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Innere Medizin kk: Dronedaron

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Molekülstruktur des Dronedarons

Das Wichtigste

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  •  Dronedaron ( Handelsname MULTAQ) ist ein Antiarhythmikum zur Behandlung und Prognoseverbesserung bei paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.
    • Amiodaron sollte bei dieser Indikation nur noch in der Akuttherapie und bei Therapieversagern des Dronedarons gegeben werden.
    • Der Begriff persistierendes Vorhofflimmern darf nicht mit dem Begriff permanentes Vorhofflimmern verwechselt werden.
  • Dronedaron ist nicht indiziert bei permanentem Vorhofflimmern.
  • Dronedaron darf nicht gegeben werden bei Herzinsuffizienz NYHA 3 oder 4
  • Dronedaron darf nicht gegeben werden bei EF < 35 %
  • Die empfohlene Dosierung ist die tägliche Einnahme von 400 mg Dronedaron morgens und 400 mg Dronedaron abends ( 1-0-1 ).
  • Patienten die Dronedarone erhalten, sollten auch adequat antikoaguliert werden.

Wirkstoff

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Dronedaron ist wie Amiodaron ein Benzofuranderivat. Im Vergleich zu Amiodaron

  • ist es weniger lipophil.
  • wird es geringer im Fettgewebe angereichert.
  • wird es rascher eliminiert.
  • hat es keine jodbedingten Nebenwirkungen.

Zusammensetzung

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Wirkungsweise

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Dronedaron

  • blockiert im Erregungsleitungssystem des Herzens die Natrium–, Kalium– und Calciumkanäle (multi channel blocker) und
  • wirkt antiadrenerg

Wirkung

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Dronedaron

  • verlängert die Zeit bis zum Wiederauftreten von Vorhofflimmern gegenüber Plazebo etwa um das doppelte:
    • Beispiel Studie
      • Plazebo 53 Tage versus
      • Dronedaron 116 Tage
  • reduziert die Zahl der Episoden mit Vorhofflimmern
  • senkt die durchschnittliche Herzfrequenz um ca 10 / min
  • senkt gering die Schlaganfallsrate
    • ATHENA Studie post-hoc Analyse:
      • Plazebo 1,8 % / Jahr versus
      • Dronedaron 1,2 % / Jahr

Indikation

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Es ist angezeigt bei

  • erwachsenen,
  • klinisch stabilen Patienten
  • mit nicht-permanentem Vorhofflimmern (VHF) (aktuell bestehend oder in der Vorgeschichte),
    • um ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern
    • oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken

Keine Indikation

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  • permanentes Vorhofflimmern
  • keine Indikation bei Herzinsuffizienz NYHA 4
  • bei Kindern

Art der Anwendung Dosierung

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400 mg zweimal am Tag , d.h. 400 mg 1-0-1 d.h.:

  • jeden Tag
    • eine Tablette 400 mg mit dem Frühstück
    • eine Tablette 400 mg mit dem Abendessen

Grapefruitsaft sollte nicht zusammen mit MULTAQ eingenommen werden

Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung

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Rote Handbrief vom September 2011

  • MULTAQ ist ausschließlich angezeigt bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern (VHF) zum Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion.
    • Anmerkung: der Begriff persistierendes Vorhofflimmern ist mißverständlich und sollte von den Fachgesellschaften geändert werden. Siehe Innere Medizin kk: Vorhofflimmern
  • Aufgrund des Sicherheitsprofils sollte MULTAQ nur verschrieben werden, nachdem alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen wurden. Die Behandlung mit MULTAQ sollte nur unter der Aufsicht eines Spezialisten begonnen und überwacht werden.
  • MULTAQ ist kontraindiziert bei Patienten mit:
    • hämodynamisch instabilem Zustand,
    • in der Vorgeschichte aufgetretener oder aktuell bestehender Herzinsuffizienz oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion,
    • permanentem Vorhofflimmern (Dauer von • 6 Monaten oder unbekannte Dauer) und wenn vom Arzt Versuche zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus nicht länger in Betracht gezogen werden,
    • Leber- und Lungentoxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Anwendung von  Amiodaron.

Alternativen

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  • Medikamentöse Rhythmustherapie
    • Betablocker, Calciumantagonisten, 1C Antiarrhythmika ( Flecainid ), Amiodaron, Sotalol
  • Medikamentöse Frequenzsenkung
    • Betablocker, Calciumantagonisten, Digitalis
  • interventionell
    • PVI Pulmonalvenenisolation
    • Schrittmacherimplantation und Frequenzsenkung
    • AV Knotenablation und Schrittmacherimplantation

Gegenanzeigen

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  • bei Überempfindlichkeit gegenüber Dronedaron,
  • AV-Block,
  • Sick Sinus Syndrom,
  • Bradykardie < 50 Schläge / Minute
  • verlängertem QT-Intervall,
  • permanentem Vorhofflimmern
  • schwerer Herzinsuffizienz,
  • schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung
  • während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die gleichzeitige Einnahme von Dronedaron und

  • starker CYP3A4-Hemmer (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin, Ciclosporin, Ritonavir) und
  • Arzneimittel, die Torsades de Pointes verursachen können, wie Phenothiazine, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin, einige Makrolide und einige Antiarrhythmika der Klasse I und III ist kontraindiziert.

