement frei, Komplement bindet an das Kaninchen-Ig auf den Hammelerythrozyten und führt zur Hämolyse. Durch verschiedene Verdünnungen des Patientenserums kann eine Titerbestimmung erfolgen.

Virus-Ag   >-   Komplement -> kein Komplement übrig -> Ak-beladener Ery i.O. -> keine Hämolyse                        
          S-Ig
 
Virus-Ag         Komplement -> Komplement bindet an Ak auf dem Ery -> Hämolyse

Hämolyse-im-Gel-Test (HIG)

Mit Rötelnvirusantigen beschichtete Erythrozyten werden in Agarosegel gegossen. In das Gel werden kleine Löcher gestanzt und das Patientenserum zusammen mit Komplement eingefüllt. Wenn das Serum anti-Röteln-Immunglobuline enthält, so kommt es zur Hämolyse. die Größe des Hämolysehofs ist proportional zur Antikörperkonzentration im Serum.

Ery|Ag    >-      Komplement   ->  Hämolyse 
         S-Ig
  
Ery|Ag            Komplement   ->  keine Hämolyse  

Westernblot

Der Westernblot wird hauptsächlich bei der Diagnostik von HIV 1 und 2, Röteln, CMV, EBV, Hanta-Viren, HTLV und HCV eingesetzt. Er wird verwendet, um die in dem ELISA-Test erhaltenen Ergebnisse zu bestätigen oder um weitere diagnostische Fragestellungen zu bearbeiten. Er bietet die Möglichkeit Antikörper gegen mehrere virale Proteine gleichzeitig nachzuweisen.

Vorbereitung eines Teststreifens (Bsp. HIV): Eine T-Lymphozyten-Zellkultur wird mit HIV infiziert zur Erzeugung von viralen Antigenen. Die Zellen werden zentrifugiert und aus dem Lysepuffer ein Extrakt gewonnen. Die Proteine werden mittels Gel-Elektrophorese aufgetrennt und per Elektroblot auf Nitrocellulosefolie übertragen, die dann in (Test)Streifen geschnitten werden kann. Auf dem Streifen sind die Antigene dann in einer festen Reihenfolge angeordnet, die durch die Wanderungsgeschwindigkeit der Proteine im Gleichstromfeld vorgegeben ist.

Durchführung: Das Patientenserum wird auf den Teststreifen aufgetragen und beides inkubiert. Sind im Serum Antikörper vorhanden, dann können die Antigen-Antikörper-Komplexe wieder mit einem Chromogen- oder Fluorochrom-gekoppelten anti-hIg sichtbar gemacht werden. Im Bsp. sind S-Antikörper gegen Protein 1 und 3 vorhanden:

          | |                                       | |  
Protein 1 |Ag1    >-              >-E/C/F           |x| pos
          | |      S-anti-Ag1     anti-hIg          | |
Protein 2 |Ag2                                      | | neg
          | |                        "              | |
Protein 3 |Ag3    >-                                |x| pos
          | |      S-anti-Ag3        "              | |
                                        
     Teststreifen                                Teststreifen

Nukleinsäuren-Nachweis

in situ-Hybridisierung

Die in situ-Hybridisierung wird vor allem bei der Identifizierung und Typisierung von Humanen-Papilloma-Viren (HPV) angewendet.

Technik: Das Patientenmaterial wird aufgearbeitet und die angereicherte Nukleinsäure (NS) auf Nitrozellulosefolie oder Plastik fixiert. Mit spezifischen einzelsträngigen Gen-Sonden können nun bestimmte Nukleotidsequenzen in der denaturierten, einzelsträngigen DNA oder RNA aus dem Patientenmaterial nachgewiesen werden (Hybridisierung komplementärer Stränge). Die Gen-Sonden sind dafür mit Fluorochromen oder radioaktiven Isotopen markiert.

|NS    Sonde-F

Erweiterte Hybridisierung

Die Signale der in situ-Hybridisierung können verstärkt werden, in dem die Sonde nicht direkt markiert ist, sondern ein markierter anti-Sonden-Ak eingesetzt wird, der gleich mehrfach an eine Sonde binden kann.

|NS    Sonde     >-F 
               
                anti-Sonde-Ig-F                               

Polymerasekettenreaktion (PCR)

Da Hybridisierungsverfahren manchmal an der zu geringen Nukleinsäuremenge scheitern, kann letztere durch die Polymerasekettenreaktion vermehrt werden.

Für RNA-Viren ist vor dem Verfahren noch ein Umschreiben der RNA in DNA mit Hilfe einer Reverse Transkriptase (RT) notwendig. Die reverse Transkription und die anschließende Amplifikation des Genoms via PCR wird unter der Abkürzung RT-PCR zusammengefasst. Die PCR bzw. RT-PCR ist für fast alle humanpathogenen Viren etabliert. Eingesetzt wird sie, wenn andere Nachweisverfahren kein positives Ergebnis liefern, aber ein dringender Verdacht auf eine virale Infektion besteht, zur Bestimmung von Genomäquivalenten für prognostische Zwecke, zum Therapie-Monitoring oder falls keine anderen Methoden zur Verfügung stehen.

Technik: Der Prozess verläuft in drei Schritten, die mehrfach wiederholt werden. 1.) Aufschmelzen der Doppelstränge in Einzelstränge bei ca. 95°C, 2.) Primerhybridisierung, je nach verwendetem Primer bei 50° bis 65° 3.) Erzeugung des Komplementärstrangs: Die Polymerase lagert sich an den Primer an und verlängert den neuen Strang in 5'3'-Richtung. Von der verwendeten Polymerase und der Länge des zu amplifizierenden DNA-Stücks hängen Temperatur (68-72°C) und Dauer dieser Phase ab. Danach wird der Zyklus wiederholt. Die Durchführung von X Zyklen amplifiziert dann einen DNA-Strang zu 2^X identischen Tochtersträngen.

Weblink: Polymerase-Kettenreaktion

Größenbestimmung amplifizierter DNA-Fragmente mittels Agarosegelelektrophorese

Die DNA-Fragmente können im Agarosegel, an das eine definierte elektrische Spannung angelegt wird nach ihrer Größe (proportional zur Wanderungsgeschwindigkeit) aufgetrennt werden.

Quellen

1. ↑ http://www.biomerieux.com/servlet/srt/bio/portail/dynPage?open=PRT_PRD_CLN_CTL

Prionen

Prionen als Krankheitserreger

Überblick: Prionen (von engl. proteinaceous infectious particles) sind physiologisch im Körper vorkommende Proteine, die bei Fehlfaltung zu wasserunlöslichen β-Faltblatt-Strukturen Prionenerkrankungen auslösen können.

Die Fehlfaltung kann spontan auftreten (z.B. bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder fataler familiärer Insomnie) oder das pathogene Protein gelangt durch kontaminierte Nahrung in den Körper (z.B. bei BSE, Kuru). Das falsch gefaltete Protein kann in richtig gefalteten Proteinen die Fehlfaltung induzieren, was zu einer fatalen Kettenreaktion führt.

Prionenerkrankungen:

Mammalian prions, agents of spongiform encephalopathies
ICTVdb Code	Disease name
90.001.0.01.001.	Scrapie
90.001.0.01.002.	Transmissible mink encephalopathy (TME)
90.001.0.01.003.	Chronic wasting disease (CWD)
90.001.0.01.004.	Bovine spongiform encephalopathy (BSE)
90.001.0.01.005.	Feline spongiform encephalopathy (FSE)
90.001.0.01.006.	Exotic ungulate encephalopathy (EUE)
90.001.0.01.007.	Kuru
90.001.0.01.008.	Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)
	(New) Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD)
90.001.0.01.009.	Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS)
90.001.0.01.010.	Fatal familial insomnia (FFI)

Mammalian prions, agents of spongiform encephalopathies
ICTVdb Code	Natural host	Prion name	PrP isoform
90.001.0.01.001.	Sheep and goats	Scrapie prion	OvPrPSc
90.001.0.01.002.	Mink	TME prion	MkPrPSc
90.001.0.01.003.	Mule Deer and Red Deer	CWD prion	MDePrPSc
90.001.0.01.004.	Cattle	BSE prion	BovPrPSc
90.001.0.01.005.	Cats	FSE prion	FePrPSc
90.001.0.01.006.	Nyala and greater kudu	EUE prion	NyaPrPSc
90.001.0.01.007.	Humans	Kuru prion	HuPrPSc
90.001.0.01.008.	Humans	CJD prion	HuPrPSc
	Humans	vCJD prion	HuPrPSc
90.001.0.01.009.	Humans	GSS prion	HuPrPSc
90.001.0.01.010.	Humans	FFI prion	HuPrPSc

Hypothesen: Das im menschlichen und tierischen Körper, besonders im Nervensystem vorkommende PrP^c (Prion Protein cellular) kommt besonders an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen, H₂O₂ und freien Radikalen. Desweiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat.^[1] Gerät dieses normale Eiweiß PrP^c in Kontakt mit einem PrP^Sc genannten Eiweiß (Prion Protein Scrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrP^c die Konformation von PrP^Sc an. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrP^c in PrP^Sc umgewandelt wird. PrP^Sc führt zu Ablagerungen und Zellzerstörung mit Ausbildung schwammartiger Löcher, der spongiformen Enzephalopathie, die stets tödlich endet. Die Initiation der Krankheit kann auf drei Arten erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:

1. sporadisch, d.h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrP^c faltet sich „zufällig“ in PrP^Sc um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

2. genetisch: Das Gen PRNP, das PrP^c kodiert kann einen Fehler enthalten, so dass ein für die Fehlfaltung anfälligeres Protein entsteht. Die Mutation wird auf die Kinder vererbt. Beispiele sind die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die fatale familiäre Insomnie (FFI).

3. durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrP^Sc zu, kann dies das eigene PrP^c wiederum in PrP^sc umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrP^Sc es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Eine Übertragung erfolgt, wenn stark PrP^Sc-haltiges Material, also z.B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen gegessen wird oder direkt in das Gehirn gelangt. Letzteres ist z.B. bei der iatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Im Rahmen von Operationen am Gehirn wurden versehentlich Gehirnteile von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel ist Kuru, eine Krankheit auf Papua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms aßen im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und nahmen damit hohe Mengen an PrP^Sc zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathie). Rinderbestandteile mit PrP^sc wurden zu Tiermehl verarbeitet und dieses verfüttert, wodurch sich immer mehr Kühe infizierten. In geringerem Umfang könnten sich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl infiziert haben. Schließlich erkrankten besonders in Großbritannien auch Menschen aufgrund des Verzehrs von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD).

Auch die familiären Formen von Prionenkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das PrP^Sc erkrankter Menschen bei Mäusen eine Krankheit auslösen, wenn man etwas davon in ihr Gehirn injiziert.

Prionen sind sehr widerstandfähig gegen übliche Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise ist. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist.

Die 1982 von Stanley Prusiner veröffentlichte „Prionenhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionenforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien nachdem die Vorschriften zur Sterilisationstemperatur bei der Tiermehlerzeugung gelockert wurden, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben.

Struktur des Prion-Proteins: Es handelt sich um ein beim Menschen aus 253 Aminosäuren (AS) bestehendes Glykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird. Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85% oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z.B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist. PrP^c enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrP^Sc mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz. Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrP^c in PrP^Sc ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins. Das PrP^Sc ist schlechter wasserlöslich (weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei der alpha-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen), hitzestabil und für Proteasen schwer verdaulich. PrP^c ist vor allem an Synapsen lokalisiert. Die Funktion ist weitgehend unbekannt. PrP-Knockoutmäuse zeigen eine weitgehend normale Entwicklung. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse.

Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten: Alles in allem sind Prionkrankheiten vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und beim Menschen kognitive Störungen bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse Veränderungen, eine astrozytäre Gliose und unter Umständen bestimmte Ablagerungen wie Amyloid, Kuru-Plaques und floride Plaques.

Literatur und Weblinks:

• Der Biologe Roland Heynkes informiert über die TSE-Forschung
• www.prionforschung.de Informationen über Prionen und TSEs von der TSE-Koordinierungsstelle Niedersachsen
• www.wissenschaft.de: Bluttest für Prionen (über einen Artikel in: Nature Medicine (Online-Vorabveröffentlichung vom 28. August, 2005)
• www.wissenschaft.de: Prionen auf verschlungenen Pfaden BSE-Erreger könnten ursprünglich vom Menschen stammen (über einen Artikel in: The Lancet, Bd. 366, S. 856, 2005)
• www.wissenschaft.de: Wie Prionen von Schaf zu Schaf reisen Studie zeigt, dass die infektiösen Eiweiße über den Urin übertragen werden können (über einen Artikel in: Science, Bd. 310, S. 324, 2005)
• Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionen und Prionenkrankheiten. de Gruyter, Berlin/New York 2001, ISBN 3-11-016361-6

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) (engl. Creutzfeldt Jakob Disease, CJD) ist eine beim Menschen sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und durch Prionen gekennzeichnete transmissible Übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE). Die Prionerkrankung kommt beim Menschen als übertragene, genetische oder sporadische Form vor. Charakteristisch für die Krankheit ist, dass die abnorm gefalteten Prionproteine vor allem im Gehirn den dort normalerweise vorhandenen Vettern mit gesunder Struktur ihre veränderte Struktur aufzwingen und so einen verhängnisvollen biochemischen Prozess auslösen, der letztlich zu einer Degeneration des Gehirns führt. Die krankhaft gefalteten Proteine lagern sich in Nervenzellen zusammen und bilden Klumpen. Die Funktion der Nervenzellen wird zunehmend gestört, es kommt zur Apoptose oder Nekrose. Bei fortschreitender Erkrankung nimmt das befallene Gehirn eine schwammartig durchlöcherte Struktur mit fadenförmigen, proteinhaltigen Ablagerungen an. Im Blut eines erkrankten Menschen sind nur kleinste Mengen der infektiösen Prionen vorhanden.

Die Krankheit wurde zuerst von den beiden deutschen Neurologen Hans-Gerhard Creutzfeldt und Alfons Maria Jakob im Jahr 1920 beschrieben.

Varianten:

CJK/CJD

Diese Erkrankung ist insgesamt die häufigste beim Menschen vorkommende TSE. Die klassische CJK wird in drei bisher bekannte Formen unterteilt:

1. Sporadische Prionerkrankung (sCJK)

Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist außer im Vereinigten Königreich die häufigste weltweit beim Menschen auftretende Erkrankungsform.

Erreger: Die auslösenden Faktoren sind Prionen.

Häufigkeit: Die Erkrankung kommt weltweit mit einer ähnlichen Häufigkeit von etwa 1:1.000.000 pro Einwohner und Jahr vor. Das Erkrankungsrisiko nimmt mit steigendem Alter zu und der Erkrankungsgipfel liegt um das 70. Lebensjahr. In diesem Alter beträgt die jährliche Erkrankungswahrscheinlichkeit etwa 1:125.000. Danach sinkt das Risiko wieder ab. Vereinzelt erkranken auch junge Menschen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7 jünger als 50 Jahre alte Menschen an einer sporadischen CJK. Die Wahrscheinlichkeit, bereits vor dem 30. Lebensjahr zu erkranken, beträgt etwa 1:3.000.000.

Krankheitsverlauf/Symptome: Der Erkrankungsgipfel dieser Form liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Die Erkrankung beginnt zunächst schleichend, dann verliert der Erkrankte unaufhaltsam und rasch fortschreitend seine geistigen Fähigkeiten. Nach und nach treten folgende Symptome auf: Schreckhaftigkeit, motorische Störungen mit Muskelzuckungen, Gedächtnisstörungen, Störungen der Wahrnehmung und Persönlichkeitsveränderungen, Kreislaufprobleme und Verwirrtheit bis hin zur Demenz. In der Regel führt die Erkrankung nach ca. sechs Monaten zum Tod.

2. Genetische Prionerkrankung

In dieser Form wird eine ganze Gruppe von familiär vererbaren Erkrankungen zusammengefasst. Bei all diesen Formen wird eine spezifische Mutation vererbt, welche zu einem fehlerhaften Prion-Protein führt. Diese Krankheitsgruppe ist sehr heterogen und durch variable klinische Symptome gekennzeichnet. Der Erkrankungsgipfel liegt hier insgesamt um das 50. Lebensjahr und damit früher als bei der sporadischen Form. Die Erkrankungsdauer ist häufig länger. Zu diesen Erkrankungsformen zählen die familiäre/genetische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die fatale familiäre Insomnie.

3. Übertragene Formen

Eine direkte Übertragung des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher nur auf iatrogenem Weg über Kontakt mit infektiösem Gewebe nachgewiesen worden. Dies geschah besonders früher durch Hypophysentransplantate, Hirnhaut- und Hornhauttransplantate, sowie durch unzureichend sterilisierte neurochirurgische Instrumente. Außerdem wurde eine direkte Übertragung bei aus Leichenhypophysen extrahierten Wachstumshormonen bzw. Gonadotropinen beobachtet. Weltweit sind insgesamt 132 Fälle einer Infektion durch Wachstumshormonpräparate bekannt, wobei die meisten dieser Fälle aus Frankreich und Großbritannien berichtet wurden. In Deutschland wurde bislang noch kein Fall bekannt, obwohl auch hierzulande kleinwüchsige Patienten mit Wachstumshormonen behandelt wurden (Heute werden die Hormone gentechnisch hergestellt). Die meisten Fälle, die mit Hirnhauttransplantaten in Verbindung gebracht werden, traten in Japan auf. Diese Erkrankungen werden fast ausschließlich auf das deutsche Produkt Lyodura von der B.Braun Melsungen AG zurückgeführt. Aufgrund mangelnder Kontrollen der Hirnhautspender, sowie des Herstellungsprozesses, bei dem Hirnhäute ungenügend sterilisiert wurden und es obendrein zu einer Querkontamination gesunder Hirnhäute mit Prionen kam, galt dieses Produkt als besonders gefährlich. Lyodura wurde als eine Art "Pflaster" nicht nur zur Rekonstruktion der Hirnhaut, sondern auch in einer Vielzahl nicht-neurologischer Operationen verwendet, zumal es sich durch geringe Abstoßungsreaktionen auszeichnete.

vCJD

Großbritannien gab am 20. März 1996 bekannt, dass mehrere junge Menschen an einer neuen Variante von CJD gestorben waren.

Übertragung: Diese Variante (heute als vCJD bekannt) wird durch den Verzehr von BSE-verseuchtem Rindfleisch hervorgerufen. Vermutlich ist ein Großteil der Bevölkerung gegen die Ansteckung durch BSE-verseuchte Nahrung resistent, denn alle bisherigen vCJD-Erkrankten hatten eine genetische Veranlagung, die sich nur bei knapp 40 Prozent der europäischen Bevölkerung findet. An einer kritischen Stelle des Gens, welches das Prionen-Eiweiß kodiert, fand sich bei ihnen stets nur die Anweisung zum Einbau der Aminosäure Methionin (homozygot MM). Der überwiegende Teil der Bevölkerung ist jedoch mischerbig und besitzt zusätzlich ein Gen, das den Einbau von Valin an dieser Stelle bewirkt (heterozygot MV). Es liegt die Schlussfolgerung nahe, dass sich menschliche Prionen leichter von BSE-Prionen umfalten lassen, wenn sie an der bezeichneten Stelle die Aminosäure Methionin enthalten. Nach neueren Erkenntnissen (Ward) sind allerdings auch non-MM-Personen nicht vor Prionenerkrankungen sicher.^[2]

Menschen können auch über Bluttransfusionen mit der neuen Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit (vCJD) infiziert werden.

Diagnose: Im August 2005 gaben der Neurologe Claudio Soto und seine Kollegen von der University of Texas (USA) bekannt, dass nunmehr die Rinderseuche BSE und die neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit mit einem Bluttest diagnostiziert werden kann. Die Eigenschaft der abnorm veränderten infektiösen Prionen ihre Struktur anderen gesunden Prionen aufzuzwingen, nutzten die Forscher aus, um die im Blut von Erkrankten nur in verschwindend geringer Zahl vorhandenen infektiösen Prionen um den Faktor zehn Millionen zu vermehren und damit leicht nachweisbar zu machen. In Versuchsreihen mit Hamstern ließen sich so die infektiösen Prionen mit einer Zuverlässigkeit von 89% und ohne falsch positive Resultate nachweisen. An der Anwendbarkeit auch für die Diagnose beim Menschen und einer Kontrolle von Blutspenden wird gearbeitet.

Das falsch gefaltete Protein ist gegen die Aufspaltung durch Proteasen resistent, nicht jedoch die normale, gesunde Form von PrP. In der Diagnostik können also die normalen Proteine "verdaut" werden; und wenn Reste auftreten, dann muss es sich um die pathogene Form des Proteins handeln.

Abgesehen davon lassen sich vCJD-Prionen außerdem im Mandel-, Milz- oder Blinddarmgewebe nachweisen, lange bevor sie das Gehirn befallen. Zur Erhärtung des vCJD-Verdachts führt man daher routinemäßig Mandelbiopsien durch. Schon früh nach Ausbruch der Erkrankung zeigt sich zudem im EEG meist ein bestimmtes Signal in der Pulvinar-Region des Thalamus im Gehirn. Bei Vorhandensein dieses Zeichens gilt die Diagnose "vCJD" als sehr wahrscheinlich.

Krankheitsverlauf/Symptome: vCJD unterscheidet sich von klassischer CJD durch das Alter der Patienten von im Durchschnitt 28 Jahren im Vergleich zu 65 Jahren bei der klassischen CJD, durch andere Symptome und einen längeren Krankheitsverlauf von 14 Monaten im Vergleich zu 6 Monaten bei klassischer CJD. Für den Fall, dass die Krankheit durch den Verzehr von Rindfleisch übertragen wird, rechnen Epidemologen mit einer durchschnittlichen Inkubationszeit von 12,6 Jahren. Die Erkrankten zeigen meistens zunächst psychische Symptome, wie Depressionen, Wahnvorstellungen, Stimmungsschwankungen oder Angstzustände. Bereits in diesem Anfangsstadium ist das Kurzzeitgedächtnis gestört. Die Patienten klagen über Müdigkeit und die psychischen Symptome verschlechtern sich progressiv und sprechen meist nicht auf medikamentöse Behandlung an. Nach einigen Monaten kommt es in den meisten Fällen zu andauernden schmerzhaften Missempfindungen (Dysästhesien) am ganzen Körper und zu Schwindel und Übelkeit. Anschließend treten Koordinationsprobleme und andere Bewegungsstörungen wie Zittern, Nystagmus, Dystonie, Lähmungen oder unwillkürliche Muskelzuckungen und -bewegungen (Faszikulationen, Myoklonien, Chorea) sowie epileptische Anfälle auf. Außerdem kommt es zu Inkontinenz. Eine Fehlregulation des Muskeltonus bewirkt Gliederschmerzen und es tritt nun auch die für CJD typische, anfangs schleichende, später rasch fortschreitende Demenz in den Vordergrund. In diesem Verlauf kommt es dann zu Verwirrtheit und Halluzinationen. Die Erkrankung verläuft nun akut und führt in nur wenigen Monaten zum vollständigen Zerfall aller Gehirnfunktionen. Die Patienten verweigern die Nahrungsaufnahme. Gelegentlich sterben die Patienten in dieser Phase an vegetativen Störungen oder fallen ins Koma.

Im Endstadium von vCJD haben die Opfer der Krankheit keinerlei Möglichkeit mehr, Kontakt mit ihrer Umwelt aufzunehmen oder auf einen solchen zu reagieren. Darum werden vCJD-Kranke im Endstadium der Krankheit oft als „The Living Dead“ bezeichnet. Manchmal tritt hierbei eine vollständige spastische Lähmung des Körpers, die sogenannte Enthirnungsstarre, ein. Die Patienten verweilen recht lange in diesem Terminalzustand der Erkrankung, bis sie entweder an einer Pneumonie oder Atemlähmung versterben.

Häufigkeit: Bis zum November 2005 sind in Großbritannien 152 Menschen an vCJD gestorben. Die Zahl der Erkrankungen nimmt derzeit ab, daher gilt die Gefahr als gebannt. Es wurde jedoch vermutet, dass in den nächsten 10 Jahren eine massive Epidemie des „menschlichen Rinderwahnsinns“ Großbritannien heimsuchen wird und womöglich viele Tausend Menschen dieser Krankheit erliegen werden. Erhärtet wurde dieser Vermutung auch durch eine Studie, bei der durch Untersuchungen von entferntem Mandel- und Blinddarmgewebe festgestellt wurde, dass mehrere Tausend Briten den vCJD-Erreger in sich tragen müssen.

