Innere Medizin kk: BC

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direkter Zusammenhang zwischen Zigarettenkonsum und Lungenkrebs

Das Wichtigste

• Lungenkrebs ( Bronchialcarcinom) ist eine der häufigsten Krebserkrankungen und Krebs-Todesursachen, Mann und Frau c.a. gleichhäufig betroffen
• Lungenkrebs wird vor allem (c.a. 90%) durch Rauchen verursacht, wie viel und wie lange ist entscheidend für das Krebsrisiko, sogenannte pack years
• ab 40 Jahren sollte man bei therapieresistenten pulmonalen Symptomen daran denken und eine abklärende Bildgebung machen in From eines Röntgen Thorax in 2 Ebenen
• Jeder Rundherd im Röntgen/CT ist ab 40 Jahren bis zum Beweis des Gegenteils ein Karzinom
• Histologisch gibt zwei große Gruppen: Kleinzelliges und Nicht-Kleinzelliges BC
• Die Therapie und Prognose des Adenokarzinoms aber auch des Plattenepthel-CAs und des SCLC hat sich in den letzten Jahren rasant durch den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren verändert.
• Die 5 Jahresüberlebensraten sind jedoch weiterhin eher niedrig (insg. c.a. 15%), deswegen ist eine gute palliative Betreuung notwendig
• Das weiterhin Zigaretten und andere krebserzeugende Rauchwaren verkauft werden dürfen ist ethisch fragwürdig und könnte im öffentlichen Diskurs gerne mehr auftauchen und die Gründe für ein ausbleiben strengerer Kontrollen und höherer Preise/Steuern hinterfragt werden. Die Gefahr, die vom Rauchen ausgeht wird von den Betroffenen, u.a. durch Mechanismen wie kognitive Dissonanz, immer noch unterschätzt.

Krankheitsnummer ICD Klassifikation

Klassifikation nach ICD-10

C34    Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge
C34.0  Hauptbronchus, Carina tracheae, Hilus
C34.1  Oberlappen
C34.2  Mittellappen
C34.3  Unterlappen
C34.8  Bronchus und Lunge, mehrere Teilbereiche überlappend
C34.9  Lokalisation nicht näher bezeichnet

Definition, englische Bezeichnung und Abkürzungen

• BCA = Bronchial-CA
  • SCLC=Kleinzelliges Lungenkarzinom
  • NSCLC=Nicht-Kleinzelliges Lungenkarzinom

Ätiologie Ursachen

• Zigarettenrauchinhalation ab c.a. 20 pack years
• andere inhalative Karzinogene
  • Berufliche --> Bronchial-CA als anerkannte Berufsrankheit bei Kontakt zu
    • Asbest(90%)
    • Chrom (Betonmischer), Nickel (Batterieherstekung), Uran, Radon...
    • Holzstaub (v.a. Eiche) --> v.a. Nasennebenhöhlen

Risikofaktoren

Der Hauptrisikofaktor für das BronchialCa ist das Rauchen, das Ausmaß desselben wird mit den Packyears (Zahl Packungen/Tag x Jahre) erfasst. Die Zahl der erfassten Asbestfälle geht dagegen zurück.

• Rauchen (je mehr Packyears & je jünger der Start desto schlechter)
  • je nach Dauer und Intensität 20 bis 40 fache Risikosteigerung
• Asbestexposition
  • circa 4 fach erhöhtes Risiko
  • Die Kombination aus Rauchen und Asbest ist besonders schlimm.

Umweltbedingte Risikofaktoren:

• Mitraucher, Ehepartner eines Rauchers --> Passivrauchen anderthalb bis doppeltes Risiko für Krebs
• Uran Exposition
• Radon ( Bayerischer Wald, Fichtelgebirge)
• Verkehrsabgase (Diesel)
• Formaldehyde,Nickel
• ....

Epidemiologie Statistik Kosten

• Geschlechterverteilung und Raucherassoziation:
  • SCLC und Plattenepithel-CA sind bei Männern aktuell (noch) deutlich häufiger
  • Adenokarzinom: relativhäufiger bei Nichtrauchern und bei Frauen < ♀

Mann: Zweithäufigstes Karzinom und häufigste Krebstodesursache Frau: Dritthäufigstes Karzinom und zweithäufigste Krebstodesursache sowohl in Deutschland als auch weltweit [1][2] Inzidenz:

• Verteilung Histologischer Typen:
  • 85% sind NSCLC
  • c.a. 15% SCLC

Einteilungen

praktisch

• (früh)symptomatisch vs asymptomatisch

anatomisch

• zentral vs peripher gelegen

• lokal begrenzt vs metastasierend
  • kurativ vs palliativ

Histologisch

Anhand des Zellmusters werden kleinzellige und nicht-kleinzellige Tumore unterschieden. Diese Eintwilung ist hilfrecih aber immer noch sehr grob.

NSCLC

Eine Unterscheidung zwischen Adeno- und Plattenepithel-CA ist in der HE-Färbung nicht immer eindeutig, weswegen spezielle Moleküle immunhistochemisch angefärbt werden.

• Adeno Ca
  • häufigste Form des Lungenkrebses bei Nichtrauchern,
  • oft peripher, Frauen häufiger betroffen,
  • Tumorverdopplungszeit ca. 180d.
• Plattenepithel Ca
  • häufigste Form bei Männern, eher Zentral,
  • Tumorverdopplungszeit ca. 300d.
• Großzelliges Ca
• Alveolarzell Ca

SCLC

Der häufigste neuroendokrine Tumor der Lunge.