Herzinsuffizienz

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Dronedaron ist kontraindiziert bei Patienten

  • in hämodynamisch instabilem Zustand,
  • mit Symptomen einer Herzinsuffizienz in Ruhe oder bei minimaler Belastung
    • (entsprechend NYHA Klasse 4 oder instabiler Klasse 3).

Dronedaron wird nicht empfohlen

  • bei stabilen Patienten mit einer Herzinsuffizienz NYHA Klasse 3
  • bei einer linksventrikulärer Auswurfleistung (LVEF) < 35 %.
  • Wenn sich eine Herzinsuffizienz entwickelt oder verschlechtert, muss Dronedaron möglicherweise abgesetzt werden

Nebenwirkungen

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Sehr häufige Nebenwirkungen

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  • Blut-Kreatinin-Werterhöhung,
  • EKG-Veränderung (QTc-Zeit nach Bazett verlängert).

Häufige Nebenwirkungen

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  • Herzschlagverlangsamung,
  • Durchfall,
  • Übelkeit und Erbrechen,
  • Bauchschmerzen,
  • Verdauungsstörungen,
  • Ausschlag (auch allgemein, fleckig, pustelig),
  • Juckreiz,
  • Müdigkeit, Schwäche,
  • erhöhte Werte der Leber-Enzyme.

Gelegentliche Nebenwirkungen

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  • Geschmacksstörung,
  • Hautrötungen,
  • Ekzeme,
  • Lichtempfindlichkeit der Haut,
  • allergische Hautentzündung,
  • Hautentzündung.

Seltene Nebenwirkungen

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  • Geschmacksverlust,
  • Leberzellschäden bis zum Leberversagen

Kontrollen

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  • Sieben Tage nach Behandlungsbeginn Blut-Kreatinin-Wertes
  • Leberwerte vor und nach Behandlungsbeginn

Wechselwirkungen

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Vor der Anwendung von Multaq muss die Behandlung mit Klasse I oder III Antiarrhythmika abgesetzt werden.wie z.B.

  • Flecainid,
  • Propafenon,
  • Quinidin,
  • Disopyramid,
  • Dofetilid,
  • Sotalol,
  • Amiodaron

Packungsgröße

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Verfallsdatum und Lagerung

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Kosten

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Firma

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Sanofi

Fall

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Fall1:Weniger VES Ein Patient mit rez.Vorhofflimmern berichtet, daß unter Dronedaron seine üblichen ventrikulären Extraschläge auch viel weniger auftreten. Eine halbe Stunde nach Einnahme des Medikamentes verspürt er einen bitteren Geschmack.

Fragen

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Magen Darm Nebenwirkungen unter Dronedaron reversibel ?

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Prof. Dr. med. Thomas Meinertz. Es wundert mich durchaus nicht, dass Sie dieses Medikament nicht vertragen haben. Derartige Unverträglichkeiten im Magendarmbereich treten bei bis zu 10 % der Patienten auf.Ich selbst habe schon alles gesehen bei Dronedaron: gute Wirkung, wenig Nebenwirkungen, aber auch Unwirksamkeit oder zu viele Nebenwirkungen. Sie stellen damit überhaupt keine Ausnahme dar. In einem solchen Fall kann man nichts anderes machen, als das Medikament sofort abzusetzen. Die Nebenwirkungen bilden sich mit Sicherheit zurück. Bleibende Schäden im Magendarmtrakt sind nicht bekannt.

Dronedaron und Niereninsuffizienz

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  • Darf man Dronedaron bei Niereninsuffizienz geben ?
  • Bis zu welchem Kreatininwert oder zu welcher GFR ( Glomeruläre Filtrationsrate ) ist Dronedaron erlaubt ?

Antwort:

  • Bei schweren Nierenschäden ist Dronedaron kontraindiziert
  • Plasmakreatininwerte sollten vor und 7 Tage nach Behandlungsbeginn mit Dronedaron bestimmt werden.
  • Bei rund der Hälfte der Behandelten kommt es zu einem Anstieg des Kreatinins um über 10%, meistens in der ersten Behandlungswoche.
  • Dronedaron hemmt angeblich die tubuläre Sekretion von Kreatinin.