Die BBC berichtete allerdings am 12. Januar 2005 von Ergebnissen einer Gruppe von Wissenschaftlern, nach denen eine große Epidemie unwahrscheinlich ist. Dies wird u.a. dadurch gestützt, dass die Zahl der Todesfälle in Großbritannien von 28 im Jahr 2000 auf 9 im Jahr 2004 zurückgegangen ist. Ein erneuter Anstieg der Todesfälle kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Auch in Frankreich sind bereits offiziell 15 Menschen an vCJD erkrankt. Epidemologen führen die Erkrankungen fast ausschließlich auf importiertes britisches Rindfleisch zurück. Sie erwarten für Frankreich insgesamt etwa 50 Todesfälle. Als größter Risikofaktor gilt hierbei der Verzehr von Fast Food mit Separatorenfleisch-Bestandteil (Hamburger, Döner). Ein Großteil der Betroffenen wird voraussichtlich innerhalb der nächsten 2 Jahre sterben und dürfte bereits jetzt (November 2005) erste Symptome zeigen. Darüberhinaus sind in letzter Zeit in einigen weiteren Europäischen Ländern (Spanien, Italien, Niederlande) erstmals vCJD-Fälle aufgetreten.

Die am meisten gefährdeten Menschen sind zwischen 1980 und 1990 geboren.

Literatur und Weblinks:

• Prionforschungsgruppe Göttingen (Deutsche CJD-Surveillance)
• Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
• Uni Düsseldorf: Creutzfeldt-Jakob-Krankheit
• BBC-Bericht (englisch) über die Wahrscheinlichkeit einer größeren Epidemie
• Voraussage der Entwicklung der nvCJD-Fallzahlen in Frankreich (derzeit das am stärksten betroffene Land)

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom

Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSSS) (auch Gerstmann-Sträussler-Krankheit oder Gerstmann-Sträussler-Syndrom) ist eine transmissible spongiforme Enzephalopathie (TSE), die durch Prionen hervorgerufen wird, sie ähnelt somit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Sie basiert auf einer dominant vererbten Mutation im Prion-Protein (PRNP)-Gen, meist im Codon 102, das eine Prävalenz von ca. 1:10.000.000 hat. Das PRNP-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20pter-p12). Der Gendefekt führt zur Bildung eines fehlerhaften Proteins, dass sich anschließend vornehmlich im Kleinhirn in Form von Amyloid-Plaques ablagert. Symptome sind Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Später kann sich auch eine Demenz entwickeln. Meist führt die Krankheit innerhalb von 1 bis 11 Jahren nach dem Ausbruch zum Tod.

Die Krankheit ist nach ihren Entdeckern Josef Gerstmann und seinen Mitarbeitern E. Sträussler und I. Scheinker benannt.

Fatale familiäre Insomnie (FFI)

Bei der fatalen familiären Insomnie handelt es sich um eine erbliche, sehr seltene und im Verlauf von Monaten bis Jahren stets tödlich endende übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE).

Klinik: Die betroffenen Menschen sind meist im mittleren Alter und werden auffällig durch zunehmende Probleme der Körperregulation (progrediente Insomnie und Dysautonomie). Hinzu kommen im weiteren Verlauf der Krankheit Ataxien, Myokloni, Dysarthrie, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen bis hin zur Demenz. Zur Diagnostik werden unter anderem die Polysomnographie und die EEG eingesetzt. Es gibt keine Behandlungsmöglichkeit und die Patienten sterben innerhalb weniger Jahre.

Genetik: Die FFI ist autosomal dominant erblich, d.h. Kinder von betroffenen Menschen erkranken jeweils mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% und alle betroffenen Menschen haben ein betroffenes Elternteil. Verantwortlich ist eine zum Aminosäureaustausch führende Mutation im für das Prionprotein kodierenden Gen.

Epidemiologie: FFI galt selbst unter den Prionkrankheiten als äußerst selten. In letzter Zeit wurden etwas mehr Fälle diagnostiziert, was vermutlich auf eine Verbesserung der Diagnostik zurückzuführen ist. Auch wenn man von weiteren unentdeckten Fällen ausgeht, bleibt es vermutlich eine sehr seltene Erkrankung. Über den gesamten Globus verteilt gibt es eine zweistellige Anzahl an betroffenen Familien. Auch in Deutschland und Österreich gibt es Fälle.

Geschichte: Die Krankheit wurde 1986 erstmals beschrieben, wobei sie damals nicht als TSE erkannt wurde. 1992 wurde die zur Krankheit führende Mutation im PRNP-Gen beschrieben und 1995 die experimentelle Übertragbarkeit nachgewiesen. Die merkwürdig erscheinende Tatsache, dass eine Erbkrankheit übertragbar ist, ergibt sich aus den Besonderheiten der Prionkrankheiten.

Durch die „BSE-Krise“ und das Auftreten von vCJD in den 1990er Jahren wurde das Interesse der Öffentlichkeit an den TSE und damit auch in gewissem Umfang an FFI geweckt.

Literatur und Weblinks:

• Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E.: Familial and sporadic fatal insomnia. Lancet Neurol. 2003 Mar;2(3):167-76. Review.
• Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaresi A, Tinuper P, Zucconi M, Gambetti P.: Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med. 1986 Oct 16;315(16):997-1003.
• Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY, Xue R, Leal S, Montagna P, Cortelli P, et al.: Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med. 1992 Feb 13;326(7):444-9.
• Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, Hoque ZM, Roos R, Wollman R, Cervenakova L, Gajdusek DC.: First experimental transmission of fatal familial insomnia. Nature. 1995 Aug 3;376(6539):434-5.

Kuru

Bei Kuru handelt es sich um eine Prionenkrankheit, die im 20. Jahrhundert epidemieartig beim Stamm der Fore in Papua-Neuguinea und in geringerem Ausmaß bei einigen Nachbarstämmen auftrat.

Die Krankheit äußert sich vor allem in Bewegungsstörungen und führt nach 12 Monaten zum Tod. Symptome sind Gang- und Standunsicherheiten im Sinne einer cerebellären Ataxie, rhythmischer Tremor und im weiteren Verlauf unnatürliches Lachen, weswegen die Krankheit auch Lachkrankheit genannt wird.

Nachdem das Hochland von Papua-Neuginea erst in den 30er Jahren überhaupt erste Kontakte mit der Zivilisation hatte, wurde die Krankheit in der zweiten Hälfte der 50er Jahre erstmals beschrieben und untersucht. Besonders verdient machte sich dabei D. C. Gajdusek. Als Ursache der Krankheit, die damals von den gut 10.000 Fore jährlich über 200 Opfer forderte, nahm man zunächst eine genetische Ursache an. Intensive Suche nach Umweltgiften oder Infektionsquellen blieben auch erfolglos, nachdem die genetische Hypothese aus epidemiologischen Gründen immer unwahrscheinlicher wurde. Erst nachdem W. J. Hadlow die (neuropathologische) Ähnlichkeit mit der damals schon als übertragbar bekannten Scrapie erkannte, untersuchte man die Übertragbarkeit der Kuru auf Affen unter langer Beobachtungszeit und war damit in den 60er Jahren erfolgreich. Nach weiteren jahrzehntelangen medizinischen, epidemiologischen und anthropologischen Forschungen etablierte sich die Hypothese, dass Kuru bei den Fore durch Endokannibalismus (Verzehr von Fleisch verstorbener Stammesgenossen) und den im Zusammenhang damit stehenden Umgang mit hochinfektiösem Gehirn übertragen wurde. Da der Kannibalismus 1954 (aus anderen Gründen) verboten worden war, nahm auch die Häufigkeit der Erkrankungen stetig ab, um gegen Ende des Jahrhunderts auf Null zu gehen.

Retrospektiv wurde ein Beginn der Epidemie an der Wende vom 19. zum 20. Jahrhundert eruiert, vermutlich von einem einzigen (sporadischen) Fall ausgehend. Frauen und Kinder, die sich beim Umgang mit dem infektiösen Gehirn auf parenteralem Weg infizierten, erkrankten vermutlich nach kurzer Inkubationszeit, während die alleinige orale Aufnahme zu einer Erkrankung erst nach Jahrzehnten führte. Männer waren vermutlich allgemein weniger betroffen, da sie das kaum infektiöse Muskelfleisch zu sich nahmen.

Die Kuru ist medizinhistorisch von großem Interesse, wurde aber von einer breiteren Öffentlichkeit vor allem nach dem Auftreten von BSE und vCJD in den 90er Jahren beachtet.

Das Wort Kuru stammt aus der Sprache der einheimischen Bevölkerung und bedeutet „Muskelzittern“.

Literatur und Weblinks:

• Bons N, Mestre-Frances N, Belli P, Cathala F, Gajdusek DC, Brown P.: Natural and experimental oral infection of nonhuman primates by bovine spongiform encephalopathy agents.Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 30;96(7):4046-51.
• Gibbs CJ Jr, Asher DM, Kobrine A, Amyx HL, Sulima MP, Gajdusek DC.: Transmission of Creutzfeldt-Jakob disease to a chimpanzee by electrodes contaminated during neurosurgery. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Jun;57(6):757-8.
• Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, Hoque ZM, Roos R, Wollman R, Cervenakova L, Gajdusek DC.: First experimental transmission of fatal familial insomnia. Nature. 1995 Aug 3;376(6539):434-5.

BSE

BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie, deutsch: "das Rind betreffende, schwammartige Gehirnkrankheit") ist eine durch Prionen verursachte tödliche Erkrankung des Gehirns vor allem bei Schlachtrindern.

Übertragung: Aufgrund epidemiologischer Studien wird mehrheitlich als Ursache der Verzehr infektiösen Futters angenommen. In England wurden seit den 70er Jahren Schlachtabfälle unzureichend erhitzt (zusätzlich bei zu geringen Überdruck), so dass vermutet wird, dass der Scrapie-Erreger nicht zerstört wurde. Die Schlachtabfälle enthielten viel Material von Schafen, da die Schafpopulation in England groß ist. Das Tiermehl aus diesen Tierkörperverwertungsanlagen wurde unter anderem auch an Rinder verfüttert. Damit kamen die Tiere mit dem Scrapie-Erreger in Kontakt und laut der gängigen Theorie konnte dadurch das spezifische PrP^Sc entstehen.

Rund 5-10% der Kälber von BSE-kranken Kühen entwickeln BSE, eine maternale (von der Mutter auf das Kalb) Übertragung ist aber derzeit (Stand 2004) nicht gesichert. Es besteht weiter der Verdacht, dass die Übertragung durch die statt der Kuhmilch verfütterte Kälberersatznahrung erfolgte. Zumindest in Deutschland sind heute tierische Fette im Rinderfutter gänzlich verboten.

Rinder erkranken in der Regel im Alter von 4-5 Jahren an BSE und sterben dann innerhalb weniger Monate. Die Inkubationszeit (d. h. die Zeit ab Befall durch Erreger bis zur sichtbaren Krankheitsentfaltung) beträgt aber mehrere Jahre.

Neuere Forschungen zeigen, dass BSE-verwandte Krankheiten bei Schafen, Elchen und Hirschen auch über den Urin verbreitet werden: Schafe und wildlebende Tiere kommen schließlich niemals mit Tiermehl in Kontakt.

Krankheitsverlauf/Symptome: Bei der Krankheit wird das Gehirn schwammartig durchlöchert und damit in seinen Funktionen gestört. In diesem schwammartig durchlöcherten Gewebe lassen sich dann die o.g. Prionen nachweisen.

Die betroffenen Tiere zeigen Verhaltensänderungen und Bewegungsstörungen. Die Rinder beginnen zu straucheln, stolpern über die eigenen Beine und reagieren schreckhaft auf Lärm und Lichtreize. Muskelzittern, Zungenspiel und gelegentlich lebhaftes Ohrenspiel und Juckreiz werden beobachtet.

Die Diagnose erfolgt durch eine genaue Untersuchung eines spezifischen Gehirnabschnitts (Obex-Region) eines toten Tiers.

Die Methoden lassen sich gliedern in:

• Histologie: Nachweis der Vakuolen (Hohlräume)
• Immunhistochemie: Nachweis der Prionen
• seit 1999: Schnelltests (bekannt als BSE-Test) (ELISA, Western-Blot): Antikörper auf PrP^Sc

Beim Schnelltest werden Blutproben aus dem Gehirn entnommen und in 2 Fraktionen geteilt. Zu einer gibt man das Proteasen zu, welches das gesunde PrPc abbaut, das veränderte PrPsc allerdings nicht. Die zweite Fraktion bleibt unbehandelt. Nun werden beide Proben mittels Western Blot aufgetrennt. Ist das Tier gesund, erscheint auf dem Gel keine Bande, da das gesunde Protein abgebaut wurde. Ist das Tier aber krank, enthält also das veränderte Protein PrP^sc, kann man in der Protease+ und in der Protease- Probe jeweils eine Bande erkennen, die jeweils PrP^sc darstellen.

Sowohl die Prionen als auch die Vakuolen sind erst im Spätstadium der Erkrankung nachzuweisen, sodass die Europäische Union beschlossen hat, Rinder erst ab 24-30 Monate (je nach Untersuchungskategorie) untersuchen zu lassen.

Ein Nachweis von Prionen am lebenden Tier war lange Zeit nicht möglich. Am 11. Juli 2005 wurden von Brening et al. an der Universität Göttingen mit einer erfolgreichen, großen klinischen Studie ein Test vorgestellt, der erstmals auch an lebenden Tieren zuverlässig angewandt werden kann. Möglicherweise könnte dieses neue Verfahren schon 2006 in Deutschland zugelassen werden.

Im August 2005 gaben der Neurologe Claudio Soto und seine Kollegen von der University of Texas (USA) bekannt, dass nunmehr die Rinderseuche BSE und die neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit mit einem Bluttest zu diagnostizieren ist. Die Eigenschaft der abnorm veränderten infektiösen Prionen ihre Struktur anderen gesunden Prionen aufzuzwingen, nutzten die Forscher aus, um die im Blut von Erkrankten nur in verschwindend geringer Zahl vorhandenen infektiösen Prionen um den Faktor zehn Millionen zu vermehren und damit leicht nachweisbar zu machen. In Versuchsreihen mit Hamstern ließen sich so die infektiösen Prionen mit einer Zuverlässigkeit von 89% und ohne falsch positive Resultate nachweisen. An der Anwendbarkeit auch für die Diagnose beim Menschen und einer Kontrolle von Blutspenden wird gearbeitet.

Ausbreitung: Nach Angaben der Vereinten Nationen nahm die Anzahl der BSE-Fälle in den letzten drei Jahren stetig ab. Während es 2003 weltweit noch 1646 Fälle gegeben habe, wurden 2004 noch 878 und 2005 nur noch 474 Krankheitsfälle festgestellt.

Nach der Entwicklung der Schnelltests 2000 setzte die Phase der aktiven Überwachung in der Europäischen Union (EU) ein und in vielen Mitgliedsstaaten wurden erst dann BSE-Fälle offiziell bestätigt. Die vorherige passive Überwachung beruht allein auf der Meldepflicht der Menschen, die mit Rindern Umgang haben und erwies sich als unzureichend.

Deutschland: Der erste offiziell nachgewiesene Fall von BSE wurde für Deutschland am 26. November 2000 amtlich bestätigt; bis Februar 2005 sind allein in Deutschland über 360 Fälle nachgewiesen worden, davon 2004 65 und 2003 54. 2006 gab es bislang 3 bestätigte BSE Fälle. Seit Beginn der Kontrollen wurden bisher etwa 900.000 Proben durchgeführt.

Frankreich: Im November 2004 wurde in Frankreich bei einer Ziege der Verdacht auf eine Infektion mit einer TSE festgestellt, die mit Hilfe von Tests nicht eindeutig von der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE) zu unterscheiden war.

Grossbritannien: 1985 und 1986 wurde BSE erstmals in Kent (England) bei zehn Rindern festgestellt. Möglicherweise war aber BSE unter dem Namen Stoddy bereits in Yorkshire schon etwas länger bekannt. Die Fallzahlen stiegen daraufhin bis 1992 auf über 36.000 an, um dann wieder zu sinken.

Nachdem bereits in 17 Ländern Importverbote für einzelne britische Rinder-Produkte bestanden, erließ Frankreich am 30. Mai 1990 ein vollständiges Verbot.

Österreich: In Österreich ist im November 2001, rund ein Jahr nach der flächendeckenden Einführung der BSE-Schnelltests, der erste Fall aufgetreten. Es handelte sich um ein aus Tschechien in das Waldviertel (Niederösterreich) importiertes Tier. Ein zweiter Fall trat im Juni 2005 im Vorarlberger Kleinwalsertal auf. Das Rind ist allerdings schon 1994 geboren. Den dritten Fall, so wurde am 28. Oktober 2005 bekannt, gab es in einem Schlachthof in Salzburg. Am 13. Mai 2006 wurde in einem Schlachthof im Mühlviertel in Oberösterreich der vierte Fall bekannt. Es handelte sich dabei um eine 6 Jahre alte Kuh aus einem Bergbauernhof.

Schweiz: Ebenfalls 1990 wurde der erste offizielle Fall in der Schweiz bestätigt. 1995 wurde der vorläufige Höhepunkt mit 68 Fällen erreicht und 1999 nochmal ein Höhepunkt mit 50 Fällen. Wie das Bundesamt für Veterinärwesen am 1. Juli 2004 mitteilte, ist in der Schweiz der weltweit erste Fall einer BSE-Erkrankung bei einem Buckelrind entdeckt worden. Betroffen ist ein 18-jähriges Zwerg-Zebu aus dem Zoo Basel.

USA: In den USA wurde der erste Fall Ende 2003 festgestellt; dabei handelte es sich wahrscheinlich um ein ca. zwei Jahre zuvor aus Kanada importiertes Tier.

Eindämmung der Ausbreitung: Alle bei Tieren auftretenden spongiforme Enzephalopathien sind in Deutschland anzeigepflichtig. Jeder Verdacht ist sofort dem zuständigen Veterinäramt zu melden. Ist auch nur ein Tier einer Herde infiziert, so wird versucht, eine Übertragung auf andere Herden zu vermeiden. Dies geschieht vor allem durch Eliminierung einer Herde, also durch Schlachtung und hat sich als sehr wirkungsvoll herausgestellt. Es sei hierbei angemerkt, dass bestimmte Rinder auch eine erbliche Veranlagung dazu haben, BSE zu entwickeln (die Krankheit trat beispielsweise gehäuft bei Tieren der Frisian-Holstein-Rinderrasse auf). Schlachtet man BSE-verseuchte Herden, so löscht man auch die genetische Disposition für BSE bei Rindern aus.

Da das Auftreten der Krankheit auf infektiöses Tierfutter zurückgeführt wird, gab und gibt es in betroffenen Nationen Sicherheitsvorschriften zur Herstellung von diesem Tiermehl. So wurde in England 1988 verboten, verendete Rinder erneut zu Rinder-Futter zu verarbeiten. Diese Maßnahme bewirkte dort sehr wahrscheinlich den Rückgang der Epidemie ab 1993.

Weiter steht das Insektenvernichtungsmittel Phosmet im Verdacht, BSE-Infektionen zu begünstigen oder die Inkubationszeit zu verkürzen. Von 1982 bis 1992 mussten in England sämtliche Rinder damit hochdosiert behandelt werden, um die Dasselfliegen-Plage zu bekämpfen. Obgleich umstritten, wird Phosmet auch heute noch eingesetzt.

Aufgrund einer EU-Vorschrift müssen seit dem Jahre 2001 von älteren Tieren Gewebe mit hoher Erregerkonzentration (Hirn, Rückenmark, Milz) bereits bei der Schlachtung entfernt und entsorgt werden. So soll das Risiko einer Übertragung auf Menschen minimiert werden. Auch die Verarbeitung von Rinderdärmen zur Wurstherstellung ist in Deutschland und Frankreich verboten. In Südamerika ist die Krankheit bisher noch nicht nachgewiesen worden. Wenn Rinderdärme in Deutschland zur Produktion von Wurst Verwendung finden, so sind dies immer aus Südamerika importierte Därme.

Literatur und Weblinks

• Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionen und Prionenkrankheiten. de Gruyter, Berlin/New York 2001, ISBN 3-11-016361-6
• Anonymus: Die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) des Rindes und deren Übertragbarkeit auf den Menschen. Bundesgesundheitsblatt 44(5), S. 421 - 431 (2001), ISSN 1436-990
• European Communities: Report on the monitoring and testing of ruminants for the presence of transmissible spongiform encephalopathy (TSE) in the EU in 2003, including the results of the survey of prion protein genotypes in sheep breeds. 2004, ISSN 1725-583X, ISBN 92-894-7431-9. Als PDF hier
• D. Heim, U. Kihm: Risk management of transmissible spongiform encephalopathies in Europe. Revue scientifique et technique de l office international des Epizooties. Band 22 (1). 2003. S. 179 -199, ISSN 0253-1933
• M.J. Prince, J.A. Bailey, P.R. Barrowman, K.J. Bishop, G.R. Campbell, J.M. Wood: Bovine spongiform encephalopathy. Revue scientifique et technique de l office interntaional des Epizooties. Band 22 (1), 2003. S. 37-60, ISSN 0253-1933
• S. Modrow, D. Falke, U. Truyen: Molekulare Virologie, 2. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag/Gustav Fischer Verlag, Heidelberg/Berlin 2003, ISBN 3-8274-1086-x
• Ekkehard Schütz, Howard B. Urnovitz, Leonid Iakoubov, Walter Schulz-Schaeffer, Wilhelm Wemheuer, Bertram Brenig: Bov-tA short interspersed nucleotide element sequences in circulating nucleic acids from sera of cattle with bovine spongiform encephalopathy (BSE) and sera of cattle exposed to BSE. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12: 814-20 (2005).

Quellen

1. ↑ Nicole T. Watt, David R. Taylor, Andrew Gillott, Daniel A. Thomas, W. Sumudhu S. Perera, and Nigel M. Hooper: Reactive Oxygen Species-mediated ß-Cleavage of the Prion Protein in the Cellular Response to Oxidative Stress. Journal of Biological Chemestry 2005 Vol. 280, NO.43, pp 35914-35921 Volltext
2. ↑ Ward H J T: Evidence of a new human genotype susceptible to variant CJD. Euro Surveill 2006 11(6):E060601.3 online

Allgemeine Virologie

Allgemeines

Als Virus (Singular: das Virus, Plural: die Viren; von lat. virus „Schleim, Saft, Gift“) bezeichnet man in der Biologie genetische Elemente in Form von Nukleinsäuren, die als Fremdbestandteile in Zellen von Lebewesen („Wirtszellen“) unabhängig von deren eigenen Nukleinsäuren mit Hilfe der Replikationseinrichtungen dieser Zellen repliziert werden. Virus-Nukleinsäuren sind entweder Desoxyribonukleinsäuren (DNA) oder Ribonukleinsäuren (RNA). Bestimmte Viren befallen Zellen von Pflanzen, Menschen, Tieren oder anderen Eukaryoten. Viren, die Bakterien als Wirte nutzen, werden Bakteriophagen genannt. Eine typische Virusinfektion bei Säugetieren ist eine zyklische Allgemeininfektion oder eine Lokalinfektion an den Atemwegen oder am Darm.

Eigenschaften von Viren

Viren kommen sowohl als Nukleinsäure in den Wirtszellen als auch als freie und infektiöse Partikel außerhalb von Zellen vor.

Ein Viruspartikel außerhalb von Zellen bezeichnet man als Virion (Plural Viria, Virionen). Virionen bestehen aus einem zusammengepackten Nukleinsäuremolekül (Kern, Core), das von einer Proteinhülle (Kapsid) umgeben ist und mit diesem zusammen als Nukleokapsid bezeichnet wird. Das Kapsid setzt sich aus identischen Proteineinheiten, den Kapsomeren zusammen. Einige Virenarten besitzen außer einer Proteinhülle noch eine Lipoproteinhülle (Envelope), die meist von der Zellmembran der Wirtszelle abstammt und in die verschiedene Glykoproteine eingelagert sein können, die z.T. als Spikes deutlich herausragen.

Viren haben keinen eigenen Stoffwechsel, weder Ribosomen noch Mitochondrien. Daher können sie sich auch nicht selbst replizieren. Im Wesentlichen ist ein Virus also eine Nukleinsäure, auf der die Informationen zur Steuerung des Stoffwechsels einer Wirtszelle enthalten sind, insbesondere zur Replikation der Virus-Nukleinsäure und zur weiteren Ausstattung der Viruspartikel (Virionen).

Viren sind deutlich kleiner als Bakterien, jedoch etwas größer als Viroide.

Sind Viren Lebewesen?