• 15% der Bronchialkarzinome
• Ursprung: neuroendokrine Zellen der Bronchialmukosa
• Lokalisation: Liegt meist zentral
• Kleine spindelförmige Tumorzellen mit hyperchromatischen Zellkernen, wenig Zytoplasma im lockeren Verband
• Immunhistochemisch: Expression von CK7 und CK18 möglich
• Auftreten paraneoplastischer Syndrome durch ektope Hormonausschüttung
• Tumorverdopplungszeit 10-50d,
• häufig Hormonsekretion (ACTH, Cacitonin) und paraneoplastisch Störungen

weitere neuroendokrine Lungenkarzinome

• Großzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom
• Karzinoide

siehe unten: Pathologie

Mutationsstatus

In der Therapie des Bronchialkarzinoms ist das genetische Muster der einzelnen Tumore entscheidend, da es verschiedenste Mutationen in für den Tumorstoffwechsel bzw. das Wachstum bekannt sind, gegen die zielgerichtete Medikamente entwickelt wurden. Näheres siehe Pathologie.

Grob lässt sich beim NSCLC zwischen mutierten und nicht mutierten Tumoren unterscheiden, was heißt, dass entweder ein Therapie-relevantes Target vorliegt oder eben nicht.

TNM Staging

Hierzu dienen die einzelnen Untersuchungsschritte, siehe Diagnostik. Zur genauen Einteilung siehe bitte https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html#ID0EKLAE

wichtige Landmarken:

• T2: Tumor zwischen 3-5cm und/oder Infiltration maximal Hauptbronchus/viszerale Pleura oder tumorbedingte Atelektase +/- Pneumonie
• T3: Tumor zwischen 5-7cm und/oder Infiltration maximal parietale Pleura/Perikard oder N. Phrenicus
• T4: Tumor >7 cm und/oder Infiltration anderer wichtiger Organe (inkl. Gefäße und Zwerchfell, sowie N. laryngeus recurrens oder Carina) oder separater Herd in anderem Lungenlappen auf der selben Seite

• N2: ipsilaterale Lymphknotenmetastasen maximal mediastinal und/oder subcarinal
• N3: kontralaterale Lymphknotenmetastasen oder ipsilaterale hohe Lymphknoten (Tief zervikal bzw supraklavikulär)

• M1a: Separater Herd in kontralateralem Lungenlappen bzw. Pleurakarzinose mit knotigem Befall/malignem Pleuraerguss bzw maligner Perikarderguss

Ab N3 bzw T3/4 mit mindestens N2 bzw bei M+ ist der Tumor palliativ, eine Heilung nicht mehr möglich.

Aus der Kombination wird das UICC-Stadium berechnet:

Stadium 0       Carcinoma in situ
Stadium I       T1, N0 (IA) oder T2, N0 (IB)      lokal begrenzt
Stadium II      T2, N0 (IIA); T1–T2, N1           auf Lunge begrenzt
                oder T3, N0 ( IIB)      
Stadium III                                       auf Hemithorax beschränkt
  A            T1–T2, N2 oder T3, N1 
               oder T4, N0–N1 
  A4           bulky/fixierte LK                  Bulky disease --> ab hier Palliativ
  B            T1–T2, N3 oder T3–T4, N2
  C            T3–T4, N3
Stadium IV                                        metastasiert
  A            Einzelne Fernmetastase
               M1a                                auf Lunge begrenzt
               M1b                                exrathorakal
  B            mehrere Metastasen

--> diese Einteilung ist für NSCLC und SCLC gültig. Des Weiteren existiert eine andere Einteilung des SCLC in drei Stadien:

Very-Limited Disease  T1-T2 und maximal N1 bzw. Pleuraerguss klein ohne Maligne Zellen)
Limited Disease       T1-T4 und größer N2 aber ohne M+
                      --> eine extensive Disease muss hier sicher ausgeschlossen sein!
Extensive Disease     M+

Hintergedanke war und ist hierbei die einfachere Einteilung in einer Strahlentherapie zuführbare Tumore, also Limited und Very-Limited Disease.

Pathologie Pathophysiologie

Die Histopathologie (auch die Zytologie bei Lavagen oder Punktionen z.b. der Pleura oder des Perikard) speiule bei der Diagnostik des Bronchial-CAs die zentrale Rolle schlecht hin, denn hier entscheidet sich, neben dem Stadiuem, welche Art von Therapie am vielversprechendsten für den Patienten ist.

Ablauf:

• Zuerst wird das Untersuchungsmaterial mikroskopisch untesucht, ob atypische/maligne Zellen vorliegen.
• Dann wird der Zelltyp überprüft, als Abgrenzung zwischen:
  • Adeno-Carzinom
    • Charakteristika:

Meist mit Drüsen-/Schleimbildung, aber auch entdifferenziert möglich
Expression von TTF-1 und CK7

• Subtypen:
  • Atypische adenomatöse Hyperplasie
  • Adenocarcinoma in situ = ehemals Bronchoalveoläres Carzinom
  • minimal invasives CA (Invasion <5mm, Lepidisch = Wachstum entlang existierender, alveolärer Strukturen)
  • Invasives CA (Invasion >5mm)

• Plattenepithel-Carzinom
  • Charakteristika:

Epithelial und solide, Interzellularbrücken durch Intermediärfilamente
Verhornt oder unverhornt je nach Entdifferenzierung
Muzin-negativ (keine Schleimproduktion)
Expression CK5 und CK6 oder p40