Dronedaronspiegel

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  • Macht es Sinn den Dronedaronspiegel im Blut zu bestimmen ?
  • Wenn ja
    • Wie hoch ist der therapeutische Bereich ?
    • Wer macht Spiegelbestimmungen ?

Literatur

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  • Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, Gøtzsche O, Lévy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J;
    • Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure.
      • N Engl J Med 2008; 328: 2678–87.
  • Tschuppert Y, Buclin T, Rothuizen LE, Decosterd LA, Galleyrand J, Gaud C, Biollaz J.
    • Effect of dronedarone on renal function in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 785–91.
  • Page R.L. et al.: Dronedarone, Nature Reviews Drug Discovery 8, S.769-770, October 2009
  • Manning, A. et al.: SR 33589, a new amiodarone-like antiarrhythmic agent: electrophysiological effects in anesthetized dogs, J. Cardiovasc. Pharmacol. 25, S.252–261, 1995
  • Finance, O. et al.: Effects of a new amiodarone-like agent, SR 33589, in comparison to amiodarone, D,L-sotalol, and lignocaine, on ischemia-induced ventricular arrhythmias in anesthetized pigs, J. Cardiovasc. Pharmacol. 26, S.570–576, 1995
  • Laughlin JC, Kowey PR: Dronedarone: a new treatment for atrial fibrillation. In: J. Cardiovasc. Electrophysiol.. 19, Nr. 11, November 2008, S. 1220–6. doi:10.1111/j.1540-8167.2008.01251.x. PMID 18702618.
  • Touboul P et al.: Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a dose-ranging study, Eur Heart J. 2003 Aug, 24(16) S.1481-7
  • Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357:987-99
  • Davy J.M. et al.: Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dRonedArone for the cOntrol of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study, Am Heart J. 2008 Sep, 156(3)
  • Hohnloser, Stefan H. et al.: Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation, N Engl J Med 2009 360: 668-678
  • Connolly SJ et al.: Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter, Circulation. 2009 Sep 29, 120(13) S.1174-80.
  • Stellenwert der antiarrhythmischen Therapie mit Dronedaron nach den Ergebnissen der PALLAS-Studie
    • Der Kardiologe 4/2012
      • Prof. Dr. T. Lewalter

Studien

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siehe  Dronedaron#Studien mit jeweils schöner Zusammenfassung

Euridis und Adonis Studie

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Zeitraum bis zum Wiederauftreten von Vorhofflimmern 

Plazebo                Dronedaron 
---------------------------------
53 Tage                116 Tage

Vergleich Amiodaron Dronedaron DIONYSOS Studie

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Höhere Rate erneuten Vorhofflimmerns unter Dronedaron im Vergleich zu Amiodaron 

Amiodaron   24,3 % 
Dronedaron  36,5 %

Wichtigste Studie: ATHENA Studie

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4628 Patienten mit Vorhofflimmern und zusätzlichen Risikofaktoren für eine vorzeitige Mortalität 

Kriterium                  Dronedarone                 Plazebo
--------------------------------------------------------------
Dosis                      2 * 400 mg                  2 * 0 mg
Beobachtungszeit           21 +- 5 Monate              21 +- 5 Monate
Vorzeitig abgesetzt        696 von 2301 Pat            716 von 2327 Pat
                           30,2 %                      30,8 %
Primärer Endpunkt          734 Pat ( 31,9 %)           917 Pat ( 39,4 % )
Tod                        116 Pat  ( 5 % )            139  ( 6 % )
KardiovaskuläreTod          63 Pat  ( 2,7 % )           90  ( 3,9 % )

Primärer Endpunkt:

  • Kardiovaskulär bedingter Krankenhausaufenthalt
  • oder Tod

Nebenwirkungen von Dronedaron

  • Bradykardie, QT-Zeit Verlängerung, Übelkeit, Diarrhoe, Hautausschlag, Kreatininanstieg

Kein Auftreten von Schilddrüsen- oder Lungenerkrankungen

PALLAS Studie : Dronedaron bei permanentem VHF, 2011 vorzeitig abgebrochen

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PALLAS = Permanent Atrial FibriLLAtion Outcome Study Using Dronedarone on Top of Standard Therapy Alter > 65 Jahre 

Endergebnisse PALLAS (bereitgestellt vom Hersteller)
-----------------------------------------------
Multaq (Dronedaron) N=1619    Placebo N=1617   Hazard Ratio (95 % Confidence Intervals)
-----------------------------------------------
Todesfälle          25                13       1.94 (0.99 to 3.79)
Rhythmustod         13                 4	3.26 (1.06 to 10.0)
Stroke              23                10       2.32 (1.11 to 4.88)
Herzinsuff.+KHaufn. 43                24       1.81 (1.10 to 2.99)
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