Ob Viren als Lebewesen bezeichnet werden können, ist abhängig von der Entscheidung für eine der unterschiedlichen Definitionen von Leben (siehe unten: Kontroversen). Eine einzige, unwidersprochene und damit allgemein anerkannte Definition diesbezüglich gibt es bislang nicht. Daher findet sich auch unter Wissenschaftlern keine Einigkeit in der Beantwortung dieser Frage. Hinsichtlich der Einordnung von Viren zu den Parasiten bestehen ebenfalls verschiedene Ansichten. Ein Teil der Wissenschaftler betrachtet sie als solche, da sie einen Wirtsorganismus infizieren, um seinen Stoffwechsel für ihre eigene Vermehrung zu benutzen. Diese Forscher definieren also Viren als obligat intrazelluläre Parasiten (Lebensform, die zwangsläufig nur innerhalb einer Zelle ein Parasit ist), die aus einem Genom, einem Kapsid und eventuell einer Membranhülle bestehen und zur Replikation eine Wirtszelle benötigen. Das bedeutet, dass Viren zwar spezifische genetische Informationen besitzen, aber nicht den für ihre Replikation notwendigen Synthese-Apparat.

Evolution der Viren

Viren sind vermutlich später als andere Lebewesen (falls man Viren zu den Lebewesen zählt) entstanden, da sie auf letztere angewiesen sind. Entstehungsmechanismen lassen sich im Zusammenhang mit Plasmiden oder Transposonen verstehen. Für eine späte Entstehung spricht auch, dass Viren, die Eukaryonten befallen, das alternative Splicing der Eiweißsynthese nutzen. Dementsprechend besitzt ihr Erbgut variante Introns und Exons.

Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien als Wirte nutzen.

Virentypen

Die Größe von Viren liegt zwischen 10 nm und 400 nm. Damit sind fast alle Viren nur unter dem Elektronenmikroskop erkennbar. Eine Ausnahme bilden Pockenviren, die unter dem Lichtmikroskop als kleine Partikel sichtbar werden, ebenso das erst 2003 entdeckte Mimivirus, mit 400 nm (eine Untersuchung von 2004 nennt den Wert 800 nm) das größte bisher bekannte Virus. Zum Vergleich: Tabakmosaikvirus (300 nm), Bakteriophagen (200 nm), Herpesviren (200 nm), Masernviren (180 nm), Tollwutviren (180 nm), Grippeviren (100 nm), Adenoviren (90 nm), Rötelnviren (80 nm) und Poliovirus (25 nm). Die Struktur der Proteinhülle, und damit die Virusart, kann u. a. nach Kristallisation durch Röntgenbeugung entschlüsselt werden. Das Gewicht bei Viren der Pockenschutzimpfung beträgt nach einer Messung amerikanischer Forscher 10 fg. Es ist allerdings noch (2005) umstritten, ob es sich um einen Virus oder eine höhere Stufe von Leben handelt.

Nach ihrer Erbinformation unterscheidet man zwischen DNA-Viren und RNA-Viren. Die für den Menschen sehr bedeutenden Retroviren, wie beispielsweise HIV, sind RNA-Viren. Die Erbinformation kann einzelsträngig oder doppelsträngig, segmentiert oder unsegmentiert, und linear oder zirkular sein.

Viren haben entweder eine Lipoproteinhülle oder sind hüllenlos. Das Proteinkapsid kann unterschiedliche Form haben, zum Beispiel ikosaederförmig, isometrisch, helikal oder geschossförmig. Ikosaeder bestehen aus 20 gleichseitigen Dreiecken (Kapsomeren). Jedes dieser Kapsomere besteht zur Formung eines Dreiecks aus 3 oder 3n Proteinen. Daher besteht das Kapsid solcher Viren meist aus 60n Proteinen (20 x 3n), also 60, 120, 180, 240 usw. Proteinen.

Behüllte Viren

Die Lipidhülle stammt von der Wirtszelle und dient zur Tarnung vor dem Immunsystem. Umhüllte Viren sind besser geeignet, chronische oder latente Infektionen hervorzurufen (wie zum Beispiel HIV, chronische Hepatitis B, C oder D, oder Herpes). Sie werden aber leicht deaktiviert, wenn die Hülle austrocknet oder chemisch durch Seife oder Gallensäuren angegriffen wird. Deshalb werden umhüllte Viren meist durch Tröpfcheninfektion übertragen und infizieren dann den Atemtrakt (Lokalinfektion). Manche erzeugen von dort aus auch eine zyklische Allgemeininfektion (Kinderkrankheiten: Masern, Mumps, Röteln, Ringelröteln, Drei-Tage-Fieber, Windpocken). Manche werden sogar nur durch mehr oder weniger direkten Blutkontakt übertragen. Dabei spielt dann auch die Replikationsrate eines Virus (Viruslast), also die Zahl der Kopien pro Milliliter Blut, eine Rolle. Hepatitis B ist ein sehr stark replizierendes Virus, hier können Blutspritzer auf der scheinbar intakten Haut genügen, um durch Mikro-Läsionen einzudringen. HIV wird hauptsächlich durch Geschlechtsverkehr übertragen. Bei Hepatitis C dagegen ist selbst das sehr selten, es wird unter anderem durch infizierte Spritzen übertragen.

Unbehüllte Viren

Hüllenlose Viren können sehr umweltstabil sein und sowohl Austrocknung als auch Desinfektionsmittel überstehen. Hygienische Maßnahmen, wie beispielsweise Händewaschen oder Putzen, dienen hier eher dazu, möglichst viele Viren wegzuschwemmen. Teilweise lässt sich Übertragung innerhalb eines Haushalts aber kaum vermeiden. Hüllenlose Viren werden deshalb leicht per Kontaktinfektion bzw. Schmierinfektion übertragen und infizieren den Darm, meist als Lokalinfektion, seltener als zyklische Allgemeininfektion (zum Beispiel Poliovirus). Sie bleiben nicht chronisch.

Der Lebenszyklus von Viren

1. Adsorption (attachment): Das Virus dockt an Rezeptoren der Wirtszelle an.

2. Injektion: Bakteriophagen injizieren ihre Nukleinsäuren in die Zelle, während das Kapsid außen bleibt. Die meisten tierischen Viren wandern als Ganzes in die Zelle, indem sie z.B. die Endozytose aktivieren.

3. Uncoating: Das Virus befreit sich von seiner Proteinhülle und setzt sein Genom frei.

4. Replikation: Das Virusgenom wird in das Wirtsgenom integriert, transkribiert und translatiert. (Das Virus kann auch latent und nur als DNA-Sequenz abgespeichert als sogenannter Provirus in der Zelle verbleiben, so z.B. bei Herpes labialis, und den Zeitpunkt für die Replikation selbst wählen).

5. Assembly (Zusammenbau): Die synthetisierten Bauelemente (Proteine, DNA/RNA) organisieren sich zu neuen Viruspartikeln.

6. Freisetzung: Die Viren werden je nach Virus-Species durch Knospung (budding) oder Lysierung der Zelle freigesetzt.

Die Auswirkung der Virusvermehrung auf die Wirtszelle nennt man zytopathischer Effekt. Es gibt verschiedene Arten des zytopathischen Effekts: Zelllyse, Pyknose (Polioviren), Zellfusion (Masernvirus, HSV, Parainfluenzavirus), intranucleäre Einschlüsse (CMV, Adenoviren, Masernvirus), intraplasmatische Einschlüsse (Tollwutvirus, Pockenvirus).

Variabilität

Höher organisierte Lebewesen haben per Rekombination bei der geschlechtlichen Fortpflanzung eine sehr effektive Möglichkeit der genetischen Variabilität besonders in Richtung einer Umweltanpassung und damit Weiterentwicklung ihrer jeweiligen Art entwickelt. Virionen beziehungsweise Viren zeigen als überdauerungsfähige Strukturen, die für ihre Vermehrung und damit auch Ausbreitung auf lebende Wirte angewiesen sind, ohne geschlechtliche Fortpflanzung allein mit ihrer Mutationsfähigkeit eine mindestens ebenbürtige Möglichkeit für eine genetische Variabilität.

Dabei ist es dann letztlich unerheblich, dass diese Mutationen im Genom der Viren im Grunde zu allererst auf Kopierfehler während der Replikation innerhalb der Wirtszellen beruhen. Was zählt, ist allein der daraus für die Arterhaltung resultierende positive Effekt der extremen Steigerung der Anpassungsfähigkeit. Während Fehler dieser Art zum Beispiel bei einer hochentwickelten Säugetierzelle zum Zelltod führen können, beinhalten sie für Viren sogar einen großen Selektionsvorteil.

Kopierfehler bei der Replikation drücken sich in Punktmutationen, also im Einbau von falschen Basen an zufälligen Genorten aus. Da Viren im Gegensatz zu den höherentwickelten Zellen nur über wenige oder gar keine Reparaturmechanismen verfügen, werden diese Fehler nicht korrigiert.

Sonderformen der genetischen Veränderung bei Viren werden beispielsweise bei den Influenza-Viren mit den Begriffen Antigendrift und Antigenshift (genetische Reassortierung) dort genau beschrieben.

Virologie

Die Virologie beschäftigt sich mit Viren, deren Eigenschaften und Vermehrung, sowie mit der Prävention und Behandlung von Viruserkrankungen.

Die erste bekannte Anwendung des Wissens über Viren findet sich bereits 1000 Jahre v. Chr. in China. Dort wurde der Schorf der Wunden von Pockenkranken, welche die Krankheit überlebt hatten, zu Staub gemahlen und inhaliert, um vor Pocken zu schützen (impfen). Im Jahre 1796 benutzte Edward Jenner ein ähnliches Verfahren, um den 8-jährigen James Phipps gegen Pocken zu impfen.

Die moderne Virologie nutzt vor allem molekularbiologische und molekulargenetische Untersuchungsverfahren und beschäftigt sich mit der Gestalt und Größe, dem Aufbau, der chemischen Zusammensetzung und dem Nachweis von Viren, des weiteren mit ihrer Vermehrung, ihrer Übertragung und ihren krankheitsauslösenden Eigenschaften. Erforscht werden auch die Wechselwirkungen der Viren mit ihren Wirtszellen. Die Virologie versucht ferner, die Vielzahl der existierenden Viren zu klassifizieren.

Virenklassifikation

Viren können aufgrund verschiedener Merkmale klassifiziert werden:

• aufgrund ihrer Größe (Filtrierbarkeit)
• aufgrund ihrer Form
• aufgrund ihrer Hülle
• aufgrund der Organismen, die sie infizieren
• aufgrund des Übertragungsweges
• aufgrund der Krankheit, die sie verursachen
• aufgrund der Form ihrer Nukleinsäure: Einzelstrang oder Doppelstrang, (+)- oder (-)-Polarität, DNA oder RNA

Das klassische System der Virusklassifikation

Im Jahre 1962 wurde von André Lwoff, R.W. Horne und P. Tournier entsprechend der von Carl von Linné begründeten binären Klassifikation der Lebewesen eine Taxonomie der Viren eingeführt.

In ihr werden analog zur Taxonomie anderer Lebewesen, die folgenden Taxa unterteilt:

Genom-Gruppe

Ordnung (...virales)

Familie (...viridae)

Unterfamilie (...virinae)

Gattung (...virus)

Art (<Krankheit> virus)

Die entscheidenden Charakteristika für diese Klassifikation waren.

1. die Natur des viralen Genoms (DNA oder RNA)

2. die Symmetrie des Kapsids

3. Vorhandensein einer Lipidumhüllung

4. Größe von Virion und Kapsid

Die Baltimore-Klassifikation

Auf Grundlage des Wissens um die Molekularbiologie der Viren hat sich eine weitere Klassifikation etabliert, welche auf den Nobelpreisträger David Baltimore zurückgeht.

Die verschiedenen Möglichkeiten ergeben sich dadurch, dass ein Strang der doppelsträngigen DNA, so wie sie in allen anderen Lebewesen vorliegt, redundant ist und daher entfallen kann. Ebenso kann das Virusgenom auch in verschiedenen Formen der RNA vorliegen, die in Zellen als Zwischenstufe bei der Proteinsynthese auftreten. Bei einzelsträngiger RNA kommen beide möglichen Kodierungsrichtungen vor. Die normale Richtung 5'->3', die als (+) Polarität bezeichnet wird, wie sie in der mRNA vorliegt, und die komplementäre Richtung (-), in der die RNA quasi als Negativ vorliegt.

Es gibt daher bisher nur 3 Ordnungen, und viele Familien sind noch keiner Ordnung zugeordnet. Derzeit sind ca. 80 Familien und ca. 4000 Arten bekannt.

• Baltimore-Gruppe I: Doppelstrang-DNA - dsDNA. Normale Genom-Form allen Lebens.
• Baltimore-Gruppe II: Einzelstrang-DNA - ssDNA. Enthält DNA sowohl positiver als auch negativer Polarität.
• Baltimore-Gruppe III: Doppelstrang-RNA - dsRNA
• Baltimore-Gruppe IV: Positive Einzelstrang-RNA - ss(+)RNA. Sie wirkt direkt als mRNA.
• Baltimore-Gruppe V: Negative Einzelstrang-RNA - ss(-)RNA. Sie wirkt als Matrize zur mRNA Synthese.
• Baltimore-Gruppe VI: Positive Einzelstrang-RNA, die in DNA zurückgeschrieben, und ins Zellgenom eingebaut wird.
• Baltimore-Gruppe VII: Doppelstrang-DNA, die zur Replikation einen RNA-Zwischenschritt benutzt.

Die Baltimore-Klassifikation wurde mittlerweile weiterentwickelt und von der sehr ähnlichen, aber in mancher Hinsicht aussagekräftigeren Viren-Taxonomie des International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) abgelöst.

Die aktuelle Viren-Taxonomie des International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)

Aktuell werden die Viren nach der Virus-Taxonomie des International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) klassifiziert. Auf der nächsten Seite finden Sie eine Tabelle (gleichzeitig Inhaltsverzeichnis) mit der Einordnung der wichtigsten humanpathogenen Virenarten (ohne Aufführung der Serotypen) nach der neuen ICTV-Systematik vom 27. Mai 2005 ^[1]. Um den Bezug zur Morphologie herzustellen wurde in den letzten beiden Spalten noch einmal die Kapsidsymmetrie und die Art der Umhüllung aufgeführt.

Spezielle Virologie

Über die Virusfamilie gelangen Sie zur Beschreibung der einzelnen Virenarten.

DNA-Viren

Ordnung	Familie	Subfamilie	Genus	Art	Umhüllung	Kapsid
dsDNA-Viren
	Poxviridae	Chordopox-virinae	Orthopoxvirus	Vaccinia virus	umhüllt	komplex
				Variola virus
			Parapoxvirus	Orf virus
			Molluscipox-virus	Molluscum contagiosum virus
	Herpesviridae	Alphaherpes-virinae	Simplexvirus	Human herpesvirus 1	umhüllt	ikosaedrisch
				Human herpesvirus 2
			Varicellovirus	Human herpesvirus 3
		Betaherpes-virinae	Cytomegalo-virus	Human herpesvirus 5
			Roseolovirus	Human herpesvirus 6
				Human herpesvirus 7
		Gammaherpes-virinae	Lymphocrypto-virus	Human herpesvirus 4
			Rhadinoovirus	Human herpesvirus 8
	Adenoviridae		Mastadeno-virus	Human adenovirus A-F	nackt	ikosaedrisch
	Polyoma-viridae		Polyomavirus	Simian virus 40
				BK polyomavirus
				JC polyomavirus
	Papilloma-viridae		Alpha-papilloma-virus	Human papilloma-virus
			Beta-papilloma-virus
			Gamma-papilloma-virus
			Mupapilloma-virus
			Nupapilloma-virus
ssDNA-Viren
	Parvoviridae	Parvovirinae	Erythrovirus	Human parvovirus B19	nackt	ikosaedrisch

DNA- und RNA revers transskribierende Viren

Ordnung	Familie	Subfamilie	Genus	Art	Umhüllung	Kapsid
dsDNA RT-Viren
	Hepadna-viridae		Ortho-hepadna-virus	Hepatitis B virus	umhüllt	ikosaedrisch
ssRNA RT-Viren
	Retroviridae	Orthoretro-virinae	Lentivirus	Human immunodeficiency virus 1	umhüllt	ikosaedrisch
				Human immunodeficiency virus 2
			Delta-retrovirus	Human T-lymphotropic virus 1
				Human T-lymphotropic virus 2

RNA-Viren

Ordnung	Familie	Subfamilie	Genus	Art	Umhüllung	Kapsid
dsRNA-Viren
	Reoviridae		Rotavirus	Rotavirus A-E	nackt	ikosaedrisch
			Coltivirus	Colorado tick fever virus
ss(-)RNA-Viren
Mononega-virales	Rhabdo-viridae		Vesiculo-virus	Vesicular stomatitis Indiana virus	umhüllt	helikal
			Lyssavirus	Rabies virus
				Australian bat lyssavirus
				Duvenhage virus
				European bat lyssavirus 1
				European bat lyssavirus 2
				Lagos bat virus
				Mokola virus
	Filoviridae		Marburg-virus	Lake Victoria marburgvirus
			Ebolavirus	Zaire ebolavirus
	Paramyxo-viridae	Paramyxo-virinae	Respirovirus	Sendai virus
			Morbilli-virus	Measles virus
			Rubulavirus	Mumps virus
			Henipavirus	Hendra virus
		Pneumo-virinae	Pneumo-virus	Human respiratory syncytial virus
	Orthomyxo-viridae		Influenza-virus A	Influenza A virus
			Influenza-virus C	Influenza C virus
			Influenza-virus B	Influenza B virus
	Bunya-viridae		Orthobunyavirus	Bunyamwera virus
			Hantavirus	Hantaan virus
			Nairovirus	Crimean-Congo hemorrhagic fever virus
			Phlebovirus	Rift Valley fever virus
	Arenaviridae		Arenavirus	Lymphocytic choriomeningitis virus
				Lassa virus
			Deltavirus	Hepatitis delta virus	nackt	kein eigenes Kapsid
ss(+)RNA-Viren
	Picorna-viridae		Enterovirus	Human enterovirus A (Coxsackie)	nackt	ikosaedrisch
				Human enterovirus B (Echo, Coxsackie)
				Human enterovirus C (Coxsackie)
				Poliovirus
			Rhinovirus	Human rhinovirus A-B
			Hepatovirus	Hepatitis A virus
			Cardiovirus	Encephalo-myocarditis virus
			Aphthovirus	Foot-and-mouth disease virus
			Parechovirus	Human parechovirus
	Calici-viridae		Norovirus	Norwalk virus
			Sapovirus	Sapporo virus
			Hepevirus	Hepatitis E virus
	Astroviridae		Mamastro-virus	Human astrovirus
Nidovirales	Corona-viridae		Coronavirus	Human coronavirus 229E	umhüllt	helikal
				Human coronavirus OC43
				Human enteric coronavirus
				SARS coronavirus
	Flaviviridae		Flavivirus	Tick-borne encephalitis virus (FSME)	umhüllt	ikosaedrisch
				Dengue virus
				Japanese encephalitis virus
				St. Louis encephalitis virus
				West Nile virus
				Yellow fever virus
			Hepacivirus	Hepatitis C virus
				Hepatitis G virus
	Togaviridae		Alphavirus	Everglades virus
				Mayaro virus
				Mucambo virus
				O’nyong-nyong virus
				Ross River virus
				Semliki Forest virus
				Sindbis virus
				Chicun-gunya virus
			Rubivirus	Rubella virus

Literatur und Weblinks

• ICTVdB: The Universal Virus Database of the International Committee on Taxonomy of Viruses
• VIPERdb: Virus Particle Explorer
• UK Clinical Virology Network
• Virensteckbriefe vom Forschungsinstitut für Virologie und Biomedizin Wien
• The Big Picture Book of Viruses
• Viruses: From Structure to Biology
• All the Virology on the WWW
• Homepage der Gesellschaft für Virologie e.V.

Poxviridae

Orthopox-Variola-Virus

Orthopox-Variola-Virus
Pocken-Viren, TEM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Poxviridae 00.058. Unterfamilie: Chordopoxvirinae 00.058.1. Gattung: Orthopoxvirus 00.058.1.01. Arten: Vaccinia virus 00.058.1.01.001. Variola virus 00.058.1.01.011.
Morphologie
umhüllt, komplex

Die Pocken, med. Variola, auch Blattern genannt, sind eine gefährliche Infektionskrankheit, die durch Pocken-Viren übertragen wird. Seit 1977 sind keine Pockenfälle mehr aufgetreten. Der letzte Fall in Deutschland trat im Jahre 1972 in Hannover auf. Durch das konsequente Impf- und Bekämpfungsprogramm der WHO und anderer Gesundheitsorganisationen wurde erreicht, dass 1980 die Welt von der WHO für pockenfrei erklärt werden konnte, weil der Mensch das einzige Reservoir für den Erreger darstellt. Weitere Pockeninfektionen, z.B. durch Laborunfälle oder Bioterrorismus sind nicht ausgeschlossen und die Krankheit unterliegt nach wie vor der gesetzlichen Meldepflicht.

Erreger: Die Erreger der Pocken beim Menschen sind Viren aus der Gattung Orthopoxvirus. Pockenviren sind mit etwa 230x350nm die größten bekannten tierpathogenen Viren. Sie weisen Eigenschaften auf, die denen primitiver Zellen ähneln, so replizieren sie z.B. ihre DNA außerhalb des Wirt-Zellkerns.

Erkrankung	Medizinischer Name	Erreger	Sterblichkeit
Echte Pocken	Variola vera, Variola major	Orthopoxvirus variola	10-90%, je nach Stamm
Weiße Pocken	Variola minor, Alastrim	Orthopoxvirus alastrim	1-5%
Ostafrikanische Pocken	Variola haemorrhagica	?	5%

Tierpocken: Neben den menschlichen Pockenerkrankungen gibt es auch bei einer Reihe von Tieren durch verwandte Viren ausgelöste Erkrankungen. Die ebenfalls durch Orthopox-Viren hervorgerufenen Tierpocken (Kuh-, Kamel-, Affen- und Mäusepocken) sind, mit Ausnahme der Mäusepocken, prinzipiell auch für den Menschen pathogen und damit Zoonosen, lösen aber meist nur leichte Erkrankungen aus. Die übrigen durch Pockenviren hervor gerufenen Tierkrankheiten (u. a. Schweine-, Schaf-, Ziegen-, Euter- und Vogelpocken, Myxomatose, Kaninchenfibromatose, Stomatitis papulosa der Rinder) sind dagegen streng wirtsspezifisch und für den Menschen ungefährlich.

Von besonderer Bedeutung ist der Erreger der Kuhpocken Orthopoxvirus vaccinia, der mit dem Variolavirus eng verwandt ist, beim Menschen aber nur eine leichtere Krankheit auslöst. Dafür ist der Patient nach einer Ansteckung mit Kuhpocken gegen die echten Pocken immunisiert. Deshalb wurden Varianten von Vaccinia für die Pockenimpfung verwendet. Das Erregerreservoir stellen vermutlich Nagetiere dar und ein wichtiger Überträger auf den Menschen sind Katzen. Bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem (AIDS, hochdosierte Kortisonbehandlung) können durch Katzen übertragene Kuhpockeninfektionen auch tödlich enden.

Pocken-Viren, TEM.

Variola-Viren in einer Zelle, TEM.

Das Vaccinia-Virus, EM.

Kind mit Pocken.

Bevorzugtes Verteilungsmuster des Exanthems bei Pocken und Windpocken.

Im Ggs. zu den Varicellen befallen die Pocken auch gerne die Handinnenflächen.

Krankheitsbild: Pocken können direkt von Mensch zu Mensch durch Tröpfcheninfektion beim Husten übertragen werden. Daneben kann die Ansteckung auch durch Einatmen von Staub erfolgen, der z.B. beim Ausschütteln von Kleidung oder Decken von Pockenkranken entsteht.

Die Inkubationszeit beträgt ein bis zweieinhalb Wochen, meistens jedoch 12–14 Tage. Die Viren befallen zunächst den Nasen- und Rachenbereich und verbreiten sich dann über den Blutweg im ganzen Körper, was zu starkem Fieber und Schüttelfrost führt. Etwa vier Tage nach den ersten Anzeichen tritt der typische Ausschlag auf. Es bilden sich Bläschen an fast allen Stellen des Körpers, wobei Kopf, Hände (inklusive Handflächen) und Füße am stärksten, Brust, Bauch und Oberschenkel nur schwach betroffen sind, während in den Achselhöhlen und Kniekehlen praktisch keine Bläschenbildung auftritt.

Die Flüssigkeit in den Bläschen trübt sich und es entstehen eitrige Pusteln, die einen sehr unangenehmen Geruch verbreiten. Bei einem weniger schweren Krankheitsverlauf trocknen die Pusteln etwa zwei Wochen nach Ausbruch der Krankheit nach und nach ein und hinterlassen deutlich erkennbare Narben. In schwereren Fällen können Erblindung, Taubheit, Lähmungen oder Hirnschäden auftreten. Oft verläuft die Krankheit jedoch tödlich. Die geschätzte Letalität der unbehandelten Pocken liegt bei etwa 30%.