• großzelliges Carzinom
  • Charakteristika

auch NSCC NOS (non other specified) genannt = Tumore ohne mögliche Zuordnung
zu Adeno, Plattenep.-Carzinom oder Neuroendokine Tumor 

• Neuroendokine Tumore
  • Kleinzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom (ausgehend von neuroendikrinen APUD-Zellen (Kultschitzky-Typ))
    • Charakteristika:

Kleine spindelförmige Zellen (typisch sog. Oat-cells), hyperchromatische Kerne, kaum Zytoplasma
einzeln oder in lockerem Zellverband
Expression von CK7 und CK18 möglich, aber nur 'Kappenartig'

• Großzelliges neuroendokrines Lungenkarzinom (LCNEC)
  • Karzinoide
    • typisches Karzinoid
    • atypisches Karzinoid

• Anschließend geht es mittels Immunhistochemie zum Beweis eines Bronchial-Csrzinoms, da die Herkunft der Zellen als pulmonal erstmal bewiesen werden muss. Es kann sich bei einem Rundherd in der Lunge, der im Mikroksop nach Adenocarzinom aussieht, schließlich auch um die Metastase eines Rektum- oder Mamma-Carzinoms etc handeln.
  • Lungenherkunft wahrscheinlich bei positivem Nachweis von:

bei Adeno-CA:
TTF1  (= Thyroid Transcription Factor 1, in Surfactant)
(Negativität schließt aber pulmonalen Ursprung nicht aus
Plattenep-CA per se negativ)
Napsin +, CK7 +  bei Adeno-CA

bei Plattenepithel CA
p40 = Isoform von p63 (Negativ in Adenokarzinomen (CAVE: färbt auch z.B. Mamma, Prostata))
p63 = Transkriptionsfaktor (Negativ in Adenokarzinomen (CAVE: färbt auch z.B. Mamma, Prostata))
CK5/6 

bei SCLC/neuroendokrinem Tumor
Synaptophysin, in Kombination mit Chromogranin A und CD56

• Lungenherkunft unwahrscheinlich/ausgeschlossen bei positivem Nachweis von:

GATA3, ER oder PR: Mamma- oder Ovarial-Ca
CK20: GI-Trakt
Thyreoglobulin: SD-Karzinom
PSA: Prostatakarzinom
CA 125: Ovarialtumor
Vimentin: Mesotheliom

• Danach wird das Gewebe (bei allen Patienten im forgeschrittenen Stadium vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie) noch feiner untersucht und sequenziert, bezüglich aktivierender therapie-relevanter Mutationen:

PD-L1-Expression: 
PDL1 =  Interaktion von PD-L1 auf Tumor mit PD-1 auf T-Zelle
--> Escape-Mechanismus vor Angriff der Tumorzelle durch das Immunsystem 
--> Hemmstoffe v. PDL1 blockieren diese Interaktion, Tumor als fremd erkannt
ab > 40% Therapie mit PDL1-Antikörper indiziert
z.b: Pembrolizumab, Nivolumab, Atezolizumab und Durvalumab  

EGFR Exon 18-21 Mutationen = Überexpression EGF-Transmembranrezeptor
für epitheliaen Wachstumsfaktor 
 --> Zellwachstum stimuliert & Apoptose verhinder
 --> Therapie mit Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Dacomitinib und Osimertinib
 --> Remissionsraten 50-80%, Kombination mit Chemotherapie oder 
 Anti-VEGF-Antikörper (Bevacizumab) oder Anti-VEGFR2-Antikörper (Ramucirumab)
 Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (jedoch nicht zur Verlängerung 
 der Gesamtüberlebenszeit)
 Exon 19 Deletionen = häufigste, aktivierende Aberration; längste 
 Remissionsdauer und längste Überlebenszeit
 --> Mittel der Wahl: Afatinib, Osimertinib, Dacomitinib
 L858R Mutation (Exon 21) =  zweithäufigste Mutation
 T790M Mutation (UC II, Exon 20) = in ca. 60% der Fälle von Resistenz 
 unter Erst- oder Zweitgenerations EGFR-TKI 
 --> Rebiopsie und Analyse: Bei Nachweis T790M-Mutation --> Osimertinib 
 empfohlen (weitere Daten liegen zur Kombination mit Chemo und/oder 
 Bevacizumab und Atezolizumab vor)

ALK Translokationen = aktivierende Mutationen in ALK-Signalweg = 
Wachstum gefördert, v.a. häufig ZNS-Metastasen, bei klinischen Symptomen 
bildgebende Diagnostik mittels MRT; strukturierte bildgebende Untersuchung,
z. B. alle 3-6 Monate, sollte auch asymptomatischen Patienten angeboten werden
--> Alectinib )=Arzneimittel der Wahl in der Erstlinientherapie 
(weitere Brigatinib, Crizotinib, Ceritinib) 
--> 2. und 3.Linie: abhängig von der Erstlinientherapie und durch Nachweis 
v. Resistenzmutationen beeinflusst
    --> Alectinib/Brigatinib/Ceritinib nach Vorbehandlung mit Crizotinib
    --> Lorlatinib (Phase I/II Studie), zugelassen nach Vortherapie mit mind. 2 ALK-TKI; Ansprechrate 42.9%

ROS1 Translokationen  = selten, aktivierende Mutation, 
strukturell ist ROS1 ähnlich zu ALK
--> Crizotinib, auch Ceritinib, Cabozantinib und Lorlatinib. 
Nach Versagen einer zielgerichteten Therapie 
--> Pemetrexed-haltige Chemotherapie empfohlen

