Innere Medizin kk: Alkylantien

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Einteilungen

• Platin-haltige Substanzen
• Oxazaphosphorine
• Hydrazine
• Alkylsulfonate
• N-Lost-Derivate

Substanzen, Indikationen, Besonderheiten vor, während oder nach der Verabreichung und spezielle Nebenwirkungen

Platin-haltige Substanzen

• Stoffe
  • Cisplatin
  • Carboplatin
  • Oxaliplatin

• Wirkung: enthalten ein komplexgebundenes Platinatom; Hemmung der DNA-Replikation durch Querverknüpfungen, v.a. Guanin- und Adenin-Basen, sowohl innerhalb eines DNA-Stranges und zwischen benachbarten DNA-Strängen . Zudem Auslösung von Punktmutationen, Hemmung der Wirkungen führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die Telomeraseaktivität. D

• Resistenzentwicklung:
  • hohe intrazelluläre Konzentrationen an Glutathion und SH-Gruppen tragende Metalloproteine, binden Platinverbindungen und inaktivieren sie.
  • MDR-Transportproteine, z. B. CTR1 – ein Transportprotein
  • CAVE: Kreuzresistenz mit Carboplatin.

• Pharmakokinetik
  • zu 90 % an Serumproteine (z. B. Albumin) gebunden
  • Eliminationskinetik (tα = 20–30 min, tβ= 40–70 min, tγa =24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert.
  • Verteilung: besonders hohe Konzentrationen in Nieren, Leber, Gonaden, Milz, Prostata, Harnblase, Pankreas, Muskulatur und Nebennieren. **Grenzen: nur wenig Aufnahme ins Gehirn und in den Liquor

• Indikationen
  • Solide Tumore (v.a. Adeno- oder Platten-CA , e.g. Bronchial-, Harnblasen- und Zervixkarzinom, Platten-CA an Kopf und Hals)
  • Hoden- und Ovarial-Carzinom

--> fast ausschließlich als Kombinations-Chemotherapie

• Schemata und Besonderheiten:
  • vorher immer starke Antiemmetika (e.g. 5-HT3-Antagonisten und Aprepitant)
  • Infusion
    • periphere Venenapplikation möglich, XX Dauer
    • Nephroprotektion: verstärkte Diurese durch kristalloide Lösungen vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität

CAVE: keine Diuretika, da Verstärkung der Nephrotoxizität

• Nebenwirkungen:
  • sehr stark Emetogen (v.a. Cisplatin)
  • Bauchschmerzen, Durchfälle oder Verstopfung,
  • Nephrotoxisch
    • etwa 2. Woche nach Therapiebeginn: Maximales Ausmaß der Nierenschädigung sichtbar
  • Myelosuppression
  • Ototoxisch (in den höheren Frequenzen); Tinnitus.
  • Neurotoxisch (zentrale und periphere Neuropathien, v.a. nach wiederholter Gabe, dadurch Parästhesien, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen (v.a. Oxaliplatin)
  • Anaphylaxie: selten
• Protektion:
  • Amifostin

Stoffwechselprodukt WR-1065 dient dem Abfangen freier Radikale und 
reaktiver Sauerstoffspezies --> Schutz der DNA und Beschleunigung 
der DNA-Reparatur und reduzierte Bildung neuer freier Radikale
--> selektiv in gesunden Zellen
--> keine Protektion eines Tumors (verminderter Transport des Wirkstoffes
zum Tumor, niedriger PH-Wert durch anaerobe Glykolyse und fehlende Aktivierung)
Pharmakokinetik: Plasmahalbwertszeit c.a. acht Minuten; nur intravenös
Schutz vor Chemotherapeutika und Strahlentherapie
Anreicherung v.a. in Knochenmark, Speicheldrüse, Nieren, Herz, Leber und Dünndarmschleimhaut
CAVE: nicht ZNS-gängig
C.a. 30 min vor einer Radiatio für 15 min
Nebenwirkungen: 
-arterielle Hypotonie
-Übelkeit und Erbrechen, Hypokalzämie, Arzneimittelallergien (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom,
Lyell-Syndrom, Erythrodermie, Fieber, Schüttelfrost

Notfälle: Paravaste

• Cisplatin in höheren Konzentration als 0,4mg/ml,
• Oxaliplatin je nach Konzentration:

--> gewebenekrotisierend

was tun:

Allgemein: Aspirieren, kein Druck auf die Paravasat-Stelle 
Zugang unter Asprira­tionsbedingungen entfernen
betroffene Extremität hoch lagern und ruhig stellen

Spezifisch: 

1) DMSO (Dimethylsulfoxid ), wenn kein Dexrazoxan appliziert

--> = 'Lösungsmittel', antiinflammatorisch und Radikalfänger
--> 3x/d mindestens sieben bis 14 Tage: unverdünnte Lösung lokal auf Paravasat-Stelle
--> Kontraindikation: liposomale Anthrazykline 
(DMSO kann Anthra­zykline aus Liposomen freisetzen)

2) trockene Kälte (nicht gleichzeitig zu Dexrazoxan) 3)Innerhalb von 24 Stunden: Patient bei (plastischem) Chirurgen vorstellen --> Mitbeurteilung und klinische Kontrollen, ggf Intervention

• Cisplatin in niedrigeren Konzentration als 0,4mg/ml
• Carboplatin:

--> gewebereizend (lokal Schmerzen, Brennen bis Phlebitis)

Nicht-Platinhaltige Alkylantien

• Wirkung: stört DNA-Synthese durch Alkylierung von DNA, dadurch falsche Vernetzung und Strangbrüche

Oxazaphosphorine

• Stoffe:
  • Cyclophosphamid
  • Ifosfamid

Hydrazine

• Stoffe:
  • Chlorambucil
  • Melphalan

Alkylsulfonate

z.b. Busulfan

N-Lost-Derivate

• Stoffe:
  • Temozolomid
  • Dacarbazin
  • Procarbazin