Impfung: Gegen Pocken gibt es kein antivirales Arzneimittel, das - aus nachvollziehbaren Gründen - am Menschen getestet wurde. Eine vorbeugende Impfung ist möglich. Die Impfung kann ihre Schutzwirkung auch noch entfalten, wenn sie bis etwa fünf Tage nach der Infektion vorgenommen wird.

Die Pockenimpfung ist eine Lebendimpfung und durch eine Reihe von Impfkomplikationen (z.B. Enzephalitis) belastet, so dass nur bei eindeutigen Pockenausbrüchen geimpft werden sollte. Nach Erfahrungswerten aus den 50er und 60er Jahren rechnet das CDC mit 15 lebensbedrohlichen Komplikationen und zwei Todesfällen pro einer Million Geimpfter. Nach Meinung von Experten würde eine Massenimpfung der deutschen Bevölkerung mehr Opfer fordern als eine früh erkannte Pockeninfektion, die dann konsequent und unter Quarantäne behandelt werden würde. Eine Massenimpfung ist z.B. in den USA gar nicht vorgesehen – die dortigen Notfallpläne sehen nur eine Impfung der gefährdeten Personen vor.

Die schweren Nebenwirkungen der Impfung können durch eine Vorimmunisierung mit MVA-BN, einem "modified vacciniavirus Ankara" (MVA) der dänischen Firma Bavarian Nordic abgeschwächt werden. Der schon vor 30 Jahren bekannte Impfstamm kann sich in Säugetierzellen nicht vermehren.^[2]

Quarantänemaßnahmen (die Isolierung von Kranken und Krankheitsgebieten) haben sich gegen die Pocken bewährt und sind eine notwendige Maßnahme zur Eindämmung der Erkrankung.

Die gesetzliche Pockenschutzimpfung wurde am 26. August 1807 von Bayern als weltweit erstem Land eingeführt. Baden folgte 1815, England 1857 und das Deutsche Reich 1874.

Einfache Formen der Impfung sind schon lange bekannt. Die vorbeugende Ansteckung mit geringen Mengen von Variolaviren, heute Variolation genannt, ist schon seit mindestens 3.000 Jahren aus China bekannt, wo zerriebener Schorf der Pusteln geschnupft wurde. In Indien wurde dieses Material in die Haut eingeritzt. In Europa führte Lady Montagu, die Frau eines britischen Diplomaten in Istanbul, die Variolation durch Einritzen von etwas Flüssigkeit aus den Pockenbläschen in die Haut ein.

Impfung mittels Vaccinia-Viren

Die zweite, sicherere Impfmethode wurde ab ca. 1771 in Einzelfällen entdeckt und erprobt u.a. von Sevel, Jensen, Benjamin Jesty (1774), Rendall und Peter Plett (1791), bevor Edward Jenner sie 1796 in England einführte. Auch er glaubte der Landbevölkerung, die berichtete, dass Menschen, die von Kuhpocken angesteckt worden waren, nicht mehr die echten Pocken bekommen könnten. Zur Überprüfung dieser These infizierte Jenner einen Jungen zunächst mit Kuhpocken und, nach Abklingen der Krankheit, mit den echten Pocken. Der Junge überlebte. Dieses Verfahren wird, nach den verwendeten Vaccinia-Viren, Vakzination genannt. Das Wort vaccination bedeutet heute im Englischen Impfung ganz allgemein, auch bei uns werden Impfstoffe Vakzine genannt. In vielen Ländern wurde die Impfung von Kleinkindern und auch die Nachimpfung nach etwa 12 Jahren gesetzlich vorgeschrieben.

Geschichte: Pocken sind schon seit Jahrtausenden bekannt. Die Mumie von Pharao Ramses II. von Ägypten zeigt deutliche Pockennarben.

Nach Europa kamen die Pocken wahrscheinlich 166 mit dem Einzug der siegreichen Legionen nach der Einnahme der syrischen (heutiges Irak) Stadt Seleukia-Ktesiphon. Sie breitete sich rasch bis zur Donau und zum Rhein hin aus. Die Folge war ein Massensterben über 24 Jahre hin. Der Namen "variola" soll der Krankheit von dem Arzt und Übersetzer Constantinus Africanus gegeben worden sein. Der Name Variola (von lat. varius = bunt, scheckig, fleckig) wurde von Bischof Marius von Avenches (heute Schweiz) um 571 n. Chr. geprägt. Die Kreuzritter des 11. und 13. Jahrhunderts trugen zu ihrer Verbreitung wesentlich bei. Seit dem 15. und 16. Jahrhundert waren die Pocken weltweit verbreitet, über 10% der Kinder starben vor dem 10. Lebensjahr an dieser Infektionskrankheit. Der Name "Pocken" kommt zum ersten Mal in einer angelsächsischen Handschrift aus dem 9. Jahrhundert am Ende eines Gebetes vor: "geskyldath me wih de lathan Poccas und with ealleyfeln. Amen." (Beschützt mich vor den scheußlichen Pocken und allem Übel. Amen.) Das Wort Pocken kommt aus dem Germanischen und bedeutet Beutel, Tasche, Blase (=Blatter) und ist mit den engl. pocket/pox/pocks und dem französischen poche verwandt.

Die europäischen Eroberer brachten die Pocken nach Amerika, wo sie unter den Ureinwohnern (Indianer) verheerende Epidemien auslösten, die Millionen von Toten forderten. In Nordamerika wurden die Pocken auch als Waffe eingesetzt, indem der britische Befehlshaber eines von Indianern besetzten Forts, ein Oberst Henry Bouquet, zwei Häuptlingen als Zeichen seiner Anerkennung pockeninfizierte Decken schenkte. Dies führte unter den völlig ungeschützten Indianern zu einer schweren Pockenepidemie mit vielen Toten. Die Europäer selbst waren durch zahlreiche frühere Pockenepidemien z.T. immunisiert und weniger gefährdet.

In Europa galten Pocken teilweise als Kinderkrankheit. Ab dem 18. Jahrhundert häuften sich die Pockenfälle und lösten die Pest als schlimmste Krankheit ab. Nach Schätzungen starben jedes Jahr 400.000 Menschen an Pocken. Berühmte Persönlichkeiten wie Mozart, Haydn, Beethoven oder Goethe blieben von der Krankheit nicht verschont. Die Heiratspolitik der Habsburger wurde gleichfalls von den Pocken immer wieder durcheinandergebracht. Die Kaiserin Maria Theresia, die mit der Verheiratung ihrer Töchter an andere Herrschaftshäuser Allianzpolitik betrieb, musste mehrfach ihre Pläne ändern, weil zwei ihrer Töchter an den Pocken starben und eine dritte durch diese völlig verunstaltet wurde.

Noch in den 50er und 60er Jahren gab es in Europa Pockenepidemien, so z.B. 1950 in Glasgow, 1957 in Hamburg oder 1967 in der Tschechoslowakei. Ab 1967 wurde mit groß angelegten Impfaktionen ein weltweiter Feldzug zur Ausrottung der Pocken gestartet. Der letzte Pockenfall in Deutschland trat 1972 als eine aus Jugoslawien eingeschleppte Erkrankung auf, der weltweit letzte Fall wurde in Somalia 1977 dokumentiert. Am 8. Mai 1980 wurde von der Weltgesundheitsorganisation WHO festgestellt, dass die Pocken ausgerottet sind.

Seitdem gibt es, zumindest offiziell, nur noch zwei Orte, an denen Pockenviren lagern, nämlich das Forschungszentrum der US-amerikanischen Seuchenbehörde CDC (Centers for Disease Control and Prevention) in Atlanta und ihr russisches Gegenstück in der Nähe von Nowosibirsk.

Die meisten Staaten hoben ab den 70er Jahren die Pockenimpfpflicht wieder auf (in Deutschland 1975 die Erstimpfung für Kleinkinder und ein Jahr später die Wiederimpfung für Zwölfjährige), da auch die Impfung nicht völlig risikofrei ist. Nach Erfahrungswerten aus den 50er und 60er Jahren rechnet das CDC mit 15 lebensbedrohlichen Komplikationen und zwei Todesfällen pro einer Million Geimpfter.

Literatur und Weblinks:

• RKI - Pocken
• CDC - Smallpox Basics

Parapoxvirus - Orf virus

Orf-Virus
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Poxviridae 00.058. Unterfamilie: Chordopoxvirinae 00.058.1. Gattung: Parapoxvirus 00.058.1.02. Arten: Orf virus 00.058.1.02.001.
Morphologie
umhüllt, komplex

Zoonose (Schafe, Ziegen). Übertragung durch direkten Kontakt (Landwirte).

Krankheitsbild: Melkerknoten

Verlauf: selbstlimitierend

Diagnose: Anamnese!

Weblinks: DermIS - Melkerknoten

Molluscum contagiosum Virus

Molluscum contagiosum Virus
Molluscum contagiosum-Viren.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Poxviridae 00.058. Unterfamilie: Chordopoxvirinae 00.058.1. Gattung: Molluscipoxvirus 00.058.1.07. Art: Molluscum contagiosum virus 00.058.1.07.001.
Morphologie
umhüllt, komplex

Das Molluscipoxvirus (aus der Familie der Poxviren (Pockenviren) bzw. Paravaccinia-Viren) ist ein behülltes, doppelsträngiges DNA-Virus (dsDNA) und der Erreger des Molluscum contagiosum (Synonyme: Dellwarze, Epithelioma molluscum, Epithelioma contagiosum, Molluske, Schwimmbadwarze), einer häufigen, gutartigen und weltweit verbreiteten Infektionskrankheit der Haut.

Krankheitsbild: Dellwarzen sind stecknagelkopf- bis erbsengroße, weiße, rötliche oder hautfarbene Knötchen mit glatter und oft glänzender Oberfläche, die stets multipel auftreten. Sie haben meist in der Mitte eine Delle, die eine kleine Öffnung aufweisen kann, und treten in unterschiedlicher Anzahl (wenige bis mehrere Hundert Mollusken) am ganzen Körper auf, besonders an Armen, Händen, Fingern, Genitalien und Oberkörper. Beim Erwachsenen ist die Verbreitung im Genitalbereich vorherrschend. Druck auf Dellwarzen führt zur Entleerung einer rahmartigen bis teigigen Masse, die auch Molluscumbrei oder Molluscumkörperchen genannt wird. Dellwarzen kommen besonders häufig bei Kindern vor, insbesondere bei Kindern mit atopischem Ekzem (Neurodermitis). Gelegentlich kann es zu einer lokalen Entzündung bzw. Ekzembildung in der Umgebung der Dellwarzen kommen.

Entgegen der gebräuchlichsten deutschen Bezeichnungen werden Mollusken nicht zu den Warzen (Verruccae) gezählt.

Übertragung: Die Übertragung erfolgt beim Menschen durch Schmierinfektion oder Kontaktinfektion, häufig in Schwimmbädern und Kindergärten durch die gemeinsame Benutzung von Handtüchern. Ein erster Erkrankungsgipfel wird in der Kindheit, ein zweiter im frühen Erwachsenenalter – hier auch als sexuell übertragbare Krankheit (STD) – beobachtet. Die Inkubationszeit ist sehr variabel und liegt zwischen 17 Tagen und 20 Monaten.

Diagnose: I.d.R. Blickdiagnose.

Therapie: Dellwarzen können chirurgisch durch Abtragung mit dem scharfen Löffel oder einer speziellen Pinzette bei örtlicher Betäubung entfernt werden. Die Kryotherapie (Vereisung) ist eine mögliche Alternative.

Bei einem großen Teil der Patienten bilden sich die Veränderungen nach sechs bis neun Monaten ohne Behandlung spontan zurück. Sie können aber auch mehrere Jahre bestehen bleiben. Das Wachstum der Mollusca contagiosa ist sehr langsam.

Literatur und Weblinks:

• DermIS - Molluscum contagiosum
• NetDoktor.de - Dellwarzen (Mollusca contagiosa)

Quellen

1. ↑ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/Ictv/fr-fst-g.htm
2. ↑ . “Komplikationen einer Pockenimpfung können durch einen zweiten Impfstoff aufgefangen werden”. Ärzte Zeitung, 17.01 2003.

Herpesviridae

Allgemeines

Herpesviridae (von herpes (griech.): kriechen) sind behüllte, doppelsträngige DNA-Viren, die mit einem ikosaedrischen Kapsid (mit einer aus Dreiecksflächen bestehenden Proteinhülle) ausgestattet sind, die jeweils noch von einer Hüllmembran umgeben ist. Mit Herpes-Viren werden oft nur HSV-1 und HSV-2 gemeint, generell umfasst die Gruppe der Herpesviren 8 verschiedene humanpathogene Herpesviren (HHV), die in drei Gruppen einteilt werden:

Alpha-Herpesviren replizieren schnell, haben ein breites Wirtsspektrum und überleben in den Ganglien des Wirtes dauerhaft

• HHV-1: Herpes simplex Typ 1 (HSV-1) - Krankheitsbilder: Herpes labialis, Herpes genitalis, Stomatitis aphtosa
• HHV-2: Herpes simplex Typ 2 (HSV-2) - Krankheitsbilder: Herpes genitalis
• HHV-3: Varizella-Zoster-Virus (VZV) - Krankheitsbilder: Windpocken, Gürtelrose (Herpes Zoster)

Beta-Herpesviren replizieren langsam und haben ein enges Wirtsspektrum

• HHV-5: Cytomegalovirus (CMV) - Krankheitsbilder: CMV-Pneumonie, CMV-Sialoadenitis, CMV-Retinitis u.a.
• HHV-6: Humanes Herpes-Virus 6 - Krankheitsbilder: Drei-Tage-Fieber
• HHV-7: Humanes Herpes-Virus 7 - Krankheitsbilder: Drei-Tage-Fieber, Pityriasis rosea

Gamma-Herpesviren haben sehr unterschiedliche Replikationszeiten und zeigen ein sehr enges Wirtsspektrum

• HHV-4: Epstein-Barr-Virus (EBV) - Krankheitsbilder: Pfeiffersches Drüsenfieber, Nasopharynxkarzinom, (Morbus Hodgkin: Verdacht auf Kofaktor, jedoch nicht nachgewiesen), Non-Hodgkin-Lymphome (u.a. Burkitt-Lymphom), Post-Transplantations-Lymphoproliferation (PTLD)
• HHV-8: Humanes Herpes-Virus 8 - Krankheitsbilder: Kaposi-Sarkom, bestimmte Lymphome

Alpha-Herpesvirinae

Alpha-Herpesviren infizieren in der Regel zuerst Epithelzellen, wo sie sich vermehren und die Zellen zum Absterben bringen. Nach kurzer Zeit dringt das Virus in die Nervenzellen ein, die das entsprechende Hautareal innervieren. Im Zellkern dieser Neurone wird die virale DNA neben der Wirtszell-DNA als episomale DNA abgelegt (die im Kern angelangte virale DNA schließt sich zu einem Ring). In dieser Form verhält sich das Virus dann still und ist für das Immunsystem nicht zu entdecken. Durch bestimmte Einflüsse (Immunsuppression, Stress, Krankheit, Hormonschwankungen, UV-Strahlung) wird das Virus wieder aktiv, wandert entlang des Axons und befällt dann erneut Epithelzellen, so dass wieder eine akute Herpeserkrankung auftritt.

Simplex-Viren (HSV-1/HHV-1, HSV-2/HHV-2)

Simplex-Viren
Herpes simplex-Viren, TEM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Alphaherpesvirinae 00.031.1. Gattung: Simplexvirus 00.031.1.01. Arten: Human herpesvirus 1 00.031.1.01.001. Human herpesvirus 2 00.031.1.01.004.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

Krankheitsbilder: Die Simplex-Viren verursachen Lippenherpes, den Herpes ophthalimicus (1. Trigeminusast) und die Stomatitis aphtosa (bevorzugt HSV-1), sowie den Genitalherpes (bevorzugt HSV-2). Die Viren halten sich in den Nervenzellen der betroffenen Segmente auf (Trigeminuskerne, Sakralmark) und führen unter bestimmten inneren und äußeren Bedingungen wie Stress, Sonneneinsstrahlung, Infekte etc. zu den typischen Symptomen.

Persistenz: Das Immunsystem kann nur die akute Erkrankung bekämpfen, nicht aber die Viren welche in den Spinal- oder Hirnnervenganglien des Nervensystems verbleiben. Auf diese Weise verbleibt ein Reservoir von Herpesviren lebenslang im infizierten Organismus (lebenslange Persistenz). Bei einer persistierenden Infektion wandern die HSV aus den Ganglien herab und es kommt zu einer kontinuierlichen, geringen Vermehrung und Freisetzung infektiöser Viren. Bei einer latenten Infektion dagegen ist das Virusgenom stumm, d.h. es kommt zu keiner Expression von viruskodierten Proteinen. Erst bei einer Sekundärinfektion wird das Virus somit wieder aktiv.

Verlauf: Beim Krankheitsverlauf wird zwischen der Erstinfektion (Primärinfektion) und den Folgeinfektionen unterschieden:

• Primärinfektion: Es entstehen Bläschen im Gesicht, im Genitalbereich und um den After; Lymphknotenschwellung, Schmerzen; Abtrocknung nach 10 Tagen.
• Sekundärinfektion: Bei geschwächtem Immunsystem, z. B. bei Fieber, Schlafmangel, Menstruation, Stress, UV-Strahlung.

Schwere Verlaufsformen: Bei Immundefizienz kann es zur Herpes-Ösophagitis kommen.

Die Herpes-Enzephalitis betrifft vorwiegend den Temporallappen. Sie führt nach einem mehrtägigen uncharakteristischen Prodromalstadium zu Herdsymptomen wie Paresen, Aphasien und Krampfanfälle. Dazu kommen Wesensveränderung, Vigilanzstörungen, sowie Fieber und Nackensteifigkeit. Die jährliche Inzidenz wird mit 1 Neuerkrankung auf 100.000 Einwohner beziffert. Unbehandelt sterben 70 % der Erkrankten.

Herpes-simplex kann auch generalisiert verlaufen und z.B. bei Erwachsenen eine Herpeshepatitis als Begleithepatitis bei Befall der Leber durch Herpes simplex (als viszeraler Herpes) auftreten.

Sehr gefährlich ist der Herpes neonatorum. Hierbei kann die Übertragung sowohl von der mit Herpes simplex erkrankten Mutter ausgehen (Lippenherpes, Genitalherpes mit oder ohne Bläschen), als auch von anderen an der Geburt beteiligten erkrankten Personen. Man unterscheidet hier 3 Verlaufsformen mit unterschiedlicher Prognose:

• Septische Allgemeinerkrankung (ohne Bläschen) mit einer Letalität von 80%.
• Enzephalitis (ohne Bläschen) mit einer Letalität von 10%, es verbleiben aber meist Restschäden.
• Exanthemische oft generalisierte Form mit Bläschen und sehr guter Prognose.

Therapie: Aciclovir. Bei Genitalherpes der Schwangeren Entbindung als Sectio caesarea.

Literatur und Weblinks:

• RKI - Herpes-Infektionen
• DermIS - Herpes simplex, DermIS -Herpes simplex labialis , DermIS - Herpes simplex oralis, DermIS - Herpes simplex genitalis, DermIS - Herpes simplex analis

Varizella-Zoster-Virus (VZV/HHV-3)

Varizella-Zoster-Virus
Varicella-Virus, EM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Alphaherpesvirinae 00.031.1. Gattung: Varicellovirus 00.031.1.02. Art: Human herpesvirus 3 00.031.1.02.001.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

Das Varizella-Zoster-Virus (VZV) - auch als Humanes-Herpes-Virus-3 bezeichnet - ist der Verursacher der Windpocken.

Das DNA-Virus ist membranumhüllt, enthält doppelsträngige DNA (dsDNA) und ist als Ikosaeder mit 162 Kapsomeren 150-200 nm groß. Das Virus gehört zur Gattung Varicellovirus, zur Unterfamilie der alpha-Herpesvirinae und zur Familie der Herpesviridae. Mit den Herpes simplex-Viren ist es nahe verwandt und teilt mit diesen einen großen Teil seines Genoms.

Windpocken: Die Windpocken (Varizellen) - auch als Wasserpocken, Feuchtblattern, Spitze Blattern oder Wilde Blattern bezeichnet (ICD-10- Kode: B01) - ist eine durch das Varicella-Zoster-Virus ausgelöste und per Tröpfcheninfektion übertragene Erkrankung. Der Name Windpocken kommt von der hohen Ansteckungsfähigkeit dieser Viren, die auch über einige Meter in der Luft übertragen werden. Die Erkrankung, von der überwiegend Kinder im Vorschulalter betroffen sind, führt bei 90% der Infizierten zu einer lebenslangen Immunität. Eine Impfung ist möglich, eine Mehrfachimpfung gegen Masern, Mumps, Röteln und Windpocken ist in Vorbereitung.

Übertragung: Die hoch ansteckenden Viren werden per Tröpfcheninfektion oder über Kontaktinfektion bzw. Schmierinfektion übertragen, wenn Gegenstände mit den feinen Tröpfchen der Ausatemluft in Berührung kommen. Da die Erreger an der Luft nur für etwa zehn Minuten überlebensfähig sind, ist eine Übertragung durch herumliegende Kleidung oder Spielzeug in der Regel nicht zu befürchten.

Windpocken sind schon zwei Tage vor Auftreten des Hautausschlags ansteckend und bleiben dies sieben bis zehn Tage nach Bildung der ersten Bläschen bzw. bis das letzte Bläschen verkrustet ist. In dieser Zeit sollte die erkrankte Person nicht in Kontakt mit anderen kommen, vor allem nicht mit älteren Menschen oder Frauen, die sich in der 8. bis 21. Schwangerschaftswoche befinden. Die Meinung, dass die Ansteckungsfähigkeit bis zum Abfallen der letzten Kruste vorhanden sei, gilt als überholt.

Klinik und Verlauf: Nach einer Inkubationszeit von 10 bis 21 (meist 14 bis 17) Tagen kann es zum Auftreten von leichtem und kurzanhaltendem Fieber sowie Kopf- und Gliederschmerzen kommen. Tags darauf können im Bereich des Rumpfes und Gesichtes, typischerweise aber auch des behaarten Kopfes, erst später an den Gliedmaßen bis zu linsengroße, manchmal juckende rote Flecken bzw. später Knötchen folgen, in deren Zentrum sich innerhalb von Stunden bis maximal Tagen reiskorngroße Bläschen bilden können. Diese können gedellt sein und entwickeln sich durch Leukozyteneinwanderung in weiterer Folge rasch zu Pusteln (mit Eiter gefüllten Bläschen in der Oberhaut). Seltener können auch die Schleimhäute im Bereich des Mundes (hier vor allem am Gaumen als gelblich belegte Erosionen sichtbar), der Nase, der Augen, sowie die Haut der Genitalien und des Afters betroffen sein. Die Bläschen platzen schließlich, und es bildet sich eine hellbraune Kruste. Da die Läsionen nicht gleichzeitig entstehen, findet sich zu einem gegebene Zeitpunkt eine vielgestaltigen Ausprägung der Hauterscheinungen, so dass oft von einem Bild ähnlich einem „Sternenhimmel“ gesprochen wird, was oft eine Blickdiagnose ermöglicht.

Der Krankheitsverlauf ist meist gutartig. Die Krusten fallen ohne Narbenbildung ab, sofern darauf geachtet wird, dass das Kind nicht kratzt und damit eine bakterielle Superinfektion mit Streptokokken oder Staphylokokken herbeiführt.

Komplikationen: Die häufigsten Komplikationen betreffen Lungenentzündung (bei Erwachsenen 0,2-0,3%), eine zerebelläre Ataxie oder eine bakterielle Sepsis ausgehend von der Haut (bei Kindern 2-3/10.000). Weitere schwere Komplikationen sind das Reye-Syndrom, Enzephalitis oder Meningitis sowie Leber- oder Gelenksbeschwerden. In Folge solcher Komplikationen wird die Todesrate bedingt durch Varizelleninfektion auf 25-40 Fälle pro Jahr in Deutschland geschätzt.^[1][2]

Windpocken in der Schwangerschaft können eine ernste Gefährdung des Embryos bedeuten (besonders im ersten und zweiten Trimenon, 13. bis 20. Woche). Rund um den Geburtstermin (ca. fünf Tage vor und zwei Tage nach der Geburt) kann es beim Neugeborenen zur neonatalen Varizellen-Infektion mit ernsten Komplikationen kommen. Daher sollten sich Frauen mit Kinderwunsch, die sich nicht sicher sind, ob sie die Windpocken schon hatten, beim Frauenarzt auf Antikörper untersuchen und gegebenenfalls impfen lassen. In diesem Fall sollte allerdings etwa drei Monate mit einer Schwangerschaft gewartet werden, um eine Schädigung des Kindes auszuschließen.