BRAF V600 Mutationen = auch sehr selten (1-2% bei NSCLC), 
etwa die Hälfte V600-Mutationen (Mehrzahl V600E, selten V600G) 
--> BRAF-Inhibitor Dabrafenib in Kombination mit MEK-Inhibitor 
Trametinib (Erst- oder Zweitlinientherapie)

NTRK Fusionen (NTRK1, NTRK2, NTRK3) = sehr seltene Subgruppe
in vielen malignen Tumoren (bei NSCLC 0,1 bis 0,3%)
--> Larotrectinib und Entrectinib (Phase I/II Studien Remissionen 
sehr nachhaltig), Larotrectinib von der EMA zugelassen 

MET Alterationen = Aberrationen MET-Protoonkogens, bei sehr 
unterschiedlichen Malignomen 
--> MET Exon 14 Skipping-Mutationen (4% aller Adenokarzinome): 
Crizotinib und Cabozantinib (beide nicht zugelassen!)
--> MET Amplifikation: Crizotinib  möglich

Bei Progress unter Immuntherapie/Thyrosinkinaseinhibitoren und damit Verdacht auf Resistenz des Tumors (a..e durch erneute Mutation oder Selektion resistenter Klone) muss eine Gewebe-Rebiopsie und eine erneute Mutationsanalyse erfolgen (bei EGFR mit der Frage: EGFR T790M Resistenzmutation?

Forschung

Mehrere Studien beschäftigen sich mit weiteren Subtypen, Mutationen und dadurch potentiell einer weiteren Differezierung in Therapie und Prognose der Bronchialcarznom-Arten.

Beim NSCLC wird über folgende weitere Mutationen geforscht:

• BRAF-NonV600-Mutationen
• HER2-Amplifikationen
• KRAS-Mutationen
• c-MET-Alterationen mit c-MET Exon 14 skipping Mutationen, Amplifikation und Fusionen
• NRG-Fusionen
• RET Translokationen

--> bei all diesen Mutationen, die insgesamt selten sind, wird eine Aufnahme in Studien empfohlen.

Beim SCLC gibt es zum Beispiel insgesamt 4 Subtypen mit unterschiedlichen Mutationen:

• ASCL1 (früher MASH-1) = 41% der SCLCs, verstärkt exprimiert im sog. Subtyp SCLC-A und medullärem Schilddrüsen-CA
  • DLL3 = Ziel von ASCL1 und damit ein potenzielles Ziel,was mittels Antikörpern geblockt werden kann ( Rovalpituzumab tesirine, Phase III Studien aktuell)
  • BCL-2 = Ziel von ASCL1 (Entwicklung gezielter Hemmstoffe, einzelne klinische Studien laufen bereits)
• NEUROD1 = SCLC-N, 8% der SCLCs
• Kombination aus ASCL1 + und NEUROD1 + = 37% der SCLC
• POU2F3 = SCLC-P, 7% der SCLCs
• YAP1 = SCLC-Y, sehr selten

Symptome und Klinik

In Frühstadien ist der Tumor selbst, außer bei sehr exponierter Lage, i.d.R. asymptomatisch oder unspezifisch oligosymptomatisch.

MERKE: Therapieresistente Erkältungssymptome, Husten und Heiserkeit länger als
4 Wochen neu oder verändert in der Stärke, rezidivierende Pneumonien, Asthma 
oder Bronchitis mit kurzer Anamnese, besonders bei positiver Raucheranamnese 
sind bei Patienten >40 Jahren immer abzuklären

mögliche tumorbedingte Symptome und Ursachen

• • Husten, Dyspnoe, Hämoptysen/ blutig tingiertes Sputum beim Husten (Reizung der oft schon durch Rauchen atrophen Schleimhaut/ulcerierender Tumor, Sekretstau) bzw chronische Pseudo-Pneumonie mit schleimigem Auswurf beim Bronchoalveolären-CA (diffuses Wachstum) DD rezidivierende Aspirationen bei Fistel zw. Trachea und Ösophagus
  • Thoraxschmerz --> durch Infiltration pleura parietalis oder weiter
  • Pneumonie distal des Tumors bei teil/total-Kompression eines Bronchus (u.a. Mittellappen-Sydrom etc.) --> v.a. bei zentralen obstruierendem Tumor
  • obere Einflussstauung (Vena cava superior Syndrom, 'Stokes-Kragen') --> Wachstum um V. Cava superior oder Zulauf
  • Dysphagie --> zentral wachsender Tumor/Lymphadenopathie mediastinal mit Kompression Ösophagus DD eingewachsen in Speiseröhre
  • Stridor, inspiratorisch und/Heiserkeit --> durch N. laryngeus rec-Infiltration--> Stimmbandparese
  • Zwerchfellhochstand --> Phrenicusparese

Sonderfall Pancoast-Tumor
--> durch peripheres Wachstum an Lungenspitze 
*Hornersyndrom (Ptosis, Miosis, (Pseudo‑)Enophthalmus (und Anhidrosis) durch Infiltration des Ganglion stellatum) 
*Plexusneuralgien, Armschwäche -->  Pl. brachialis Infiltration
*Armschwellung durch Kompression Lymph und Blutgefäße, +(- obere Einflussstauung durch Kompression der V. cava

Rippenschmerz: Infiltration der Thoraxwand (oft der ersten oder zweiten Rippe)