Da Windpocken keine meldepflichtige Krankheit ist, sind die Daten zu Komplikationen umstritten, da viele Windpocken-Komplikationen bei älteren Kindern, Heranwachsenden oder Jugendlichen möglicherweise gar nicht als solche behandelt bzw. erfasst wurden. Bei einer Studie wurde hochgerechnet auf die Gesamtbevölkerung in Deutschland eine Komplikationsrate von 5,6% ermittelt (inkl. leichtere Komplikationen wie Otitis media). Die Hospitalisierungsrate wegen Varizellen liegt bei 2,5-7 pro 100.000 Einwohner in Deutschland.^[1]

Verlauf/Komplikationen bei Erstinfektion im Erwachsenenalter: Erstinfektion mit dem Varizellenvirus im Erwachsenenalter (Varicellae adultorum) sind sehr selten und nehmen in der Regel einen schwereren Krankheitsverlauf und sind auch teilweise mit Komplikationen wie Enzephalitis, Meningitis, Pneumonie, Hepatitis und Arthritis verbunden.

Gürtelrose als Zweiterkrankung bei Erwachsenen: Menschen, die in ihrer Kindheit an Windpocken erkrankt waren, können später an Herpes Zoster, der Gürtelrose erkranken. Die Ursache bilden nach der Erkrankung im Körper verbliebene Varicella-Zoster-Viren, die entlang sensibler Nervenfasern in die Spinalganglien eingewandert sind und dort latent verbleiben. Bei Immunschwäche können diese Viren reaktiviert werden und eine Gürtelrose im Versorgungsgebiet der betroffenen Nerven (Dermatome) verursachen.

Komplikationen besonders bei Immundefizienz sind die Zoster-Meningitis, die Zoster-Enzephalitis und die Zoster-Myelitis (Rückenmark-Entzündung). Auch die selteneren Zoster-Formen wie Zoster generalisatus, Zoster ophthalmicus und Zoster oticus werden gelegentlich zu den Komplikationen gezählt.

In seltenen Fällen bleiben Schmerzen auch nach der Ausheilung bestehen. Man spricht dann von postherpetischer oder post-Zoster–Neuralgie.

Erwachsene mit Gürtelrose können Windpocken auf Ungeschützte übertragen, während umgekehrt ein Windpockenkrankes Kind zwar die Windpocken verbreiten kann, aber keine Infektionsquelle für eine Gürtelrose darstellt.

Therapie der Windpocken: Die Behandlung beschränkt sich meist auf die Linderung eines bestehenden Juckreizes, z.B. mit Polidocanol (Anaesthesulf® Lotio). Die Fingernägel des Kindes sollten geschnitten werden, um die Gefahr der Entwicklung einer bakteriellen Superinfektion zu minimieren. Fieber sollte, wenn überhaupt, mit Paracetamol behandelt werden (ASS bei Kindern mit viralem Infekt kann ein Reye-Syndrom hervorrufen). Aciclovir oder Vidarabin soll die Symptome bei Kindern, die älter als zwei Jahre sind, minimieren helfen, sofern es innerhalb von 24 Stunden eingenommen wird. Bei einer bestehenden Immunschwäche sollte eines dieser Medikamente ebenfalls verabreicht werden.

Therapie des Herpes zoster: Das Varizella-Zoster-Virus kann mit Virostatika behandelt werden. Üblicherweise erfolgt die Behandlung mit Brivudin, Aciclovir, Famciclovir oder Valaciclovir, meistens in Tablettenform. In Ausnahmefällen ist auch eine intravenöse Behandlung möglich.

Neuerdings gilt die Behandlung mit Brivudin (Zostex®, in Österreich MevirZostex®) als wirksam und vielversprechend. Ergebnisse der klinischen Studie dazu sind unten beigefügt.

Wie bei den Windpocken auch kann bei Juckreiz und zum schnelleren Eintrocknen der Bläschen Anaesthesulf® Lotio aufgetragen werden. Meistens ist die zusätzliche Gabe von starken Schmerzmitteln angezeigt. Bei etwa 8% der betroffenen Patienten können die akuten Schmerzen nicht durch Schmerzmittel beeinflusst werden.

Fälle von postherpetischer Neuralgie (etwa 30% der Betroffenen haben noch vier bis fünf Wochen nach der Verkrustung diffuse oder lokal begrenzte, teils starke Schmerzen) sind oftmals schwer zu behandeln. In Betracht kommen hier neben Schmerzmitteln auch Antidepressiva und Neuroleptika, gelegentlich sogar chirurgische Eingriffe. Die Behandlung mit Elektrotherapie (Galvanisation, Reizstrom oder TENS) kann Schmerzen lindern. Dabei sind jedoch Hautläsionen (Bläschen und Pusteln) zu berücksichtigen.

Ein Impstoff (Zostavax™), der vorbeugend das Erkrankungsrisiko auf etwa die Hälfte senkt und bei den übigen Fällen die Schmerzen deutlich lindert, wurde am 25. Mai 2006 in den USA durch die zuständige Behörde FDA zugelassen.

Prophylaxe: Zur Vorbeugung ist eine Impfung möglich, welche in Deutschland seit 2004 von der Stiko (Ständige Impfkommission) empfohlen wird.^[1] Der Impfstoff besteht aus attenuierten (abgeschwächten), lebenden Varizella-Zoster-Viren, die sich im Geimpften vermehren und wird subkutan(!) verabreicht.

Die Impfung kann ab einem Alter von neun bzw. zwölf Monaten (je nach Impfstoffhersteller) gegeben werden. Kinder vor dem 13. Geburtstag erhalten eine Injektion. Bei Kindern ab dem 13. Geburtstag und Erwachsenen ist eine zweite Injektion im Mindestabstand von sechs Wochen notwendig.

Wer soll geimpft werden?

• Kinder im Alter von elf bis 14 Monaten, parallel zur ersten MMR-Impfung oder frühestens vier Wochen nach dieser.
• Die Impfung wird für bestimmte Personen empfohlen, die die Windpocken noch nicht durchgemacht haben und bisher auch nicht dagegen geimpft wurden:
  • Neun- bis 17-jährige Jugendliche
  • Frauen mit Kinderwunsch
  • Patienten mit schwerer Neurodermitis
  • Patienten mit Leukämie, Patienten vor geplanter immunsuppressiver Therapie oder Organtransplantation.
  • Personen mit Kontakt zu den oben genannte Patienten mit Neurodermitis etc.
  • Medizinisches Personal, besonders in der Kinderheilkunde, Onkologie, Frauenheilkunde/Geburtshilfe, Intensivmedizin
  • Neuangestellte in Gemeinschaftseinrichtungen für das Vorschulalter

Wer soll nicht geimpft werden?

Wer an einer akuten, behandlungsbedürftigen Krankheit mit Fieber (über 38,5°C) leidet, soll nicht geimpft werden. Im Allgemeinen werden auch Personen mit Immunschwäche nicht gegen Windpocken geimpft, allerdings sind Ausnahmen unter Umständen möglich und notwendig. Während einer Schwangerschaft wird in der Regel keine Impfung vorgenommen, da das Impfvirus auf das Kind übertragen werden könnte. Aus dem gleichen Grund ist für die Dauer von mindestens drei Monaten nach der Impfung eine Schwangerschaft zu vermeiden. Bislang wurden allerdings nach Impfung von unwissentlich Schwangeren noch keine Schäden des ungeborenen Kindes nachgewiesen.

Literatur und Weblinks:

• RKI - Varizellen
• DermIS - Varizellen, DermIS - Herpes zoster

Beta-Herpesvirinae

Cytomegalievirus (CMV/HHV-5)

Cytomegalievirus
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Betaherpesvirinae 00.031.2. Gattung: Cytomegalovirus 00.031.2.01. Art: Human herpesvirus 5 00.031.2.01.001.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

Das humane Zytomegalievirus (CMV) gehört zur Familie der Herpesviren und ist weltweit verbreitet. Die Übertragung erfolgt über den Speichel, Sperma sowie Bluttransfusionen.

Ep.: Je nach geografischer Lage sind 60 bis 100% der Menschen mit dem persistierenden Virus infiziert.

Krankheitsbild:

• Immunkompetente: Die Erstinfektion mit CMV verläuft in 99% ohne oder nur mit geringen Krankheitssymptomen. Durch noch unklare Faktoren kann dieses Virus bei ansonsten gesunden Menschen zu einer schweren Erkrankung führen. Das Leitsymptom ist dabei hohes, manchmal wochenlang anhaltendes Fieber mit typischerweise erhöhten Leberwerten. Komplikationen wie Myokarditis, Thrombozytopenie oder Pneumonie sind beim Immunkompetenten selten, so dass keine antivirale Therapie gegeben werden muss.
• Unter Immunsuppresion: Einen viel schwereren Verlauf beobachtet man regelmäßig bei immunsupprimierten Patienten, z.B. bei HIV mit niedriger CD4+ Zellzahl: CMV-Retinitis mit akuter Erblindungsgefahr; nach Organtransplantationen: CMV-Pneumonie. Eine rasche Therapieeinleitung mit antiviralen Substanzen wie Gancyclovir oder Foscarnet ist notwendig.
• In der Schwangerschaft: Besonders gefährlich stellt sich das Virus in der Schwangerschaft dar. Kongenitale Erkrankungen sind: Hepatosplenomegalie, Petechien, Mikrozephalus, intrazerebrale Verkalkungen und Chorioretinitis (Entzündung der Aderhaut -Choroidea- und der Retina -Netzhaut-). Die Letalität beträgt 12-30%. Die Überlebenden weisen zu mehr als 90% Spätfolgen auf. Seronegative Schwangere sollten deshalb die Exposition mit dem Virus meiden (v.a. Kinderpflegerinnen).
• Säuglinge: Schwerwiegende Krankheiten können bei Säuglingen auftreten (teilweise erst Jahre später als sogenanntes Zytomegalie-Virus-Syndrom, u. a. mit frühkindlichem Hirnschaden, Retardierung und Innenohrschwerhörigkeit). Die Infektion erfolgt über die Muttermilch seropositiver Mütter. Bei Frühgeburten und positivem CMV-Antikörper-Titer sollte in jedem Fall auf das Stillen verzichtet werden.

Diagnostik: Bei Immunsupprimierten sind Antikörpernachweise nicht zielführend, der CMV-Nachweis erfolgt daher über den Nachweis der Virus-DNA mittels PCR im Blut oder über den Nachweis des CMV-Antigens pp 65 in Leukozyten mit einem IFT.

Roseoloviren: Humanes-Herpesvirus 6 und 7 (HHV-6 und HHV-7)

Roseoloviren
HHV-6, EM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Betaherpesvirinae 00.031.2. Gattung: Roseolovirus 00.031.2.03. Art: Human herpesvirus 6 00.031.2.03.001. Human herpesvirus 7 00.031.2.03.002.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

HHV-6 und 7 sind die Erreger des Drei-Tage-Fiebers, einer Kinderkrankheit. Es handelt sich um doppelsträngige DNA-Viren, die mit dem Cytomegalie-Virus (CMV) eng verwandt sind. Von HHV-6 existieren zwei Serotypen (6A und 6B). In Europa erkranken Kinder praktisch nur an Typ 6B. Nach Abklingen der akuten Infektion persistiert das Virus im Wirtsorganismus und kann z.B. bei Immunsuppression reaktiviert werden.

Symptome: Das Drei-Tage-Fieber (Exanthema subitum, Roseola infantum, Sechste Krankheit) ist eine Erkrankung des Säuglings- oder frühen Kleinkindesalters (Kinderkrankheit), Kinder jenseits des zweiten Lebensjahres erkranken quasi nicht. Bei typischen Verlauf besteht drei Tage (2-8 Tage) anhaltendes hohes Fieber. Bei Entfieberung tritt ein Hautausschlag mit feinen, manchmal auch leicht erhabenen Flecken auf, der typischerweise am Stamm und im Nacken lokalisiert ist. Die Flecken können zusammenfließen und sich auf Gesicht und Extremitäten ausbreiten.

Epidemiologie: Humane Herpes-Viren kommen auf der ganzen Welt vor. Erregerreservoir ist nur der Mensch. Die Übertragung erfolgt überwiegend durch Speichel, möglicherweise auch durch Tröpfcheninfektion. Gesunde HHV-seropositive Kinder und Erwachsene können immer wieder HHV im Speichel ausscheiden. Dadurch stellen diese Personen eine kontinuierliche Erregerquelle dar. Die Inkubationszeit beträgt 5-15 Tage.

Komplikationen: Zu den häufigsten Komplikationen durch die HHV-6 und -7 gehören Diarrhoe und Erbrechen, Schwellung der Augenlider, Papeln auf dem weichen Gaumen und am Zäpfchen, Husten, Schwellung der Halslymphknoten, vorgewölbte und gespannte Fontanelle sowie Fieberkrämpfe. Letztere scheinen bei HHV-7 etwas häufiger aufzutreten als bei HHV-6.

Diagnose: Bei typischer Klinik mit Auftreten des Exanthems nach Entfieberung wird die Diagnose klinisch gestellt. Prinzipiell kann eine vermutete Primärinfektion durch den Nachweis von HHV-spezifischen IgM-Antikörpern betätigt werden. Humane Herpesviren selbst können Blut, Speichel und Liquor, HHV-7 auch in der Muttermilch nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen haben aber kaum praktische, sondern eher wissenschaftliche Bedeutung.

Therapie: Die meisten Infektionen erfordern keine Therapie. Evtl. werden fiebersenkende Maßnahmen notwendig. Fieberkrämpfe können mit Diazepam unterbrochen werden. Eine virusspezifische Therapie gibt es nicht.

Prophylaxe: Eine Isolierung von Kindern mit akuter HHV-Infektion ist nicht erforderlich. Eine Impfung existiert nicht. Über die prophylaktische Wirkung von Immunglobulinen liegen bisher keine Erkenntnisse vor.

Literatur und Weblinks:

• DermIS - Exanthema subitum

Gamma-Herpesvirinae

Lymphocryptoviren: Epstein-Barr-Virus (EBV/HHV-4)

Epstein-Barr-Virus
EBV, EM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Gammaherpesvirinae 00.031.3. Gattung: Lymphocryptovirus 00.031.3.01. Art: Human herpesvirus 4 00.031.3.01.001.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) ist ein humanpathogenes, behülltes, doppelsträngiges DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae bzw. der Herpetoviridae. Erstmals beschrieben wurde es 1964 von Sir Michael Anthony Epstein (*1921) und Yvonne M. Barr (*1932). Sie endeckten EBV in B-Lymphozyten, die von einem afrikanischen Patienten mit Burkitt-Lymphom stammten.

Übertragung: Hauptübertragungsweg des Virus ist die Tröpfcheninfektion oder die Kontaktinfektion ("Kissing Disease") bzw. Schmierinfektion, seltener sind Übertragungen im Rahmen von Transplantationen oder Bluttransfusionen. Die Tatsache, dass EBV auch in Sekreten der Genitalen festgestellt werden konnte, macht auch den Übertragungsweg durch sexuelle Kontakte möglich.

Pathogenese: Der Erreger infiziert die Schleimhäute des Mund-Nasen-Rachen-Raums sowie B-Lymphozyten. Nach einer Infektion verbleibt der Erreger - wie alle Herpes-Viren - lebenslang im menschlichen Körper.

Krankheitsbilder: Während bei Infektionen im Kindesalter meist keine Symptome auftreten kommt es bei jugendlichen oder erwachsenen Infizierten in 30–60% der Fälle zum Ausbruch einer infektiösen Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber). Jeder Infektion folgt im Normalfall eine lebenslange Resistenz gegen diese Krankheit. Im höheren Lebensalter sind etwa 95% der Menschen mit EBV infiziert.

Das Epstein-Barr-Virus verbleibt nach der Infektion im Körper und kann wie alle Herpesviren unter Immunsuppression reaktiviert werden und verschiedenartige mehr oder weniger schwerwiegende Krankheitserscheinungen erzeugen.

Als EBV-assoziierte Komplikationen können das Burkitt-Lymphom, nasopharyngeale Karzinome (im asiatischen Raum) und selten B-Lymphome entstehen. Dabei spielen weitere Faktoren eine Rolle, wie z.B. die chromosomale Translokation des c-myc Genes; Malaria wird als weiterer Cofaktor diskutiert. Auch menschliche Brustkrebszellen sind häufig durch Epstein-Barr Viren infiziert, ohne dass ein ursächlicher Zusammenhang gesehen wird.

Die infektiöse Mononukleose: Das Pfeiffersche Drüsenfieber, auch Pfeiffer-Drüsenfieber, infektiöse Mononukleose, Mononucleosis infectiosa oder auch Kusskrankheit (engl.: Kissing Disease) genannt, ist eine häufige Viruserkrankung mit typischer Schwellung der zervikalen Lymphknoten. Die Inkubationszeit wird meist mit 8 bis 21 Tagen angegeben, z.T. auch mit 8 bis 50 Tagen. Nach der Primärinfektion beginnt die Krankheit häufig mit grippeähnlichen Beschwerden wie Fieber (38–39°C), Gliederschmerzen, Leibschmerzen und starker Müdigkeit. Zusätzlich schwellen die Lymphknoten der Erkrankten an Hals, Nacken und selten auch unter den Achseln an (Lymphadenopathie). Bei vielen Betroffenen bildet sich außerdem eine Angina tonsillaris aus, bei der ein eher schmutziggrauer statt weißer Belag auf den Mandeln entsteht, der nicht auf die Umgebung der Tonsillen übergreift. Ziemlich auffällig ist daher bei vielen Patienten ein fauliger Mundgeruch (Foetor ex ore). Die Krankheit dauert in der Regel 2 Tage bis 2 Wochen.

Am häufigsten sind ältere Kinder und junge Erwachsene von der Krankheit betroffen. Bei Kindern unter zehn Jahren verläuft die Erkrankung in der Regel ohne Symptome. Bei Erwachsenen treten meist grippeähnliche Krankheitsanzeichen und nur selten Komplikationen auf. Schätzungsweise 95% der Menschen infizieren sich bis zum 30. Lebensjahr, wodurch sich Antikörper gegen das Virus bilden. Der Name geht auf den Kinderarzt Emil Pfeiffer (1846–1921) zurück.

Diagnose: Das Pfeiffersche Drüsenfieber wird häufig nicht diagnostiziert. Bei extremer Müdigkeit und Schwächegefühl ist deshalb immer auch an eine (evtl. chronische) Epstein-Barr-Infektion zu denken. Eine eindeutige Diagnose erfolgt durch den Nachweis von Epstein-Barr-Virus-Antikörpern und einer auffälligen Leukozytose zwischen 10.000 und 25.000 pro mm³ mit 60 bis 80% lymphoiden (mononukleären) Zellen, also atypischen Lymphozyten. Auch die Leberwerte können gelegentlich erhöht sein. Serologisch sind richtungsweisend IgM gegen Early Antigen (EA) und/oder Viral Capsid Antigen (VCA) bei negativen EBNA-1 (Epstein-Barr Nuclear Antigen-1) IgG. Hohe Konzentrationen von EBNA-1 IgG schließen dagegen eine frische Infektion praktisch aus, da diese Antikörper erst im Laufe von mehreren Wochen bis Monaten nach Auftreten der Symptome vom Immunsystem produziert werden.

Differentialdiagnose: Differentialdiagnostisch ist eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) oder mit dem HI-Virus abzuklären.

Krankheitsverlauf: Die Epstein-Barr-Infektion ist zwar häufig sehr kräftezehrend, verläuft aber in der Regel ohne Komplikationen. Latente, wiederkehrende oder chronische Verläufe sind selten. Allerdings gilt die Infektion auch in diesen Fällen als ungefährlich.

Komplikationen: In etwa 10% der Fälle kommt es im Krankheitsverlauf zu einer Superinfektion der Tonsillen mit Streptokokken. Noch seltenere Komplikationen sind Enzephalitis, autoimmunhämolytische Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, Hepatomegalie oder Splenomegalie (Gefahr der Milzruptur!), Lungenentzündung, Myokarditis, Nephritis und Ikterus. Beim Auftreten dieser Symptome kann ein Krankenhausaufenthalt notwendig werden.

Bei Kindern mit angeborenen oder erworbenen Immundefekten kann diese Erkrankung einen besonders schweren oder sogar letalen Verlauf nehmen.

Man vermutet, dass das Epstein-Barr-Virus bei der Entstehung des Chronischen Erschöpfungssyndroms (chronic fastigue syndrome, CFS), seltenen Tumoren des Rachenraumes und seltenen Lymphomen eine Rolle spielen könnte. Belege dafür fehlen jedoch.

Therapie: Die Therapie ist symptomatisch. Bei Fieber ist auf den Flüssigkeitsausgleich zu achten, evtl. sind auch fiebersenkende Medikamente angezeigt.

In ca. 10% der Fälle kommt es zu einer bakteriellen Superinfektion, die gegebenenfalls mit Antibiotika behandelt werden muss. Es ist zu beachten, dass einige Antibiotika wie Ampicillin und Amoxicillin bei einer akuten EBV-Infektion Arzneimittelexantheme oder selten sogar ein lebensbedrohliches Lyell-Syndrom hervorrufen können.

Postinfektiöse Immunität: Die infektiöse Mononukleose hinterläßt eine lebenslange Immunität. Bisweilen ist aber eine erneute Infektion mit anderen EBV-Subtypen möglich.

Vorbeugung: Meidung des Kontaktes zu erkrankten Personen. Einen Impfstoff gibt es bisher nicht.

Weblinks:

• DermIS - Infektiöse Mononukleose

Rhadinoviren: Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8)

Humanes Herpesvirus 8
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Herpesviridae 00.031. Unterfamilie: Gammaherpesvirinae 00.031.3. Gattung: Rhadinovirus 00.031.3.02. Art: Human herpesvirus 8 00.031.3.02.011.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

HHV-8 ist bei HIV-Infektion mit der Entstehung des Kaposi-Sarkoms assoziiert. Weiterhin kann HHV-8 an der Genese bestimmter Lymphome beteiligt sein.

Das Kaposi-Sarkom: Das Kaposi-Sarkom ist eine, vor allem im Zusammenhang mit AIDS auftretende Neoplasie, deren Ursache auf das Humane Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) in Verbindung mit Kofaktoren zurückzuführen ist.

Es wurde 1872 durch Moritz Kaposi (1837-1902), einem Dermatologen aus Wien benannt. Früh entdeckt wurde eine leichtere Variante dieser Krankheit, die ihre Verbreitung hauptsächlich bei südlich der Sahara lebenden Männern jenseits des 50. Lebensjahres hat.

Die besonders unter Immunsuppression auftretende Krankheit äußert sich durch das Auftreten von braun, bläulichen Tumorknoten vor allem im Bereich von Schleimhäuten und im Darm. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Bei der mit AIDS assozierten Form treten braun, bläulichen Flecken multifokal meist auch auf der Haut von Beinen und Armen auf.

Die Diagnose wird klinisch und ggf. histopathologisch gestellt.

Der Verlauf ist häufig chronisch. Eine Metastasen-Bildung in Lymphknoten und anderen Organen ist möglich. Ebenfalls möglich ist bei nicht vorhandener HIV-Assoziation ein seltener, direkter Befall der Lymphgefäße mit anschließender Ausbreitung auf innere Organe.

Bei Transplantationen besteht ein erhöhtes Erkrankungsrisiko durch die Immunsuppression. Die Erkrankung manifestiert sich hier häufig direkt an den inneren Organen.

Therapie: Verbesserung des Immunstatus, z.B. durch Anpassung der antiretroviralen Kombinationstherapie bei AIDS bzw. der immunsuppressiven Therapie bei Transplantation.

Weitere Therapieansätze:

• Lokaltherapien: Exzision, Lasertherapie, Strahlentherapie, Physikalische Therapie.
• Chemotherapien: Liposomal verkapseltes Doxorubicin bzw. Daunorubicin.
• Experimentell: Antiangiogenese-Therapie (SU5416), Interferon-Alpha.

Literatur und Weblinks:

• DermIS - Kaposi-Sarkom

Adenoviridae

Humane Adenoviren

Humanes Adenovirus C
Adenoviren, TEM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Adenoviridae 00.001. Gattung: Mastadenovirus 00.001.0.01. Arten: Human adenovirus A 00.001.0.01.008. Human adenovirus B 00.001.0.01.009. Human adenovirus C 00.001.0.01.010. Human adenovirus D 00.001.0.01.011. Human adenovirus E 00.001.0.01.012. Human adenovirus F 00.001.0.01.013.
Morphologie
nackt, ikosaedrisch

Adenoviren befallen Säuger (Mastadenoviren) und Vögel (Aviadenoviren). Erstmalig wurden sie aus menschlichen Rachenmandeln (Adenoide) isoliert, denen die Viren-Familie ihren Namen zu verdanken hat.