Sonderfall  Bronchioloalveoläres Karzinom (veraltet: Alveolarzellkarzinom)
--> Ausbreitung  eines kaum invasivenn Adenocarzinoms „tapetenartig“ entlang der Alveolar- und Bronchialwände
*Langsam wachsender, solitärer Rundherd oder Befund ähnlich einer chronischen Pneumonie
   Therapie: Nach Möglichkeit OP, alternativ Kombinationschemotherapie
   Prognose: vergleichsweise gut

mögliche metastasenbedingte Symptome

• schwere Dyspnoe, auch in Ruhe bis Orthopnoe --> maligne Ergüsse Pleura oder Perikard
• Hypotonie, tachykardie, pulsus paradoxus --> maligner Perikarderguss
• Herzrhythmusstörungen --> Myokardiinfiltration
• tastbare derbe Skalenus- und supraklavikuläre Lymphknoten, ggf Verdrändungssymptome mit Trachealstenose/Stridor etc.
• Ikterus, Oberbauchschmerzen --> Leberfiliae
• Krampfanfälle, Schwindel, Verwirrtheit, psychomotorische Veränderungen und fokale neurologische Ausfälle aller Art --> cerebrale Filiae
• Schmerzen, z. B. Knochen- oder Kopfschmerzen, pathologische Frakturen
• Knochenmarksmetastasierung: Ggf. Panzytopenie

Allgemeine Symptome

• Bei chronischer Hypoxie: Uhrglasnägel und Trommelschlägelfinger, Kachexie, Zeichen eines chronisch Cor pulmonale
• Gewichtsabnahme, Kraftminderung, Fieber, Nachtschweiß
• Anämie, CRP etc.

Paraneoplastische Syndrome A-Z: Die meisten sind häufiger beim kleinzelligen Lungenkarzinom, da 'neuroendokrinen' Urspsrungs --> Hormonproduktion möglich.

• Cushing-Syndrom: ectope ACTH-Produktion (2-4% bei SCLC)
• Hyperkalzämie: Produktion eines dem Parathormon ähnlichen Peptids (bis zu 10% bei NSCLC, <1 % bei SCLC)
  • Parathormonähnliche Peptide --> Hyperkalzämie
• Hypertrophe pulmonale Osteoarthropathie Pierre -Marie-Bamberger-Syndrom (bis zu 5% bei NSCLC, bei SCLC selten)
  • CAVE: auh bei nicht-malignene Erkrankungen; bilaterale periostalen Knochenreation mit Schwellung und Schmerzen an Dia- und Metaphysen der kurzen und langen Röhrenknochen
• Hypoglykämie: Produktion von Insulin-Like-Growth-Factor durch Tumorzellen
• Lambert-Eaton-Syndrom: Antikörper gegen präsynaptische Calciumkanäle
• Paraneoplastische zerebelläre Degeneration und paraneoplastische Polyneuropathie: Antineuronale Antikörper (Anti-Hu-Antikörper)
• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH, Schwartz-Bartter-Syndrom) 10% bei SCLC, bei NSCLC < 0,1%
• Thrombozytose mit vermehrter Phlebothrombose und Phlebitis migrans

Diagnostik

Blick ins Bronchialsystem mit BC am Oberlappenbronchus

Übersicht

Bei jedem vermuteten Bronchial Ca sind folgende Schritte für die Diagnosesicherung und die Stadieneinteilung üblich: Die Verdachtsdiagnose entstammt meist dem Röntegn oder CT-Thorax, aber auch primär aus dem Sono Pleura +/- Punktion bei unklarem Erguss. Vor der spezifsischen Diagnostik ist eine allgemeine Erhebung des Gesundheitszustands des Patienten wichtig:

• Anamnese: Dyspnoe? Hämoptoe?
• körperliche Untersuchug (fokussiert: Kachexie? Hinweise auf pathologische Frakturen? Komorbiditäten? Pulmonale Besonderheiten?)
• Labor: Blutbild, Elektrolyte, Kreatinin, Harnstoff, Leberwerte und TSH (LDH, Harnsäure)

Tumormarker im Serum: machen in der Primärdiagnsotik keinen Sinn, sie dienen nur der Unterstützung
bei unklaren Befunden, als Beispiel NSE beim SCLC

• bei v.a. Komorbiditäten entsprechende Abklärung (speziellere Lungenfunktionsprüfungen, Echo vllt auch Herzkatheter (CAve: nur diagnostisch, wg Blutverdünnung), Sono Abdomen...)

MERKE: bei v.a. CA sollte eine Coronarangiografie zunächst wenn vertrebar nur diagnostisch erfolgen, 
oder bei Elektivität verschoben werden, bis der Verdacht auf Bronchial-CA abgeklärt wurde

• • immer vor Bronchoskopie (Narkose etc): EKG, BGA und Spirometrie + Bodyplethysmografie

Malignitäskriterien für einen Herdbefund

• Röntgen-befund
  • Größenzunahme und Fehlen von Verkalkungen
  • ansonsten keine eindeutigen radiologischen Differenzierungskriterien
• CT-Befund:
  • Unscharf begrenzt, ggf Spiculae/Strahlenförmige : Tumorausläufer
  • Fehlen von Verkalkungen oder Fett
  • Größenzunahme im Vergleich zu einer Voraufnahme