Morphologie und Eigenschaften: Adenoviren haben eine Polyederform aus zwanzig Flächen (Ikosaeder), die sich aus 252 Kapsomeren zusammensetzen (240 Hexons und 12 Pentons), von den Pentons stehen lange Fibern ab. Die Viren sind ca. 80-110 nm groß, besitzen keine Hüllmembran und enthalten eine nicht-segmentierte, doppelsträngige, lineare DNA mit einer Länge von von 30-38kb. Man unterscheidet bisher 49 immunologisch unterschiedliche humanpathogene Subtypen (A-F). Adenoviren zeichnen sich durch eine ungewöhnliche Stabilität gegenüber chemischen und physikalischen Einwirkungen aus und tolerieren widrigste pH-Werte, was ihnen eine vergleichsweise lange Überlebenszeit außerhalb des Wirtes ermöglicht.

Pathogenese: Die Viren infizieren Epithelzellen z.B. der Atemwege, der Konjunktiven oder im Magen-Darm-Trakt, die im Zuge der Virusvermehrung zugrunde gehen (CPE ohne Fusionen). Daraufhin wandern Entzündungszellen (Makrophagen, Lymphozyten) in das Gewebe ein. Eine Virämie ist nur bei Immunsuppression zu beobachten. In manchen Fällen persistieren die Viren länger in den betroffenen lymphatischen Organen (Tonsillen, Peyer-Plaques).

Bei Nagetieren wurden Zelltransformationen beobachtet.

Klinik: 50% der Infektionen verlaufen asymptomatisch. Adenoviren verursachen hauptsächlich respiratorische Infekte (5% der Atemwegsinfekte bei Kindern). Abhängig vom jeweiligen Serotyp können allerdings auch eine Reihe anderer Erkrankungen hervorgerufen werden wie Gastroenteritis (10% der infektiösen Gastroenteritiden), Konjunktivitis und Zystitis. Die Symptome der Atemwegserkrankung durch Adenoviren reichen von der einfachen Erkältung über die Bronchitis bis zur Pneumonie. Bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem besteht eine besondere Anfälligkeit für ernsthafte Komplikationen der Adenoviren-Infektionen, wie zum Beispiel das ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome).

Spätkomplikationen: Diskutiert werden verschiedene Krankheitsbilder, die sich als Spätfolgen einer Adenoviren-Infektion einstellen können, wie beispielsweise die persistierende Bronchiolitis, die dilatative Kardiomyopathie, Typ-I-Diabetes oder Hörsturz.

Epidemiologie: Adenoviren werden durch direkten Kontakt, fäkal-oral und gelegentlich durch Wasser weitergegeben. Einige Arten verursachen persistente, asymptomatische Infektionen von Hals- und Rachenmandeln oder Magen-Darm-Trakt des Wirtes; eine Ausbreitung kann über Monate oder Jahre erfolgen. Wenige Adenoviren (beispielsweise die Serotypen Ad1, 2, 5 und 6) sind nachgewiesenermaßen in einigen Zonen der Welt endemisch, die Infektion erfolgt hier in der Regel bereits in der Kindheit. Andere Arten verursachen bei ansonsten sporadischen Infektionen gelegentliche Ausbrüche. So wird zum Beispiel die epidemische Keratokonjunktivitis durch die Serotypen Ad8, 19 und 37 ausgelöst. Epidemisch auftretende fieberhafte Erkrankungen mit Konjunktivitis sind oftmals mit Adenoviren assoziiert und treten im Allgemeinen im Umfeld unzureichend chlorierter Schwimmbecken und kleiner Seen auf. Gastroenteritiden werden, insbesondere bei Kindern, durch die Serotypen Ad40 und 41 ausgelöst. Bei einigen Serotypen variiert das klinische Spektrum der infektionsassoziierten Erkrankungen abhängig von der Eintrittspforte. So geht beispielsweise eine Infektion mit Adenovirus Ad 4 und 7 durch Inhalation mit schwerwiegenden Erkrankungen der unteren Atemwege einher, während eine orale Übertragung des Virus keine beziehungsweise nur eine milde Infektion verursacht.

Diagnose: Antigen-Detektion (ELISA), PCR-Assay, Virusisolation (CPE) und serologischer Antikörpernachweis (ELISA, KBR) können zum Nachweis von Adenovirus-Infektion genutzt werden. Die Typbestimmung wird in der Regel durch Hämagglutinationshemmungsreaktion oder Neutralisation mit typspezifischen Antisera vorgenommen. Da Adenoviren über einen längeren Zeitraum ausgeschieden werden können, bedeutet der Nachweis des Virus nicht unbedingt auch den Nachweis einer Erkrankung.

Therapie: Die meisten Infektionen verlaufen mild und erfordern keine Therapie beziehungsweise eine symptomatische Behandlung. Bei Immunschwäche Ribavirin.

Prävention: Trinkwasserhygiene. Für die Serotypen 4 und 7 wurde ein anttenuierter Lebendimpfstoff entwickelt, der allerdings wegen dem nicht auszuschließenden onkogenen Potential nur zur Prävention schwerer Atemwegsinfektionen bei Rekruten der US-Streitkräfte verfügbar ist. Für die effektive Beschränkung der Ausbreitung Adenovirus-assoziierter Erkrankungen, wie zum Beispiel die epidemische Keratokonjunktivitis, die 2004 die vorübergehende Schließung mehrerer Bundeswehr-Stützpunkte bedingte, ist eine sorgfältige Infektionskontrolle notwendig. Patienten im Krankenhaus mit Verdacht oder Nachweis einer (hochinfektiösen) Keratokonjunktivitis epidemica müssen isoliert werden, besser noch werden sie zuhause behandelt.

Therapeutische Anwendung von Adenoviren in der Medizin: Adenoviren finden vermehrt Einsatz in der medizinischen Forschung, so zum Beispiel als Dystrophinträger in der Gentherapie der Duchenne-Muskeldystrophie, als genmanipulierte Vakzine beispielsweise gegen Ebola-Infektionen oder in der Krebstherapie zur Hemmung von Tumorwachstum.

Weblinks:

• RKI - Keratoconjunctivitis epidemica

Polyomaviridae

Polyoma-Viren

Polyoma-Viren
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Polyomaviridae 00.047. Gattung: Polyomavirus 00.047.0.01. Arten: Simian virus 40 00.047.0.01.001. BK-Virus 00.047.0.01.004. JC-Virus 00.047.0.01.008.
Morphologie
nackt, ikosaedrisch

Polyomaviren sind kleine DNA-Viren, die Tiere (die aviären Polyomaviren lösen bei Vögeln die Französische Mauser aus) und Menschen infizieren können.

Das Polyomavirus BK ist bei Nierentransplantatempfängern mit Ureterstenose und interstitieller Nephritis assoziiert und kann zum Transplantatverlust führen. Knochenmarkempfänger können durch Polyomavirus BK eine hämorrhagische Zystitis erleiden. Das Virus persistiert in der Niere, die Durchseuchung beträgt 100%.

Das JC-Virus (JCV) oder JC-Polyomavirus ist genetisch dem BK-Virus und dem SV40 ähnlich. Es wurde 1971 entdeckt und nach den Initialen eines Patienten mit progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) benannt, aus dem es erstmals isoliert wurde. Pathogen ist das Virus nur bei zellulärer Immundefizienz (z.B. AIDS St. C3). Die Durchseuchung beträgt 70-90%, wobei das Virus in der Niere persistiert, die Infektion erfolgt meist schon in der Kindheit.

SV40 ist die Abkürzung für Simian vacuolating virus 40 bzw. Simian virus 40. Das Polyomavirus wird bei Affen und Menschen gefunden. Zuerst entdeckte man es 1960 in Rhesusaffen-Nierenzellkulturen, die zur Herstellung von Poliomyelitis-Vaccinen verwendet wurden.

Bau und Genom: Das Kapsid besteht aus 360 Untereinheiten. Die doppelsträngige 5243 Nucleotide lange DNA enthält eine Regulatorregion und kodiert das T-Antigen sowie die drei Kapsidproteine VP1, VP2 und VP3 mit überlappenden Leserahmen (reading frames). Das T-Antigen ist ein Multifunktionsprotein und besteht aus drei Bauteilen. Das ringförmige Hexamer nimmt die Virus-DNA auf, die zweite Domäne erkennt und bindet mit einem kleinen Patch die Regulatorregion, die dritte Domäne rekrutiert zelluläre Proteine.

Die Infektion ist meist latent und kann bei Affen unter Immunsuppression zur Nieren- und Demyelinisierungserkrankungen ähnlich PML führen. In anderen Spezies, z.B. Hamstern kann SV40 diverse Tumore z.B. Sarkome hervorrufen. Der Krankheitswert beim Menschen ist noch unklar.

Literatur und Weblinks:

• Nierenratgeber - Polyomavirus Infektion (BK-Virus)
• CDC - Simian Virus 40 (SV40), Polio Vaccine, and Cancer

Papillomaviridae

Humane Papilloma-Viren (HPV)

Humane Papilloma-Viren
HPV, EM.
Systematik
DNA Viruses dsDNA Viruses Familie: Papillomaviridae 00.099. Gattungen: Alphapapillomavirus 00.099.0.02. Betapapillomavirus 00.099.0.03. Gammapapillomavirus 00.099.0.04. Mypapillomavirus 00.099.0.13. Nypapillomavirus 00.099.0.14.
Morphologie
nackt, ikosaedrisch

Humane Papilloma-Viren stellen eine Gruppe von mehr als 150 verschiedenen DNA-Viren dar, denen zur Unterscheidung eine Zahl nachgestellt wird. Es handelt sich um unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA). Da sie durch sexuelle Kontakte übertragen werden können, zählen die durch sie verursachten Erkrankungen zu den sexuell übertragbaren Krankheiten (STD).

HPV verursachen v.a. Warzen. Einige Arten infizieren die Schleimhäute im Genitalbereich und können, ohne sich zuvor durch eine Warzenbildung bemerkbar gemacht zu haben, nach länger dauernder Infektion Karzinome auslösen. Das Zervixkarzinom, sowie vermutlich auch ein erheblicher Teil der Vulva-, Penis- und Analkarzinome sind Folge solcher Infektionen. Die Gen-Produkte dieser Viren, vor allem die des E6- und E7-Gens, verhindern die Apoptose. Die durch Papilloma-Viren verursachten Hautveränderungen sind häufig nicht mit bloßem Auge zu erkennen.

Virusgruppen: 83 HPV-Typen sind bisher vollständig beschrieben. Etwa 30 davon infizieren fast ausschließlich Haut und Schleimhaut im Anogenitalbereich. Die genitalen HPV-Typen lassen sich generell in 2 Gruppen einteilen, die low risk- und die high risk-Typen. Die Hochrisiko-Typen sind bei über 99% aller Fälle von Zervixkarzinomen identifiziert worden. Die Mehrheit der Zervixkarzinome (ca.70%) wird durch die Hochrisiko-Typen HPV 16 und 18 hervorgerufen.

Niedrigrisiko-HPV-Typen werden praktisch nie bei Karzinomen nachgewiesen. Die Typen 6 und 11 sind Hauptverursacher genitaler Warzen.

Typen sind:

• 1. "low-risk"-Viren: Zu dieser Gruppe werden HPV 6 und 11 gezählt, weil sie als Verursacher von Warzen in Genitalbereich (Condyloma acuminatum, auch Feigwarzen) keine potentiell lebensgefährlichen Erreger sind. Weitere low-risk Typen sind HPV 42, 43 und 44.

• 2. "high-risk"-Viren: Zur zweiten Gruppe gehören v.a. HPV 16, 18, 30 und 33, aber auch 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 68. Bei beinahe jedem Auftreten eines Zervixkarzinoms ist mindestens eine der high-risk HPV-Gruppen im HPV-Screening nachweisbar. Auch einige Krebserkrankungen im Bereich des Afters sowie des Mundes gelten als HPV-assoziiert.

Die gefährlichen Virus-Untergruppen werden auch bei Krebserkrankungen des Penis, der Vulva, des Anus und des Mundes beobachtet.

Übertragung: Die Infektion erfolgt hauptsächlich über Hautkontakt, bei bestimmten Virentypen primär durch ungeschützten Sexualverkehr. Die HPV-Infektion ist daher eine der häufigsten durch Geschlechtsverkehr übertragenen Infektionen, oft bleibt die Ansteckung jedoch unbemerkt. Kondome können das Übertragungsrisiko reduzieren, wenn sie den Kontakt mit krankheitsbedingten Hautveränderungen oder erregerhaltigen Körperflüssigkeiten verhindern. Seltener erfolgt die Übertragung auch durch gemeinsam benutzte Handtücher, Trinkgläser oder Zahnbürsten.

Conylomata accuminata im Vaginalbereich.

Conylomata accuminata am Penis.

HPV-infizierte (rechts) und normale Plattenepithelzellen (links), Abstrich, PAP.

Epidemiologie: Bei Frauen unter 30 Jahren liegt die Infektionsrate bei bis zu 25%. Bei über 30-jährigen beträgt sie immer noch bis 8%. Die HPV-Infektion heilt häufig innerhalb von Monaten bis hin zu 1½ Jahren ab. Die Immunitätslage spielt hierbei eine wichtige Rolle. Allgemeine Zahlen zu den Infektionsraten bei Männern gibt es nicht (keine reguläre Vorsorgeuntersuchungen). Bei bis zu 70% der männlichen Partner einer Frau, die im HPV-Screening positiv getestet wurde, besteht ebenfalls eine (unbemerkte) Infektion, die oft nur kleinste Läsionen am Penis verursacht.

Krankheitsfolgen: Nach einer Infektion können Papilloma Viren oft jahrelang inaktiv bleiben, bevor sie Symptome verursachen. Dies gilt sowohl für die low-risk- als auch für die high-risk-Viren.

Die häufigsten Krankheitsfolgen sind Warzen (z.B. die Verruca vulgaris), besonders Feigwarzen (Condylomata acuminata) und bei Frauen das Zervixkarzinom.

Männer und HPV: Mehrere Studien zeigen, dass etwa 64-70% der männlichen Beziehungspartner von Frauen, die unter einer zervikalen HPV-Erkrankung leiden, ihrerseits HPV-assoziierte Läsionen am Penis aufweisen.^[3] Die Infektion kann lange unerkannt präsent bleiben. In seltenen Fällen können bösartige Veränderungen, auch Karzinome am Penis auftreten. Da das Peniskarzinom bei beschnittenen Männern extrem selten ist, werden Smegmaretention und wiederholte Entzündungen der Vorhaut und der Eichel (chronische Balanitiden) bei unbeschnittenen Männern als entscheidende Faktoren der in zeitlicher wie auch ursächlicher Hinsicht Karzinogenese angesehen.^[4].

Mehrere Studien deuten auf HPV-Infektionen als Verursacher von Oralkarzinomen hin. Unter anderem eine französische Studie diagnostizierte bei einer hohen Anzahl solcher Patienten auch HPV. Als Übertragungsweg gilt hier Oralverkehr. Einen sicheren Schutz gibt es nicht. Jedoch mindert die stringente Verwendung von Kondomen vermutlich das Übertragungsrisiko.

Diagnose: Die Tatsache, dass in ungefähr 90% der Zervixkarzinome High-risk-Typen vorkommen (HPV16 50%, HPV18 20%) unterstreicht die Bedeutung der HPV-Infektion bei diesem Karzinom, welches weltweit die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen ist. Für beide Erreger gilt, dass der rasche, praktikable und sichere Nachweis in der Routinediagnostik heute noch problematisch, schwierig und teuer ist. Insbesondere bei niedrigen Keimkonzentrationen treten falsch negative Ergebnisse auf.

Derzeit laufen Studien, die Auskunft darüber geben sollen, ob ein routinemäßiges Screening nach diesen Viren die Entwicklung von Krebserkrankungen reduzieren kann, indem Träger fragwürdiger Zellbefunde in ausgewählten Fällen einer vorzeitigen Behandlung unterzogen werden. Tests, Screenings und Heilmethoden müssen derzeit noch vom Patienten selbst bezahlt werden, da die Krankenkassen die Ergebnisse der vorgenannten Studien abwarten.

Therapie: Eine spezifische Papillomvirus-Therapie gibt es gegenwärtig nicht. Bei vorliegenden Läsionen kommen im wesentlichen chirurgische Eingriffe, Laser- und Kryotherapie in Frage sowie lokale Behandlungen mit Ätzlösungen (Trichloressigsäure) oder dem Immunmodulator Imiquimod. Rezidive sind häufig.

Vorbeugung: Kondome. Gardasil®, ein Impfstoff gegen HPV wurde im Frühsommer 2006 von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA zugelassen. Ein zweiter Impfstoff (Cervarix®) folgte 2008.^[5]

Literatur und Weblinks:

• RKI - Papillomaviren
• DermIS - Verruca vulgaris, DermIS - Condyloma acuminatum, DermIS - Buschke-Loewenstein-Tumor

Quellen

1. ↑ ^{1,0 1,1 1,2} . “Begründung der STIKO für eine allgemeine Varizellenimpfung”. ', 2.6. 2004.
2. ↑ CDC - Varicella
3. ↑ http://www.cervical-cancer.de/faqhpv.html
4. ↑ http://www.tumorzentrum-tuebingen.de/pdfinhal/penis.pdf
5. ↑ http://www.glaxosmithkline.de/produkte/cervarix.php

Parvoviridae

Humanes Parvovirus B19

Humanes Parvovirus B 19
Systematik
DNA Viruses ssDNA Viruses Familie: Parvoviridae 00.050. Unterfamilie: Parvovirinae 00.050.1. Gattung: Erythrovirus 00.050.1.02. Art: Human parvovirus B19 00.050.1.02.001.
Morphologie
nackt, ikosaedrisch

Erreger: Das Parvovirus B 19 ist der Erreger der Ringelröteln (Syn.: Erythema infectiosum, Fünfte Krankheit) und das kleinste humanpathogene Virus überhaupt. Es enthält einen einzelnen Strang DNA und besitzt keine Hülle. Es werden heute mindestens drei Genotypen (1, 2 und 3) mit verschiedenen Subtypen unterschieden. Es bestehen geographische Korrelationen zwischen der Verbreitung der verschiedenen Genotypen, wobei Genotyp 1 in Europa am häufigsten verbreitet ist. Das Virus benutzt zur Vermehrung bevorzugt erythroide Vorläuferzellen im Knochenmark, dabei verhindert es deren Ausreifung da es sie während seines lytischen Infektionszyklus zerstört, um die Zellen zu verlassen.

Geschichte: Den Namen „fünfte Krankheit“ oder „fifth-disease“ im englischen Schrifttum erhielten die Ringelröteln durch die historische Angewohnheit der Ärzte, seit dem 17. Jahrhundert die Kinderkrankheiten mit Hautausschlag (Exanthem) voneinander abzugrenzen und in Unkenntnis der Ursachen einfach durchzunummerieren. Masern und Scharlach waren die beiden ersten. 1881 wurden die Röteln allgemein als dritte Kinderkrankheit mit Hautausschlag akzeptiert. Später wurde von verschiedenen Autoren eine Unterform der Röteln als eigene Erkrankung beschrieben und seit 1900 vierte Krankheit genannt. In den letzten 50 Jahren ist es allerdings umstritten, ob es diese wirklich als eigenständige Krankheitseinheit gibt. Seit 1905 ist die fünfte Krankheit als Bezeichnung für eine weitere exanthematöse Kinderkrankheit anerkannt gewesen, für die der Erreger lange Zeit unbekannt blieb. 1974 fiel der Virologin Yvonne Cossart, die in London das Blut von gesunden Blutspendern auf das Vorhandensein von Oberflächenbestandteilen des Hepatitis B Virus untersuchte, bei einer Probe mit der Nummer 19 des Panels B eine ungewöhnliche Reaktion auf. Beim Erforschen der Ursache wurde ein Virus entdeckt, das in der Elektronenmikroskopie den Parvoviren glich und später den Namen Parvovirus B19 erhielt. Die große Familie der Parvoviren (Parvoviridae) schließt viele tierpathogene Viren ein. Erst 1981 konnte mit dem Nachweis einer Parvovirus-B19-Infektion bei Patienten mit Sichelzellenanämie und dem vorübergehenden Erliegen der Blutbildung (aplastische Krise) ein Zusammenhang zu einer Erkrankung hergestellt werden. Zwei Jahre später konnten Infektionen durch Parvovirus B19 als Ursache der Ringelröteln identifiziert werden.

Epidemiologie: Einzige Infektionsquelle ist der Mensch. Die Übertragung erfolgt durch Tröpfcheninfektion bei direktem Kontakt, durch infizierte Blutprodukte sowie transplazental von der Mutter auf den Fetus. Die Kontagiösität ist in den ersten vier bis zehn Tagen nach Infektion am größten. Das heißt, dass Kinder im Stadium mit Hautausschlag praktisch nicht mehr ansteckend sind. Vermutlich hinterlässt die Infektion eine lebenslange Immunität. Die Durchseuchungsrate liegt im Vorschulalter bei etwa 5-10%, im Erwachsenenalter bei 60-70%. Zahlen über mütterliche Infektionen in der Schwangerschaft liegen nicht vor, sie scheinen aber selten zu sein. Bei einer gesicherten Infektion der Mutter liegt das Erkrankungsrisiko für das ungeborene Kind etwa bei 5-10% und ist am größten bei Infektion zwischen der 13. und 20. Schwangerschaftswoche.

Die Zeit zwischen Ansteckung und Ausbruch der ersten Symptome (Inkubationszeit) beträgt in der Regel 4 bis 14 Tage (maximal 3 Wochen).

Symptome:In der Mehrzahl der Fälle verläuft die Infektion symptomlos und es findet eine stille Feiung statt (Immunisierung ohne vorherige Impfung bei einer Infektion ohne Krankheitsanzeichen). In anderen Fällen finden sich grippeähnliche Symptome ohne Exanthem. Der typische Ausschlag wird nur bei 15-20% der Infizierten beobachtet. Er beginnt an den Wangen mit großen roten Flecken, die zusammenfließen. Meist ist die Mundpartie ausgespart (slapped-cheek exanthem). An den folgenden Tagen treten von oben nach unten an Schultern, Oberarmen, Oberschenkeln und Gesäß teilweise leicht erhabene Flecken auf, die dazu neigen zusammenzufließen und in der Mitte abblassen. Dadurch entstehen charakteristische girlandenartige Muster. Die Hauterscheinungen können wechselhaft und flüchtig sein oder bis zu sieben Wochen andauern. Das Allgemeinbefinden ist dabei nur wenig beeinträchtigt. Bei jungen Erwachsenen wurden auch vaskulitische Hauterscheinungen mit strenger Begrenzung auf Hände und Füße beschrieben.

Komplikationen: Gelegentlich kommt es zur Gelenkbeteiligung mit Gelenkschmerzen und Gelenkentzündungen bevorzugt der kleinen Gelenke, insbesondere bei Mädchen und jungen Frauen. Die Beschwerden dauern zwei Wochen bis mehrere Monate an und lassen auch ohne spezifische Behandlung von alleine wieder nach.

Bei Patienten mit chronischer hämolytischer Anämie kann es zur aplastischen Krise kommen. Eine solche durch Parvovirus B 19 ausgelöste aplastische Krise ist oft sogar das erste Anzeichen einer Kugelzellenanämie. Ein Hautausschlag fehlt bei diesen Patienten fast immer.

Bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Defekten des Abwehrsystems oder unter Immunsuppression ist die Elimination des Virus gestört. Dadurch kann es zu einer chronischen Myelosuppression mit rezidivierenden Anämien kommen. Typischerweise sind bei diesen Patienten keine spezifischen Antikörper gegen Parvovirus B 19 nachweisbar.

Schwangerschaft: Während der Schwangerschaft wird das Parvovirus B 19 in etwa einem Drittel der Fälle diaplazentar auf das Ungeborene übertragen. Es befällt besonders die blutbildenden Zellen in Leber und Knochenmark mit der möglichen Folge einer schweren Anämie beim Ungeborenen (ca. 10%). Häufige Begleiterscheinungen sind der Hydrops fetalis (ca. 10%), Aszites, kardiale Dekompensation und im schlimmsten Fall Fehl- bzw. Totgeburt (ca. 9%, besonders hohes Risiko bei Infektion im Zeitraum der 10.-22. Schwangerschaftswoche).