Ablauf des Diagnostik-Weges, am besten in einer Lungenabteilung/-Klinik

1: Bestätigung der Verdachtsdiagnose aus Röntgen oder CT 
   --> Histologische Sicherung durch die möglichst schonendste und erfolgversprechendste Methode
       *Biopsie 
       **endoskopisch: Zyto-Abstrich/(Kryo-)Biopsie
       **endosonografische Feinnadelaspiration/Biopsien suspekter Lymphknoten/Herde
       **transthorakal: Sono-/Ct-gesteuert (CAVE: Pneugefahr sehr hoch
       *Punktion (bei malignem Erguss)
       --> Immer bedenken: Röntgen nachher? Pneuwahrscheinlichkeit?
       *videoassistierte Thorakoskopie (hier ggf mit Schnellschnitt)
       *Resektion bei solitärem Rundherd (hier am besten Schnellschnitt)
 
2: Stadienerhebung
      *wenn bisher nur Röntgen, dann unbedingt auch hoch-auflösendes CT-Thorax 
       (mit Kontrastmittel, sonst ist das Mediastinum nicht ausreichend beurteilbar)
          --> T und N Status?, M1a?
      *Sonografie des Abdomens --> Metastasen der Nebennieren? Nieren? Leber?
      *craniales MRT --> cerebrale Metastasen?
   --> hier Unterscheidung nach potentiell kurativ und nicht mehr kurabel
    --> kurativ: Ganzkörper-PET-CT --> v.a. zur Detektion v. Knochenmetastasen, 
         aber auch zur Bewertung aller sonstige unklaren Befunde
    --> nicht kurativ: Ganzkörper-Skelettszintigrafie und dann ggf 
        fokussierte Abklärung eines verdächtigen Herdes mittels CT

3: Vor Therapie: Erfassung der Bedürfnisse und Komorbiditäten
   --> ECOG Status der Aktivität 0 (normal voll aktiv) - 5 (tot)
    https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status

   präoperativ
   *Lungenfunktionsdiagnostik: funktionelle Operabilität? 
    Vorraussetzung für 
      *Lobektomie: FEV1>1,5 L; Diffusionskapazität >60% d.S.
      *Pneumonektomie: FEV1>2,0 L bzw 80%d.S.; Diffusionskapazität >60% d.S.
     --> Für Grenzfälle ggf. Spiroergometrie und/oder Lungenperfusionsszintigraphie
   *--> Nachholen aller ausstehenden notwendigen der o.g. Untersuchungen 
   prä-Bestrahlung
   *Vorraussetzung Stereotaktische Bestrahlung (je nach Größe Tumor) FEV1 > 0,8 l

4: Vorstellung im Tumorboard
   --> Zusammenschau aller Ergebnisse und Therapie-Planung

Sonderfall Stadium IV bzw. III nach RCT Bei allen nicht-plattenepithelialen NSCLC (unabhängig von der Raucheranamnese) und Nichtrauchern oder Wenigrauchern unter den PLattenepithel-Carzinomen sollte die Bestimmung des PDL1-Status erfolgen, je nach Therapie-Optionen auch der Mutationstatus des Tumors bezüglich möglicher Targets.

Liquid-Biopsy: Blutuntersuchung auf Mutationen, da Tumorzellen-Fragmente im Blut nachweisbar seien können und damit auch die entsprechenden Mutationen.

Therapie

Nach Vorstellung in einem interdisziplinären Tumorboard (mit Pneumologen, Pathologen, Strahlentherapeuten, Onkologen und Thoraxchirurgen) wird die erfolgversprechendste und auf den Patienten (AZ insbesondere ECOG, Vorerkrankungen, Wünsche...) bezogen verträglichste Therapie ermittelt und 'beschlossen'. Zudem ist der Einschluss des Patienten in eine Studie zu prüfen. Patienten können, insb. wenn individualisierte Therapiekonzepte infrage kommen, von einer Vorstellung in Studienzentren profitieren

Übersicht der Möglichkeiten

• NSCLC:
  • Kurativ: Operation (Lappen-, Lungenflügelresektion) --> ggf. adjuvante Radio- oder Chemotherapie (Chemotherapie auch neoadjuvant möglich)
  • nicht kurabel: definitive Radio-Chemotherapie

• SCLC:
• nur bei Zufallsbefunden in der Histologie/in sehr frühen Stadien kurativ operabel

--> deswegen 

• • kurativ = meist definitive kombinierte Radiochemotherapie („Limited Disease“)
  • nicht kurabel: Chemotherapie mit multiplen Zytostatika sowie PDL1-Antagonist

CAVE: Keine Therapieverzögerung, aufgrund der hohen Teilungsrate 

• Alle:
  • Supportive Medikation
    • Analgetika und CO-Analgetika (Dexamethason bei Hinrmetastasen, Bisphosphonate bei Knochenfiliae)
    • Behandlung symptomatischer(potentiell kritischer Metastasen:
      • Bestrahlung von Knochen-/Hirnmetastasen
      • Lokale Behandlung bei Lebermetastasen: Regionale Chemotherapie, Lasertherapie (LITT), Selektive Interne Radiotherapie (SIRT) = Brachytherapie, Radiofrequenztherapie (RFA), Kryotherapie oder Alkoholablationstherapie (bei Metastasen nicht so erfolgversprechend wie bei HCC)
    • Lokale Bestrahlung eines exophytischen Tumors mit Atmungsbehinderung (Brachytherapie mit radioaktiver Sonde unter Narkose und bronchoskopischer Sicht
    • Vitaminsubstitution und Ernährungsoptimierung
  • Optimierung der Behandlung von Grunderkankungen je nach Prognose des Tumors: Z.B. Statine absetzen, wenn der Patient wahrscheinlich nicht mehr innerhalb seiner Lebenserwartung profitiert)

Bei nicht-kurablem Ansatz palliative Therapie mit dem Patient besprechen und ggf schon Vorbereitung bezüglich der Versorgung treffen, für den Fall des Verlusts der Selbstständigkeit

Bis Stadium IIIA ggf Operation

Eine Entfernung des Tumors und der lokalen Lymphknoten bietet die einzige Möglichkeit zur Heilung. Dies ist bis zum Stadium IIIA theoretisch möglich. Es gibt aber eine Reihe von Faktoren die eine OP verhindern, man spricht von 'funktionell Inoperabel' wenn der Zustand des Patienten zu schlecht ist, obwohl das Stadium formal operabel wäre.

MERKE: möglichst minimal-invasiv vs. möglichst effektiv

Planung

• Je nach Beschluss der Tumorkonferenz (abhängig von Stadium) neoadjuvante- oder adjuvante Chemotherapie

postoperativ

• Pneumoektomie: hier ergibt sich aufgrund der großen Vakuumssituation eine Reihe pathophysiologischer Veränderungen und möglicher Komplikationen

• ggf Adjuvante Chemotherapie
  • ab IIA/4cm bzw N1-N2

Behandlung (Bestrahlung prognostisch nicht günstig bei R0-Resektion)

Kontraindikationen für eine Operative Behandlung

Neben dem UICC-Stadium:

• Kleinzeller ( nur in Ausnahmefällen)
• Geschätzte postoperative FEV1 < 1 Liter
• chronischer Ruhe PCO2 > 50 mm Hg

Ausnahme: bei solitären Metastasen und anonsten gegebener Operabilität 

Ab Stadium IIIa bzw bei funktioneller Inoperabilität

Bei funktioneller Inoperabilität kommt vorwiegend eine definitive Radiochemotherapie mit Stereotaktischer Bestrahlung zum Einsatz

Chemo- und Immuntherapie

Mögliche Schemata:

• NSCLC

Adeno-CA
 mit Mutation             entsprechende Medikamente je nach Mutation, s.u.
 ohne Mutation mit PD1    Pembrolizumab bzw Nivolumab +/- Chemotherapie 
                                                      +/- Bevacizumab
 ohne alles               Cis/Carboplatin in Kombination mit Vinorelbin/Docetaxel/
                          Paclitaxel/Etoposid/Gemcitabine oder Pemetrexed 
                          Bzw. Bevacizumab-haltige Kombinationstherapie   
 
 Plattenepithel-CA
 mit Mutation             entsprechende Medikamente je nach Mutation, s.u.
 ohne Mutation mit PD1    Pembrolizumab/Nivolumab +/- Chemotherapie: 
                           Cisplatin/Carboplatin + Gemcitabine/Paclitaxel/Docetaxel/Vinorelbin 
 mit EGFR-Expression      Cisplatin + Gemcitabine + Necitumumab/Afatinib/Erlotinib

SCLC

SCLC

   ECOG 0–1               Cisplatin und Etoposid 
   ECOG 2                 dosisreduziert Carboplatin + Etoposid 
                           bzw. Carboplatin + Paclitaxel  
                           bzw. Nicht-platinbasiert (i.d.R. inkl. Anthrazyklin)

PDL1-Hemmer sind beim fortgeschrittenen SCLC zugelassen, insbesondere Atezolizumab oder Durvalumab parallel zur Chemotherapie. Die längefristigen Effekte z.b. auf die 2 Jahresüberlebnsrate stehen aktuell noch aus. Studien mit Nivolumab und Pembrolizumab laufen noch.

Die o.g. Schemata lassen sich unterschiedlich gestalten, je nach Fortgeschrittenheit und Möglichkeit einer Bestrahlung:

   Bei Extensive Disease: Als palliative Chemotherapie in 4–6 Zyklen
   Bei Limited Disease: Als definitive CHemotherapie simultan zur Bestrahlung (
   Bei Very Limited Disease: Als adjuvante Chemotherapie nach Operation

   Bei Rezidiven < 6 Monate     Topotecan-Monotherapie 
                 >6 Monate      Kombinationstherapie wie 1st-Line (siehe oben) 

Therapie bei Treibermutationen

EGFR-Mutation    Afatinib ( v.a. bei Deletion 19) / Erlotinib /Gefitinib
   
  Bei zusätzlich Mutation T790M: Osimertinib

EML4-ALK- bzw. ROS1-Mutation: Crizotinib /Ceritinib

Bei einem Progress unter Mutations.gerichteter Mutation sollte immer eine Rebiopsie und eine erneute Mutationsanalyse erfolgen. Nicht selten kommt es zu einer Selektion der nicht mutierten Klone im Sinne eines Resistentwerdens des Tumors.

Verlauf und Prognose

Leider sind 2/3 der Fälle bei Diagnosestellung inoperabel oder funktionell inoperabel (d.h. der Allgemeinzustand des Patienten ist zu schlecht und verbietet eine Operation).

Prophylaxe

Die Primärprävention wäre selbstverständlich mit dem Rauchen aufzuhören bzw. kanzerogene Stoffe aus dem Alltag verbannen zu können. Da ersteres eine sehr emotionale, interindividuell unterschiedlich komplexe Angelegenheit ist, beeinflusst von Sozialisierung, Umfeldfaktoren und kognitiver Dissonanz, und zweiteres ein zäher Entwicklungsprozess ist, bei z.b. extrem langlebigen Materialien wie Asbest, kommt der Früherkennung ein großer Stellenwert zu.