Pränatale Diagnostik: Schwierig. Das Virus kann vorgeburtlich evtl. im kindlichen Blut oder im Fruchtwasser nachgewiesen werden, dies gelingt jedoch nicht immer. Gleiches gilt für den Nachweis von Antikörpern und selbst ein Nachweis ist zum Teil bei Ungeborenen nicht aussagekräftig. Die Kontrolle der Kindesentwicklung mittels Ultraschalluntersuchungen in relativ kurzen Abständen ist daher das Mittel der Wahl zur Dokumentation des Infektionsverlaufes. Insbesondere auf die Ausbildung eines Hydrops fetalis ist hier zu achten und ggf. sind andere Ursachen wie z.B. die Rhesus-Unverträglichkeit abzuklären.

Therapie: Bei fetaler Anämie intrauterine Gabe von Erythrozytenkonzentraten über die Nabelschnur oder intrauterine Bluttransfusion.

Prg.: Verläuft die Infektion ohne Komplikationen, ist in der Regel nicht mit Spätschäden für das Kind zu rechnen (Alles-oder-Nichts-Prinzip). Die Parvovirus-B-19-Infektion in der Schwangerschaft ist daher auch keine Indikation für eine Interruptio.

Diagnose: Bei typischem Exanthem kann die Diagnose klinisch gestellt werden. In unklaren Fällen können virusspezifische Antikörper im Serum nachgewiesen werden. In besonderen Fällen kann auch die Virus-DNA in Blut, Knochenmark oder Fruchtwasser nachgewiesen werden. Bei Infektionen des ungeborenen Kindes während der Schwangerschaft sind die spezifischen IgM-Antikörper bei Geburt häufig (noch) nicht im Blut nachweisbar.

Differentialdiagnose: Die Ringelröteln sollten vor allem gegen die anderen mit einem Hautausschlag einhergehenden Infektionskrankheiten abgegrenzt werden, z.B. Scharlach, Masern, Windpocken, Röteln, Drei-Tage-Fieber.

Therapie: Eine spezifische Therapie gibt es nicht. Eine symptomatische Therapie ist zumeist nicht nötig. Bei Patienten mit Immundefekt, chronischer Anämie und Virus-Persistenz können Immunglobuline eingesetzt werden. Bei frischer Infektion in der Schwangerschaft sind wöchentliche Ultraschallkontrollen angezeigt. Zeigen sich hier Zeichen eines Hydrops fetalis, sollte mit intrauterinen Bluttransfusionen behandelt werden.

Prophylaxe: Eine Impfung existiert nicht. Schwangere sollten den Kontakt zu erkrankten Kindern meiden.

Literatur und Weblinks:

• E. Weir: Parvovirus B 19 infection: fifth disease and more. Canadian Medical Association Journal, 2005, 172:743, ISSN 0008-4409
• N.S. Young, K.E. Brown: Parvovirus B 19. New England Journal of Medicine, 2004, 350:586-97, ISSN 1533-4406
• E.D. Heegaard, K.E. Brown: Human Parvovirus B19. Clinical Microbiology Reviews, 2002, 15:485-505, ISSN 1098-6618 (Volltext)
• DermIS - Erythema infectiosum
• CDC - Parvovirus B19 (Fifth Disease)

Hepadnaviridae

Hepadnaviridae sind eine Familie hepatotroper DNA-Viren mit einer zirkulären, teilweise doppelsträngigen DNA. Der Hauptvertreter dieser Familie ist das Hepatitis-B-Virus (HBV).

Die Hepadnaviren werden zu den Pararetroviren gezählt, da sie wie die Retroviren ihr Genom über eine prä-genomische RNA (pgRNA) mittels einer Reversen Transkriptase in DNA umschreiben. Die Virionen enthalten, im Gegensatz zu den Retroviren, keine RNA sondern DNA. Grundsätzlich werden die heute bekannten Hepadnaviren in zwei Genera unterschieden.

Orthohepadnaviren

Außer dem Hepatitis B Virus (HBV) des Menschen werden die Viren der Erdhörnchen (Ground squirrel; GSHV), der Waldmurmeltiere (Woodchuck; WHV), der Orang-Utans (Orang-Utan Hepatitis B Virus; OHV) und der Wollaffen (Woolly monkey; WMHBV) dem Genus der Orthohepadnaviridae, der Hepadnaviren der Säugetiere, zugeordnet.

Hepatitis-B-Virus (HBV)

Hepatitis-B-Virus
Hepatitis-B-Virionen, TEM.
Systematik
Reverse Transcribing Viruses dsDNA RT-Viruses Familie: Hepadnaviridae 00.030. Gattung: Orthohepadnavirus 00.030.0.01. Art: Hepatitis B virus 00.030.0.01.001.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

Mit etwa 350 Millionen chronisch infizierter Menschen gehört die Hepatitis B neben der Tuberkulose und HIV zu den häufigsten Infektionskrankheiten der Welt.

Erreger: Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein etwa 42nm großes, partiell doppelsträngiges DNA-Virus mit einer Lipoproteinhülle, die das Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen HBsAg (hepatitis-B-surface-antigen) enthält. Mittlerweile sind einige klinisch bedeutsamen Virusvarianten und -mutanten entdeckt worden, wie beispielsweise die sogenannte Prä-Core-Mutante ("HBe-minus"-Mutante). Diese Virus ist nicht mehr in der Lage, das HBeAg zu bilden, das als diagnostischer Marker eine Rolle spielt. Die betroffenen Patienten weisen daher trotz oft hoher Virusvermehrung (Replikation) kein HBeAg auf. Das HBV enthält weiterhin das HBc-Antigen (c für core).

Vorkommen: Das HBV kommt endemisch in Südostasien und im tropischen Afrika vor. Dank der seit einigen Jahren durchgeführten Impfkampagnen ist das Vorkommen in Nord- und Westeuropa, USA, Kanada, Mexiko und südlichen Regionen Südamerikas auf unter 0,1% der chronischen Virusträger gefallen.

Übertragung: Eine Übertragung ist durch Blut, bluthaltigen Speichel, Samenflüssigkeit und Scheidensekret möglich. Die Eintrittspforten sind kleinste Verletzungen der Haut oder Schleimhaut. Risikofaktoren sind ungeschützter Geschlechtsverkehr, intravenöser Drogenkonsum, berufliche Tätigkeit im Gesundheitswesen, Erhalt von Blutprodukten ohne vorherige HBV-Testung, weiterhin zahnärztliche und invasive medizinische oder kosmetische Maßnahmen (Tätowierung, Piercing). Unter Kleinkindern kann die Infektion etwa durch Kratzen oder Beißen weitergegeben werden. Auch die Gegenstände des täglichen Lebens, wie zum Beispiel Rasierapparate oder Nagelscheren können eine Übertragung ermöglichen. Häufigster Übertragungsweg ist aber der Geschlechtsverkehr und die vertikale Infektion unter der Geburt von der zumeist chronisch infizierten (HbsAg-positiven) Mutter auf das Kind. HBV-positive Mütter können ihre Kinder gefahrlos stillen, wenn diese simultan geimpft wurden.

Jedes Spenderblut wird in der Regel auf Hepatitisviren getestet, deshalb sind Ansteckungen durch Transfusionen nahezu ausgeschlossen.

Das Risiko der Infektion durch einer Nadelstichverletzung bei bekannt positiver HBV-Infektion liegt bei etwa 30% und ist damit drastisch höher als z.B. bei HIV.

Verlauf: Die Inkubationszeit beträgt 40 bis 160 Tage. Der Verlauf wird vor allem von der Immunantwort bestimmt. Definitionsgemäß spricht man von einer chronischen Hepatitis B, wenn die Symptome einer durch HBV verursachten Leberentzündung sowie entsprechende viralen Marker länger als 6 Monate persistieren, was in 5 bis 10% der Fälle der Fall ist. Die Chronifizierung kann sich entweder im Anschluss an eine akute Hepatitis B oder auch primär entwickeln. Mit sinkendem Alter nimmt die Chronifizierungsrate stetig zu und ist bei Neugeborenen am höchsten. Diese werden bei einer Infektion in über 90% der Fälle zu chronischen Virusträgern. Noch bei vierjährigen Kindern verläuft die Hälfte aller Infektionen chronisch. Bei etwa einem Viertel aller chronischen Hepatitis-B-Erkrankungen ist ein progredienter Verlauf zu beobachten, Leberkarzinome oder Leberzirrhose können folgen. Bis zu 25% der Erkrankten sterben an den Folgekrankheiten der Hepatitis B (Leberzirrhose, Leberzellkarzinom). Etwa 5% der HBV-Infizierten sind zusätzlich an Hepatitis D erkrankt, wobei die sekundäre HDV-Infektion schwerer verläuft (second-hit) als die simultane HBV-HDV-Infektion.

Bei einer Hepatitis B-Infektion in der Schwangerschaft hat die Schwangerschaft keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf bei der Mutter und auch das Kind wird nicht infiziert. Erst mit der Geburt droht eine vertikale Transmission.

Symptome: Die Krankheit kann sich in Gelbsucht (weniger als 50%), Fieber, Abgeschlagenheit, Bauchschmerzen und Verdauungsbeschwerden äußern. In vielen Fällen verläuft die Infektion auch subklinisch.

Diagnose: Die Sicherung der Diagnose und Differenzierung der Krankheitsausprägung erfolgt mit dem serologischen Antigen- (HBs, HBe) und Antikörpernachweis (Anti-HBc, Anti-HBs, Anti-HBe), evtl. strebt man auch einen Nachweis viraler DNA an.

Antigene: Der Nachweis von Virus-Antigenen (HBs-Ag, HBe-Ag) spricht für eine virale Aktivität, das Virus repliziert sich und man muß von einer akuten oder chronischen Hepatitis B ausgehen. Patienten mit HBe-Ag im Blut sind hoch ansteckend aber auch bei alleinigem HBs-Ag im Blut besteht Ansteckungsgefahr (wegen der möglichen HBe-Minus-Variante muß ein negatives HBe auch nichts heißen).

Antikörper: Anti-HBs sind Zeichen einer Ausheilung, da sie meßbar auftreten, nachdem das HBs-Antigen eliminiert wurde (HBs-Serokonversion). Man findet sie auch nach erfolgreicher Hepatitis B Impfung. Anti-HBs zeigt also eine Immunität gegen das HBV an. Anti-HBc-IgM spricht für das Vorliegen einer akuten Hepatitis. Anti-HBcIgG findet man sowohl im späteren akuten Stadium, bei der chronischen Infektion wie auch nach einer Ausheilung. Anti-HBe können in der Heilungsphase einer akuten Hepatitis auftreten, nachdem das HBe eliminiert wurde (HBe-Serokonversion). Ihr Auftreten bei chronischer Hepatitis zeigt eine Verbesserung und eine verminderte Ansteckungsgefahr an.

Serokonversion: Beim akuten Verlauf eliminieren die erscheinenden Antikörper das Antigen, d.h. im Test fällt das Antigen ab, die Antikörper werden positiv. Bei HBe ist das etwa 3 Wochen nach Krankheitsbeginn der Fall. HBs fällt nach sechs Wochen ab, wobei oft erst weitere 3 bis 6 Monate später das anti-HBs nachweisbar wird. Die HBs-Serokonversion unterbleibt (d.h. HBs persistiert) in etwa 10 bis 20% der Fälle, was man als chronische Infektion deutet. Zum HBe: Leider gibt es auch HBe-Minus-Mutanten, so dass negative HBe- oder anti-HBe-Werte keine Aussage liefern.

Siehe zur Tabelle auch die Serologie-Kurven unter Wong's Virology - Hepatitis B oder Infekt.ch.

HBV-Serologie - Typische Konstellationen

Transaminasen	anti-HBc-IgM	anti-HBc-IgG	HBs	Anti-HBs	HBe	anti-HBe	Diagnose:
Leberzell- schädigung	Frische Infektion	Infektion hat stattgefunden	Virus- vermehrung	Abgelaufene Infektion (oder Z.n. Impfung)	Virus- vermehrung		?
n	-	-	-	-	-	-	kein Erregerkontakt
n	-	-	-	+	-	-	Z.n. HBV-Impfung
n	-	-	+	-	-	-	unspezifische Reaktion -> Nachkontrolle
n oder +	-	-	+	-	+	-	Akute HBV-Infektion ohne Immunantwort (vor Serokonversion, Immunsuppression, neonatale Infektion), unspez. Reaktion
n oder +	+	+	+	-	+	-	Frische Infektion oder chronischer Schub.
n oder +	+	+	+	-	-	+	Frische Infektion mit HBe-Serokonversion (günstiger).
n oder +	+	+	-	-	-	+/-	Kürzlich abgelaufene Infektion (Diagn. Fenster HBs -> anti-HBs), Chronifizierung ohne Anti-HBs noch nicht sicher auszuschließen.
n	+	+	-	+	-	+	Kürzlich abgelaufene Infektion
n	-	+	-	+	-	+/-	Ausgeheilte, länger zurückliegende Infektion
n oder +	-	+	+	-	+	-	Chronische Infektion
n oder +	-	+	+	-	-	+	Chronische Infektion mit HBe-Serokonversion
n oder +	-	+	-	-	-	+/-	Infektion hat kürzlich stattgefunden (diagn. Fenster HBs-Serokonversion) oder sehr alt. Auch HBV-Infektion mit low level HBs-Ag oder Prä-S-Mutante möglich.
Transaminasen	anti-HBc-IgM	anti-HBc-IgG	HBs	Anti-HBs	HBe	anti-HBe	Diagnose

Quelle: Fachaerzte.com - Hepatitis-Serologie

DNA: Früher hat man die DNA-Messung bei Hepatitis B zur Diagnose unklarer Fälle oder zur Abschätzung der Ansteckungsgefahr eingesetzt. Heute ist die Messung auch für die Diagnose und Beobachtung der chronischen Hepatitis wichtig. Wenig Virus-DNA im Blut spricht für eine ruhende Infektion, viel DNA für eine aktive chronische Hepatitis.

Nach den Mutterschaftsrichtlinien erfolgt eine Bestimmung von HBsAg in der 32-36. SSW (möglichst kurz vor der Entbindung).

Therapie: Im Akutstadium (d.h. in den ersten Monaten nach der Infektion) wird eine Hepatitis B gewöhnlich nur symptomatisch therapiert, da die Erkrankung in 90-95% der Fälle von selbst ausheilt.

Für eine chronische Hepatitis B stehen inzwischen mehrere Medikamente zur Verfügung, die allerdings i.d.R. keine Heilung versprechen, sondern nur den Verlauf verbessern können: Interferon-alpha und pegyliertes Interferon (das Interferon wird mit einem verzweigten Polyethylen-Glykol-(PEG)-Molekül versehen, so dass es als Depotpräparat nur einmal pro Woche verabreicht werden muss), Lamivudin und Adefovirdipivoxil. Weitere Wirkstoffe werden zur Zeit in Studien geprüft.

Selten (bis zu 3%) kann unter der Interferon-Therapie auch das HBsAg aus dem Blut verschwinden, was einer Heilung gleichkommt. Welcher Patient wann therapiert werden muss und mit welchem Medikament, ist von Fall zu Fall unterschiedlich. Bei sehr mildem Verlauf wird eine chronische Hepatitis B meist nur beobachtet.

Vorbeugung: Eine Impfung (aktive Immunisierung) ist möglich, wird bei allen Kindern und Jugendlichen empfohlen und ist als Bestandteil in den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (StIKo) der Bundesrepublik Deutschland im Impfkalender enthalten. Vor allem Personen in Heil- und Pflegeberufen, Dialysepatienten, Promiskuitive, Drogenabhängige, nach HBV-Exposition (Stichverletzung) und Reisende in Risikogebiete sollten nicht auf den Impfschutz verzichten.

Zur Vorbeugung der beschriebenen hohen perinatalen Infektionsgefahr bei infizierter Mutter (aufgrund des Schwangeren-Screenings sollte eine mütterliche Infektion bekannt sein) sollte das Kind innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt eine Simultanimpfung (aktiv und passiv) bekommen. Dieser Impfschutz muss einen Monat nach der 1. Impfung durch eine 2. und abschließend 6 Monate nach 1. Impfung durch eine 3. Impfung mit dem Hepatitis-B-Impfstoff wiederum in kindgemäßer Dosierung.

Weblinks:

• RKI - Hepatitis B
• Kompetenznetz Hepatitis (Hep-Net)

Retroviridae

Retroviridae

Das Retrovirus stellt eine besondere Klasse der Viren dar, welche in der Regel nur teilungsaktive, eukaryotische Zellen infizieren. Es ist ein behülltes Einzel(+)-Strang-RNA-Virus, (ss(+)RNA), dessen Erbinformation als RNA vorliegt, aber als DNA in das Genom der Wirtszelle eingebaut wird.

Taxonomie: Historisch wurden die Retroviren zunächst nach ihrem elektronenmikroskopischen Erscheinungsbild in Typ A, B, C oder D-Retroviren eingeteilt. Später folgte eine Klassifikation, die auch biochemische Eigenschaften und den Zelltropismus (d.h. den jeweils infizierten Zelltyp) berücksichtigte. Die Klassifikation unterschied Onkornaviren, Spumaviren und die Lentiviren. Die aktuellste und zur Zeit verbindliche Klassifikation durch das International Committee on Classification of Viruses unterteilt die Retroviren vor allem aufgrund ihrer genetischen Verwandtschaftsverhältnisse wie folgt:

Familie: Retroviren (Retroviridae)

• Unterfamilie: Orthoretroviren (Orthoretrovirinae)
  • Gattung (Genus):
    • Alpharetrovirus
    • Betaretrovirus
    • Gammaretrovirus
    • Deltaretrovirus
    • Epsilonretrovirus
    • Lentivirus
• Unterfamilie: Spumaretroviren (Spumavirinae)
  • Gattung (Genus): Spumavirus

Beim Menschen sind bisher 4 RNA-Retroviren bekannt:

• HTLV-I (humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ I, ein Deltaretrovirus)
• HTLV-II (humanes T-Zell-lymphotropes Virus Typ II, ein Deltaretrovirus)
• HIV-I (humanes Immundefizienz-Virus Typ I, ein Lentivirus)
• HIV-II (humanes Immundefizienz-Virus Typ II, ein Lentivirus)

Die menschlichen Retroviren sind den Retroviren anderer Primaten so eng verwandt, daß häufig beide Gruppen unter der Bezeichnung Primaten-Retroviren zusammengefasst werden. Tatsächlich geht man auch heutzutage davon aus, daß die entsprechenden menschlichen Retroviren durch Übertragung von Affenretroviren auf den Menschen entstanden sind. Bei HTLV-I und HTLV-II hat diese Übertragung wohl schon vor Jahrtausenden stattgefunden, für HIV-I und HIV-II wahrscheinlich im 20. Jahrhundert.

Retroviren bestehen aus einer äußeren proteinbe- bzw. durchsetzten Lipid-Hüllmembran und einer inneren Proteinhülle, sowie einem "Kern" aus weiteren Proteinen und einem Ribonuklein-Komplex.

Besonderheiten: Retroviren

• sind die einzigen RNA-Viren, die diploid angelegt sind (d.h. jedes Retrovirus hat 2 Kopien seines Genoms)
• werden nur von den wirtseigenen Transkriptions-Enzymen übersetzt und neusynthetisiert
• benötigen eine spezifische zelluläre RNA (tRNA)
• sind die einzigen einsträngig-plusstrangorientierten RNA-Viren, bei denen das Genom nicht sofort als Matrize (mRNA) bei der Infektion benutzt werden kann.

Wenn das Virus diese RNA in die zu befallende Zelle eingebracht hat, muss die RNA in doppelsträngige DNA Desoxyribonukleinsäure (DNA), überführt werden. Dieser Vorgang wird reverse Transkription genannt. Dazu bringt das Virus das Enzym Reverse Transkriptase mit. Diese "schreibt" die RNA des Virus in DNA um, welche dann in das Genom der Wirtszelle integriert.

Normalerweise verläuft die Transkription an der DNA als Matrize, wobei ein komplementärer RNA-Strang synthetisiert wird; eine Ausnahme stellen die Retroviren und die Retroelemente (auch Klasse-I-Transposons genannt) dar. Das Retro bezieht sich auf die Umkehrung dieses Grundsatzes. Deshalb verursachen Retroviren oft latente Infektionen. Man nimmt an, dass das menschliche Genom im Laufe der Evolution mit unzähligen Retroviren durchsetzt wurde, die größtenteils längst nicht mehr infektiös sind. Sie erklären aber vielleicht die Existenz von "springenden Genen".

Da dieser Prozess durch die fehlende Korrekturlese-Fähigkeit der Reversen Transkriptase relativ ungenau ist, erfolgen häufige Mutationen des Virus. Diese ermöglichen eine schnelle Anpassung des Virus an antivirale Medikamente und damit eine Ausbildung von Resistenzen.

Medizinische Bedeutung: Zu den Retroviren gehören die Onkoviren, z.B. HTLV-I, -II, die Lentiviren, darunter der bekannteste Vertreter HIV, sowie die Spuma- oder Foamyviren, die in der Natur bei verschiedenen Tieren vorkommen und die keine Erkrankungen hervorrufen. Das Maedi-Visna-Virus infiziert beispielsweise Schafe.

Vermehrung: Die Vermehrung der integrierten Virus-DNA, auch Pro-Virus genannt, erfolgt entweder bei der Zellteilung mit der Verdopplung der Wirts-DNA oder intrazellulär durch die sogenannte Retrotransposition: Dabei wird der Pro-Virus aus der DNA wieder herausgeschnitten, vermehrt und an verschiedenen Stellen des Genoms wieder integriert.

Genom: Das provirale Genom eines einfachen Retrovirus enthält in der Regel drei Gene und zwei LTRs (long terminal repeats), die sich am Anfang und am Ende befinden:

• Die LTRs enthalten Steuersequenzen zur Genexpression.
• gag codiert die Proteine der inneren Kapsel (gruppenspezifische Antigene)
• pol codiert die virale Protease, reverse Transkriptase(mit RNaseH) und Integrase
• env codiert die Proteine der Hülle
• ψ ist eine Sequenz für das Verpacken der RNA in die Virenhülle

Komplexe Retroviren, wie z.B. das HI-Virus enthalten noch weitere, regulatorische Gene. Bei HIV sind dies tat, rev, vif, nef, vpu und vpr, deren Genprodukte die Replikation kontrollieren.

Horizontaler Gentransfer:

Im Genom der Primaten befinden sich die Genome von zwei Retro-Viren (HERV-H und HERV-K, wobei "HERV" für "humanes endogenes Retrovirus" steht), die zu unterschiedlichen Zeiten integriert und vermehrt wurden. Ihre Evolution lässt sich auf Grund der Unterschiede in der Basensequenz rekonstruieren.

Erfolgt die Integration eines Retrovirus in eine Keimzelle, wird das Pro-Virus zum endogenen Retrovirus (ERV), es wird an die nächste Generation weitergegeben.

Evolutionärer Vorteil der Retroviren-Sequenzen (siehe Genom):

• Wenn die Retrovirensequenzen in vielfachen Kopien vorliegen, erleichtern sie wie andere repetitive Sequenzen den Stückaustausch zwischen den homologen Chromosomen während der Meiose (crossing over).
• Virale Sequenzen können funktionale Bestandteile von Wirtsgenen werden. So ist das Gen für das virale Hüllprotein env des HERV-W identisch mit dem Enzym Syncytin, das für den Aufbau der Plazenta benötigt wird. Möglicherweise unterdrückt das Protein die Abstoßung des Keimes durch das Immunsystem der Mutter. Ein HERV-Element, das in Nachbarschaft eines Amylase-Gens integriert wurde, steuert dessen Aktivität in den Speicheldrüsen.
• Besondere Bedeutung haben aber die LTR-Sequenzen (long terminal repeats) der HERVs. Sie befinden sich am Anfang und am Ende eines viralen Genoms und steuern seine Expression. Da die beiden LTR-Sequenzen miteinander rekombinieren können, ist im Laufe der Evolution ein Großteil der viralen Gensequenzen verloren gegangen. Übriggeblieben sind einzelne LTRs, die 8,5 % des Gesamtgenoms ausmachen. Vollständige virale Sequenzen machen nur 0,5 % aus. Mindestens 60 % dieser LTRs sind im menschlichen Genom noch aktiv und steuern Wirtsgene. Dabei lässt sich eine gewebespezifische Aktivität bestimmter HERVs feststellen: HERV-L in den Keratozyten der Haut, HERV-H in Lungen-Fibroblasten und Astrozyten.

Weblinks: VU-Wien - Retroviren

Lentivirus

Lentiviren sind behüllte Einzel(+)-Strang-RNA-Viren, (ss(+)RNA), mit Besonderheiten und bilden eine Gattung innerhalb der Familie der Retroviren. Sie können im Gegensatz zu den anderen Retroviren auch nicht teilungsaktive, eukaryotische Zellen infizieren.