Früherkennung

In Frühstadien ist die Prognose des Lungenkarzinoms teilweise sehr gut, solange eine kurative Lokaltherapie möglich ist. Leider werden die Carzinome zum Großteil erst im fortgeschrittenen Staidum erkannt, wie ihre Behandlung sehr teuer und aufwändig udn oftmals nur noch palliativ möglich ist.

Die Frage nach einem Screening für Risikogruppen ist demnach durchaus berechtigt. Lange gab es keine empfohlenen Maßnahmen zur Früherkennung (Ausnahme: Schweizerische Unfallversicherungsanstalt für Personen mit Asbestkontakt). In den USA gab es jedoch bahnbrechende Erkenntnisse bezüglich der Früherkennung mittels low-dose-Computertomographie: Diese erhöht die Zahl der in (asymptomatischen) Frühstadien diagnostizierter Lungenkrebse. Im National Lung Cancer Screening Trial der USA hat die CT-basierte Früherkennung die krebsspezifische Mortalität und die Gesamtmortalität in einer randomisierten Studie (Alter der Probanden 55-74 Jahre) signifikant gesenkt. Auch in Europa liefen mehrere Studien dazu, sodass aktuell die S3-Leitlinie der AWMF zu Lungenkrebs folgene Empfehlungen enthält:

„Asymptomatischen Risikopersonen im Alter zwischen 55 und 74 Jahren kann eine jährliche Lungenkarzinom–Früherkennung mittels Low–Dose-CT angeboten werden bei Vorliegen dieser Risikofaktoren:

• Alter zwischen 55 und 74 Jahren und Raucheranamnese von ≥30 Packungsjahren bzw. weniger als 15 Jahren Nikotinkarenz

oder

• Alter ≥50 Jahre, Raucheranamnese von ≥20 Packungsjahren, und mindestens ein zusätzlicher Risikofaktor:
  • Z.n. Lungenkarzinom
  • positive Familienanamnese für ein Lungenkarzinom
  • Z. n. HNO - Malignom oder anderer Rauchen-assoziierter Malignome
  • Z. n. Lymphom - Erkrankung
  • Asbestexposition
  • COPD oder Lungenfibrose”

Voraussetzung für das Low-Dose-CT-Screening ist die qualitätsgesicherte Durchführung und Auswertung. Risiken der Früherkennung wären dagegen, ähnlich wie beim Brustkrebs-Screening die hohe Rate falsch positiver Befunde, Überdiagnostik von Karzinomen mit geringer Progredienz sowie die Strahlenbelastung für Patient, Personal und Umwelt.

Fälle

Fall 0 typischer Fall

Ein 60 jähriger Mann kommt mit COPD seit circa 2 Jahren und wiederholten pulmonalen Infekten seit 3 Monaten zur stationären Aufnahme in ein Krankenhaus der Grundversorgung. Er raucht seit seinem 20 Lebensjahr. Es findet sich im Röntgen Bild der Lunge eine circa 2 cm große Verschattung im linken Hilus. Außerdem erkennt man einen Randwinkelerguß links und ein pneumonische Verschattung des linken Oberlappens. Im ThoraxCT findet sich ein Tumor im linken Hilus, der den Oberlappenbronchus teilweise verschließt. Außerdem finden sich vergrößerte mediastinale Lymphknoten. Bronchoksopisch findet sich ein ulzerierter Tumor mit weitgehender Obstruktion des linken Oberlappens. In der Histologie finden sich Anteile eines Plattenepithelcarcinoms. Der Patient wird zur weiteren Behandlung in eine Lungenfachklinik verlegt.

Fall 1 Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom mit ossärer Metastasierung und Lymphangiosis carcinomatosa

siehe http://www.dgop.org/download/fallberichte/fallbericht12_07.pdf

Experten und Krankenhäuser

Oberfranken

• Klinikum Bayreuth - Lungenklinik
  • https://klinikum-bayreuth.de/einrichtungen/kliniken/pneumologie/

• Klinikum Kutzenberg
  • Bezirksklinikum Obermain,Kutzenberg,96250 Ebensfeld
  • Telefon: (09547) 81-0
  • Telefax: (09547) 81-2233

• Medizinische Klinik IV: Pneumologie, Pneumologische Onkologie, Allergologie und Schlafmedizin
• Klinikum Bamberg - Betriebsstätte am Bruderwald
  • Buger Straße 80 96049 Bamberg

und natürlich einige mehr. Die dürfen sich hier selbst eingeben.

Selbsthilfe

Was kann ich als Betroffener selber tun ?

Rauchen in jedem Fall einstellen! Das Argument 'jetzt ist es eh schon egal' sollte man nicht einfach stehen lassen, denn das Fortsetzen des Rauchens schädigt die Funktion der Rest-Lunge, beeinflusst die Nebenwirkungen der Therapien sowie die Wundheilung postoperativ negativ und verschlechtert dadurch die Prognose!

Links

 Commons: Bronchialkarzinom – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Leitlinien/Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge

• Interdisziplinäre S3-Leitlinie zur Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und der Deutschen Krebsgesellschaft, AWMF-Register Nr. 020/007, Stand: 02/2010
• Englische Kurzfassung der Interdisziplinären S3-Leitlinie Lungenkarzinoms (2010, PDF-Datei; 1,4 MB)

Aktuelle Informationen, Therapiestudien, neue Medikamente

• Cancernet, Uniklinik Bonn: Grundlagen
  • http://www.meb.uni-bonn.de/cancernet/deutsch/200039.html
  • http://www.meb.uni-bonn.de/cancernet/deutsch/200040.html
• National Cancer Institute (NCI) (englisch)

Epidemiologie

• Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut (RKI)