Die Bezeichnung Lentiviren leitet sich von lat.: lentus = langsam ab, da diese Viren langsam fortschreitende, chronisch degenerative Krankheiten auslösen. Die am längsten bekannte Krankheit ist die Maedi-Visna-Erkrankung bei Schafen, die in den 1930ern und 1940ern erstmals in Island beobachtet wurde. Das auslösende Virus wurde in den 1950ern als das Maedi-Visna-Virus, abgekürzt MVV, beschrieben.

Zu den Lentiviren werden gezählt:

• das Humane Immundefizienz-Virus HIV mit den beiden Arten HIV-1 und HIV-2
• das Maedi-Visna-Virus der Schafe
• das Feline Immundefizienz-Virus der Haus- und Großkatzen
• das CAE Virus der Ziegen
• das BIV (Bovines Immundefizienz-Virus) der Rinder
• das Jembrana disease virus (Rind)
• das EIA Virus der Equiden (Pferde, Esel)

EIA und Jembrana gehören zu den Lentiviren, sie können jedoch im Gegensatz zu den anderen Viren eine akute Erkrankung hervorrufen.

HIV

Humanes Immundefizienz-Virus
HI-Virionen, TEM.
Systematik
Reverse Transcribing Viruses ssRNA RT-Viruses Familie: Retroviridae 00.061. Unterfamilie: Orthoretrovirinae 0.061.1. Gattung: Lentivirus 00.061.1.06. Arten: Human immunodeficiency virus 1 00.061.1.06.001.. Human immunodeficiency virus 2 00.061.1.06.010.
Morphologie
umhüllt, ikosaedrisch

HIV (Humanes Immundefizienz-Virus, Menschliches Immunschwäche-Virus, engl.human immunodeficiency virus) ist die Bezeichnung für ein Virus, das die Krankheit Aids (Erworbenes Immundefektsyndrom, engl. acquired immunodeficiency syndrome) verursacht. Es gehört zur Klasse der Retroviren. Eine vollständige Entfernung des HI-Virus aus dem menschlichen Körper ist nicht möglich, da Retroviren in der Lage sind, ihren genetischen Code in das Erbgut des Wirts einzubauen. Eine Ansteckung führt nach einer unterschiedlich langen, meist mehrjährigen Inkubationsphase zu Aids, einer unheilbaren Immunschwächekrankheit. Bei einer Minderheit (< 5 %) – den sogenannten Long Term Non-Progressors – bricht die Krankheit erst nach Jahrzehnten oder möglicherweise nie aus.

HI-Viren werden unterteilt in den weltweit vorkommenden Stamm HIV-1 mit den Subtypen A bis I sowie O, und den Stamm HIV-2. Während HIV-1 inzwischen weltweit verbreitet ist, kommt HIV-2 hauptsächlich in Westafrika vor. Beide Typen ähneln sich hinsichtlich des klinischen Infektionsverlaufs und der krankmachenden Eigenschaften und sehen unter dem Elektronenmikroskop gleich aus. Sie unterscheiden sich jedoch im Molekulargewicht der Proteine und in der Anordnung der Gene.

In Deutschland leben rund 45.000 Menschen mit HIV, darunter etwa 34.000 Männer, rund 10.500 Frauen und zirka 400 Kinder. Jedes Jahr kommt es gegenwärtig zu durchschnittlich 2.400 Neuinfektionen. In Österreich infizierten sich im Jahr 2005 insgesamt 453 Menschen mit HIV.

Dieser Artikel beschreibt das HIV und seine Eigenschaften. Ausführliches zum Aids (Symptome, Untersuchung, Verlauf, Therapie, Vorbeugung etc.) ist im Artikel Aids zu finden.

Struktur und Aufbau des HI-Virus: Das HIV ist ein kugelförmiges Retrovirus und gehört zur Familie der Lentiviren. Infektionen mit Lentiviren verlaufen meist chronisch, mit langer klinischer Latenzzeit und unter Beteiligung des Nervensystems.

Das Viruspartikel hat einen Durchmesser von etwa 100 nm und ist von einer Lipoproteinhülle umgeben. Eingebettet in diese Hülle sind 72 etwa 10 nm große env-Glykoproteinkomplexe, die aus einem externen Anteil (gp120) und einem Transmembranprotein (gp41) bestehen. Gp120 ist für die Bindung des Virus an die CD4-Rezeptoren der Zielzellen von entscheidender Bedeutung. Da die Hülle des HI-Virus aus der Membran der Wirtszelle entsteht, befinden sich in ihr ebenfalls verschiedene Proteine der Wirtszelle, z. B. HLA Klasse I und II Moleküle sowie Adhäsionsproteine. Die HIV-RNA liegt in zwei Kopien im Viruskapsid vor. Hier befinden sich die für die Vermehrung notwendigen Enzyme reverse Transkriptase (RT), Integrase und Protease.

Das Genom des HI-Virus ist deutlich komplexer als das anderer Retroviren. Neben den drei üblichen retroviralen Genen (gag, pol, env) besitzt das HI-Virus sechs zusätzliche (akzessorische) Gene (vif, vpu, vpr, tat, rev, nef), die hauptsächlich regulatorische Funktionen besitzen.

Übertragung: Das HI-Virus wird mit den Körperflüssigkeiten Blut, Sperma, Vaginalsekret, Liquor und Muttermilch übertragen. Potentielle Eintrittspforten sind frische, noch blutende Wunden in Schleimhäuten (Bindehaut, Mund-, Nasen-, Vaginal- und Analschleimhaut) bzw. nicht ausreichend verhornte, leicht verletzliche Stellen der Außenhaut (Eichel, Innenseite der Vorhaut). Als häufigste Infektionswege sind zu nennen der Vaginal- oder Analverkehr ohne Verwendung von Kondomen, dann auch der Oralverkehr und die Benutzung unsteriler Spritzen beim intravenösen Drogenkonsum. Insbesondere homosexuelle Männer gelten als Risikogruppe, da häufige Partnerwechsel und Analverkehr in der Szene weit verbreitet sind. Wie hoch das Risiko beim Geschlechtsverkehr ist, hängt vor allem von der Viruslast in der Samenflüssigkeit, im Scheidensekret und im Blut ab. Diese ist unmittelbar nach der Infektion, bevor sich Antikörper gebildet haben, besonders hoch, nimmt dann aber zunächst ab und steigt in späten Stadien der Erkrankung wieder an.

Bluttransfusionen sind ebenfalls eine mögliche Infektionsquelle, die allerdings heute in Deutschland durch die 1985 eingeführten Routine-Untersuchungen der Blutspender kaum noch Bedeutung hat. Aber auch hier ist ein Risiko vorhanden, da zwischen Ansteckung des Spenders und der Nachweisbarkeit im HIV-Test bis zu drei Monate verstreichen können.

Das Risiko einer Infektion eines Kindes durch eine HIV-infizierte Mutter während der Schwangerschaft oder während der Geburt wird auf 15 bis 30 Prozent geschätzt. Bei bekannter HIV-Infektion der Mutter kann das Risiko einer Übertragung auf das Kind durch die Gabe antiretroviraler Medikamente und die Geburt durch Kaiserschnitt auf ca. 2 % vermindert werden. Eine Übertragung des Virus beim Stillen ist ebenfalls möglich.

Die sogenannte CHAT-Survey-Studie^[1] des schweizerischen Bundesamtes für Gesundheitswesen (BAG) - eine Nachbefragung von Menschen, die im Verlauf eines Jahres positive HIV-Tests erhielten - ergab, dass 49% aller Neuinfizierten die Infektion von ihrem festen Sexualpartner erhielten; 38% wurden von einem zwar bekannten, aber nicht festen Gelegenheitspartner infiziert. Die große Mehrheit der neuinfizierten Leute wusste schon vorher, dass ihr Partner HIV-positiv sei. Nur 13 Prozent der Heterosexuellen steckten sich bei anonymen sexuellen Begegnungen an. Bei Homosexuellen spielen bei Infektionen die festen Partner eine kleinere Rolle; anonyme Sexualkontakte machten 26% der Infektionen aus.^[2]

Das Risiko, sich durch Zungenküsse anzustecken, kann ausgeschlossen werden, sofern keine blutenden Wunden, so beispielsweise Verletzungen des Zahnfleisches, im Mund vorhanden sind. Die HIV-Konzentration in Tränen, Schweiß und Speichel reicht für eine Ansteckung nach heutigem Erkenntnisstand ebenfalls nicht aus. Außerdem lässt die Aids-Epidemiologie eine Infektion durch Insektenstiche oder durch Tröpfcheninfektion äußerst unwahrscheinlich erscheinen.

Menschen, die einer akuten Ansteckungsgefahr ausgesetzt waren, sollten möglichst bald (idealerweise innerhalb von zwei Stunden!) einen Arzt aufsuchen, um sich beraten zu lassen und gegebenenfalls eine Postexpositionelle Prophylaxe (PEP) durchzuführen. Nach Ablauf von 72 Stunden wird eine medikamentöse PEP nicht mehr als sinnvoll erachtet.

Hinsichtlich der Infektionswahrscheinlichkeiten siehe ausführlich unter AIDS

Vermehrungszyklus des HIV: Zur Vermehrung benötigt das Virus Wirtszellen, die den CD4-Rezeptor auf der Oberfläche tragen. Dies sind vor allem die CD4-tragenden T-Lymphozyten (T4-Zellen), die beim Menschen für die so genannte zelluläre Immunabwehr zuständig sind und die Antikörperbildung unterstützen. Neben T-Lymphozyten besitzen auch Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen CD4-Rezeptoren.

Fusion mit der Wirtszelle

Um mit der Wirtszelle verschmelzen zu können, binden die Oberflächenproteine GP120 an die CD4-Rezeptoren. Durch die Bindung kommt es zu einer Konformationsänderung im Transmembranprotein GP41, ein Mechanismus, der einer „Schnappfeder“ oder einer „Mausefalle“ ähnelt. Der neu entwickelte Wirkstoff T20 ist ein Peptid, das die Konformationsänderung blockiert und somit die Anheftung des Virus erschwert (siehe unten).

Neben den CD4-Rezeptoren sind weitere Co-Rezeptoren an der Bindung des HI-Virus an die Zelle beteiligt. Der Chemokin-Rezeptor CCR5 an monozytären Zellen und CXCR4 Rezeptoren an T-Zellen ist an der Bindung beteiligt. Die unterschiedliche Ausprägung dieser Rezeptoren beeinflusst den Verlauf der HI-Infektion und die Ansteckungswahrscheinlichkeit. Moleküle, die die CCR5 Rezeptoren blockieren sollen, werden zurzeit getestet. Da die Bedeutung dieser Rezeptoren für den Organismus jedoch noch nicht genau geklärt ist, ist es bis zur Marktreife noch ein weiter Weg. Wichtig ist zu erwähnen, dass das HI-Virus innerhalb der ersten Monate nach der Infektion in der Regel (nach einer kurzen Anfangsphase mit CXCR4-Tropismus) eine außerordentliche Bevorzugung von Zellen mit dem CCR5-Korezeptor zeigt. Dies führt zu einer überwiegenden Infektion von Zellen des monozytären/makrophagozytären Systems und weniger der sog. T-Helferzellen. Mit Hilfe der monozytären Zellen gelangt das Virus in für die antiretrovirale Therapie später schwer zugängliche Kompartimente des Körpers, wie z.B. die Hoden und das Gehirn. Bedeutsam wird das auch hinsichtlich der schweren Hirnschäden, die das Virus bei einem Teil der Infizierten schon früh verursachen kann.

PMID 8649511 PMID 8674120 PMID 8649512 PMID 8629022 PMID 9108481 PMID 8791690 PMID 9430590 PMID 9334379 PMID 9334378 PMID 9634238

Einbau des HI-Virus-Genoms in die Wirtszelle

Das HIV baut zur Vermehrung sein RNA-Genom nach der so genannten reversen Transkription in doppelsträngige DNA in das Genom der Wirtszelle ein. Die Umwandlung von viraler RNA in provirale DNA im Cytoplasma der Wirtszelle durch das Enzym Reverse Transkriptase ist ein entscheidender Schritt im Reproduktionszyklus der Retroviren. Dieser Vorgang kommt ansonsten nicht in menschlichen Zellen vor. Daher ist das Enzym Reverse Transkriptase ein wichtiges Ziel therapeutischer Intervention und Ansatzpunkt zweier pharmakologischer Wirkstoffklassen. Nach reverser Transkription schließt sich die Integration des Virus-Genoms in das menschliche Erbgut durch ein weiteres virales Enzym, die Integrase, an. In neueren Arbeiten wurde gezeigt, dass die virale DNA schon vor der Integration abgelesen wird und virale Proteine gebildet werden. Demnach liegt die HIV-DNA als integrierte und nicht-integrierte Form vor. Auch existieren zirkuläre Formen von HIV-DNA. Als erste virale Proteine wurden der virale Transaktivator Tat und das Nef-Protein nachgewiesen. Nef ist essentiell, um T-Zellen produktiv infizieren zu können, während Tat die virale Transkription reguliert. Die Synthese viraler Proteine wird durch alternatives Spleißen und die virale Kontrolle des RNA-Exports durch das Rev-Protein moduliert.

Das Virus in infizierten und ruhenden CD4-positiven T-Zellen entzieht sich dem Angriff durch antivirale Medikamente und dem Immunsystem. Zu einer Aktivierung dieser Immunzellen kommt es nach Antigenkontakt, zum Beispiel im Rahmen gewöhnlicher oder einer opportunistischen Infektion. Während die Zelle gegen einen anderen Krankheitserreger vorgehen will, beginnt sie Virusproteine zu produzieren und neue Viren freizusetzen. Diese infizieren dann wiederum andere Zellen.

Was das HI-Virus so außergewöhnlich überlebensfähig macht, ist seine Wandlungsfähigkeit oder, besser gesagt, seine schnelle Evolutionsrate. Von den Influenza-Viren (Grippe) zum Beispiel entwickeln sich in derselben Zeit auf der ganzen Welt nicht einmal halb so viele neue Unterarten wie vom HI-Virus in einem einzelnen Infizierten.

Die lange Inkubationszeit von zehn Jahren ist ein Problem, da viele Infizierte unter Umständen noch jahrelang andere Personen infizieren, bevor ihre Infektion erkannt oder von ihnen selbst bemerkt wird.

Verlauf der HIV-Infektion

Eine unbehandelte HIV-Infektion verläuft in der Regel in mehreren Stadien. 3 bis 6 Wochen nach der Ansteckung kommt es meist zu einer akuten HIV-Infektion. Diese ist durch Fieber, Abgeschlagenheit, Hautausschläge, orale Ulzerationen, oder Arthralgie gekennzeichnet. Wegen der Ähnlichkeit mit grippalen Infektionen bleibt die akute HIV-Infektion meistens unerkannt. Eine frühe Diagnose ist jedoch wichtig. Durch sie können nicht nur weitere Infektionen von Sexualpartnern verhindert werden. Erste Studien an Patienten, die während der akuten HIV-Infektion antiviral behandelt wurden und nach einiger Zeit die Therapie absetzten, zeigten, dass die HIV-spezifische Immunantwort der Patienten gestärkt werden konnte. Die akute Infektion dauert selten mehr als 4 Wochen an.^[3] PMID 11029005 PMID 11148221

In der folgenden, meist mehrjährigen Latenzphase treten keine körperlichen Symptome auf. Danach kommt es vielfach zu ersten Erkrankungen, die auf ein mittelschwer geschwächtes Immunsystem zurückzuführen sind, jedoch noch nicht als Aids-definierend gelten (CDC Klassifikation B, siehe Aids). Im Median nach 8 bis 10 Jahren nach der Erstinfektion kommt es zu einem schweren Immundefekt (< 200 CD4-Zellen/Mikroliter). Dieser führt in der Regel zu Aids-definierenden Erkrankungen (CDC Klassifikation C, siehe Aids). Zu diesen zählen opportunistische Infektionen, die durch Viren, Bakterien, Pilze oder Parasiten bedingt sind, sowie andere Erkrankungen, wie Kaposi-Sarkom, malignes Lymphom, HIV-Enzephalopathie und das Wasting-Syndrom. Nach individuell unterschiedlicher Zeit führen diese unbehandelt meist zum Tod. Ein schwerer Immundefekt bedeutet jedoch nicht, dass sofort Aids auftritt. Je länger ein schwerer Immundefekt vorliegt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, Aids zu bekommen.

HIV-Enzephalopathie: Unter HIV-Enzephalopathie (kurz HIVE) versteht man eine durch das HIV hervorgerufene Gehirnschädigung. Sie tritt nur bei einem Teil der Aids-Kranken auf. Das HIV befällt dabei die im Gehirn befindlichen Fresszellen. Obwohl die Nervenzellen nicht direkt vom HIV befallen sind, kommt es trotzdem zu Nervenzellschäden. Man erklärt sich diese indirekte Schädigung durch den Einfluss der infizierten Fresszellen der Umgebung. Das Auftreten der HIVE bei Aids-Kranken ist seit Einführung der HAART (siehe Therapie) deutlich rückläufig.

Symptome der HIVE:

• Denkstörungen (Gedächtnis-, Konzentrations-, Sprachstörungen)
• Störungen der Bewegungskontrolle (Verlangsamung, Koordinationsstörungen, Gangunsicherheit)
• Verhaltensänderung (Apathie, Libidoverlust, sozialer Rückzug)

Bei schweren Verläufen kann sich eine Demenz entwickeln.

Von der HIVE abzugrenzen sind Gehirnschäden, die als Folge von Medikamentennebenwirkungen, Infektionen oder Lymphomen auftreten.

Genetische Faktoren: Die Tatsache, dass Individuen trotz gleicher Infektionsquelle oft sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe haben, deutet auf einen starken Einfluss von Wirtsfaktoren auf den Verlauf der Infektion hin. Neben der Ausbildung des Immunsystems scheinen auch einige genetische Faktoren eine Rolle zu spielen. So sind homozygote Individuen mit einem genetischen Defekt am CCR5-Rezeptor (CCR5delta32) weitgehend resistent gegen HIV-Infektionen. Dieser Rezeptor dient als Co-Rezeptor bei der Fusion des Virus mit der Wirtszelle. Es wurden nur wenige Individuen gefunden, die eine Infektion trotz Rezeptordefektes haben. Sie infizierten sich mit HI-Viren, die andere Co-Rezeptoren benutzen, wie den CXCR4 Rezeptoren an T-Zellen. Homozygote Genträger dieser Deletion machen ca. 1 % der Bevölkerung aus, heterozygote Genträger etwa 20 %. Heterozygote haben deutlich weniger CCR5 Rezeptoren und scheinen nach Infektion kaum eine längere mittlere Überlebenszeit zu haben.

Der Aids-Forscher J.J. Bouyao hat in Nairobi (Kenia) 600 Prostituierte untersucht und dabei festgestellt, dass 24 von ihnen offenbar gegen das HI-Virus immun sind. Der Grund dafür scheint nach Ansicht von Forschern genetisch bedingt zu sein. Offenbar ist eine Gen-Anomalie dafür verantwortlich, der das Virus daran hindert, in die Zellen einzudringen und sich zu verbreiten.

Geschichte: HIV ist die vom International Committee on Taxonomy of Viruses 1986 empfohlene Bezeichnung, die frühere Benennungen wie Lymphadenopathie-assoziiertes Virus (LAV), humanes T-Zell-Leukämie-Virus III (HTLV III) oder Aids-assoziiertes Retrovirus (ARV) ersetzt. HIV Typ 1 wurde 1983 zum ersten Mal von Robert Gallo, dem Leiter des Tumorvirus-Labors am NIH und Luc Montagnier, dem Direktor des Institut Pasteur in Paris beschrieben. Da beide die Erstentdeckung für sich beanspruchen, folgte ein jahrelanger Rechtsstreit, bei dem es auch um das Patent für den neu entwickelten HIV-Test ging. HIV-2 wurde 1986 entdeckt. Die älteste gesicherte HIV-Infektion stammt aus Zaire 1959.

Im Mai 2005 gelang der Nachweis, dass der Aidserreger HIV von wilden Schimpansen im frühen 20. Jahrhundert in Kamerun (Afrika), auf den Menschen übertragen wurde. Das internationale Forscherteam hatte dazu in der Wildnis Kameruns 446 Kotproben freilebender Schimpansen gesammelt. Etliche enthielten SIV-Antikörper, die Schimpansenversion des HI-Virus, wie sie im US-Fachjournal "Science" veröffentlichten. Ursprüngliche Quelle des HI-Virus sind die Schimpansen jedoch nicht. Sie sollen sich im westlichen Zentralafrika mit SIV oder einem Vorläufer dieses Virus infiziert haben. Damit hat der Aidserreger bereits mindestens zweimal die Artengrenze übersprungen, nämlich vom Affen zum Menschenaffen und anschließend zum Menschen.

HIV-Infektion und AIDS

Die Abkürzung Aids (auch AIDS) steht für Acquired Immune Deficiency Syndrome (englisch für erworbenes Immundefektsyndrom). Aids ist eine Immunschwächekrankheit und die Folge einer Infektion mit dem HI-Virus(HIV), das eine allmähliche Zerstörung des Immunsystems bewirkt. Die Folge sind Sekundärinfektionen (auch opportunistische Infektionen genannt) und Tumore, die in bestimmter Kombination das Syndrom Aids definieren. Trotz Behandlung führen diese Folgeerkrankungen früher oder später zum Tod. Zur Diagnose werden Antikörper oder Virusbestandteile im Blut gesucht. Bereits vor dem Eintreten von Symptomen kommen virenhemmende Medikamente zum Einsatz, die zusammen mit der Behandlung der Sekundärinfektionen die Lebenserwartung verlängern und die Lebensqualität steigern.

Ansteckung: Das HI-Virus wird mit den Körperflüssigkeiten Blut, Sperma, Vaginalsekret, Liquor und Muttermilch übertragen. Potentielle Eintrittspforten sind frische, noch blutende Wunden in Schleimhäuten (Bindehaut, Mund-, Nasen-, Vaginal- und Analschleimhaut) bzw. nicht ausreichend verhornte, leicht verletzliche Stellen der Außenhaut (Eichel, Innenseite der Vorhaut). Als häufigste Infektionswege sind zu nennen der Vaginal- oder Analverkehr ohne Verwendung von Kondomen, dann auch der aufnehmende Oralverkehr (Schleimhautkontakt mit Sperma bzw. Menstruationsblut; bei unverletzter Mundschleimhaut stellt der Kontakt mit Präejakulat oder Vaginalsekret ein vernachlässigbares Infektionsrisiko dar, ebenso der passive Oralverkehr) und die Benutzung (ausgeliehener) kontaminierter Spritzen beim intravenösen Drogenkonsum. Homosexuelle Männer gelten als Risikogruppe, da häufige Partnerwechsel und Analverkehr in der Szene weit verbreitet sind. Wie hoch das Risiko beim Geschlechtsverkehr ist, hängt vor allem von der Viruslast in der Samenflüssigkeit, im Scheidensekret und im Blut ab. Diese ist unmittelbar nach der Infektion, bevor sich Antikörper gebildet haben, besonders hoch, nimmt dann aber zunächst ab und steigt in späten Stadien der Erkrankung wieder an.

Bluttransfusionen sind ebenfalls eine mögliche Infektionsquelle, die allerdings heute in Deutschland durch die 1985 eingeführten Routine-Untersuchungen der Blutspender kaum noch Bedeutung hat. Aber auch hier ist ein Restrisiko vorhanden, da zwischen Ansteckung des Spenders und der Nachweisbarkeit im HIV-Test bis zu drei Monate verstreichen können.

Das Risiko einer Infektion eines Kindes durch eine HIV-infizierte Mutter während der Schwangerschaft oder während der Geburt wird auf 15% bis 30% geschätzt. Bei bekannter HIV-Infektion der Mutter kann das Risiko einer Übertragung auf das Kind durch die Gabe antiretroviraler Medikamente und die Geburt durch Kaiserschnitt auf ca. 2% vermindert werden. Eine Übertragung des Virus beim Stillen ist ebenfalls möglich.

Das Risiko, sich durch Zungenküsse anzustecken, kann ausgeschlossen werden, sofern keine blutenden Wunden, so beispielsweise Verletzungen des Zahnfleisches, im Mund vorhanden sind. Die HIV-Konzentration in Tränen, Schweiß und Speichel reicht für eine Ansteckung nach heutigem Erkenntnisstand ebenfalls nicht aus. Außerdem lässt die Aids-Epidemiologie eine Infektion durch Insektenstiche oder durch Tröpfcheninfektion äußerst unwahrscheinlich erscheinen. Menschen, die einer akuten Ansteckungsgefahr ausgesetzt waren, sollten möglichst bald (idealerwe