Biochemie und Pathobiochemie: Oxidative Phosphorylierung
Die Atmungskette
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Allgemeines
[Bearbeiten]Atmungskette und oxidative Phosphorylierung sind in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle“, lokalisiert. Ihr Sinn besteht darin, die in den katabolen oxidativen Stoffwechselwegen gewonnene Energie in Form der Reduktionsäquivalente (NADH, FADH2) auf einen Energieträger zu übertragen, den die Zelle vielfältiger und flexibler nutzen kann: Das ATP.
Zuerst wird die Energie der Elektronen genutzt, um Protonen über die innere Mitochondrienmembran in den Membranzwischenraum zu transportieren, so dass an der inneren Mitochondrienmembran ein elektrochemischer Gradient aufgebaut wird. Der davon angetriebene Protonen-Rückstrom durch die ATP-Synthase (Komplex V) liefert dann die Energie, um aus ADP und anorganischem Phosphat die „universale Energiewährung“ der Zelle, ATP, zu erzeugen. Die Elektronen werden am Ende auf Sauerstoff übertragen und reagieren mit H+ zu Wasser: 2 H+ + 2 e− (= H2) + 1/2 O2 → H2O. Dies entspricht formal der explosiven Knallgasreaktion. Bei letzterer verpufft die ganze Energie jedoch in Form von Wärme. Erst die schrittweise Freisetzung der Energie in der Atmungskette erlaubt es der Zelle, die Energie zu nutzen und in Form eines Protonengradienten bzw. einer chemischen Bindung zu speichern.
Aus dem Gesagten ergibt sich auch, dass der Sauerstoff, den wir einatmen, sich nicht im Kohlendioxid befindet, das wir ausatmen, sondern in den etwa 300 ml Oxidationswasser, die wir pro Tag produzieren.
Die Komplexe I bis IV
[Bearbeiten]Die unter anderem im Citratzyklus und in der β-Oxidation gewonnenen Reduktionsäquivalente (NADH) können ihre energiereichen Elektronen auf die Komplexe der Atmungskette übertragen. Neben den Flavoproteinen FAD und FMN spielen sog. Eisen-Schwefel-Cluster und Häm-Moleküle eine große Rolle bei der Aufnahme und Weitergabe der Elektronen.
Der Elektronentransport zwischen den Komplexen I bis IV wird bewerkstelligt vom Ubichinon (Coenzym Q) und dem Häm-haltigen Cytochrom c. Q überträgt die Elektronen von den Dehydrogenase-Komplexen I und II auf Komplex III. Cytochrom c überträgt jeweils ein Elektron vom Komplex III auf Komplex IV.
- Komplex I (NADH-Dehydrogenase, EC 1.6.99.3) - Der FMN-haltige Komplex I kann Elektronen von NADH übernehmen, pumpt damit H+ über die innere Mitochondrienmembran und gibt sie dann über Q an den Komplex III weiter. Die NADH-Dehydrogenase enthält funktionell bedeutsame Eisen-Schwefel-Zentren.
- Komplex II (Succinat-Dehydrogenase, EC 1.3.99.1) - Die Succinat-Dehydrogenase ist ein Enzym des Citratzyklus mit dem Kofaktor FAD. FAD oxidiert Succinat zu Fumarat und gibt die aufgenommenen Elektronen über Q ebenfalls an den Komplex III weiter, jedoch ohne Protonen über die Membran zu pumpen. Die Succinat-Dehydrogenase enthält weiterhin Eisen-Schwefel-Zentren und Häm-Moleküle.
- Komplex III (Cytochrom-c-Reduktase, Cytochrom-bc1-Komplex, EC 1.10.2.2). Der Cytochrom bc1-Komplex übernimmt die Elektronen vom reduzierten Q (Ubichinol, QH2), transportiert damit Protonen und gibt sie einzeln an Cytochrom c weiter. Auch die Cytochrom-c-Reduktase enthält Eisen-Schwefel-Cluster und Häm-Moleküle.
- Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase, EC 1.9.3.1) - Die Cytochrom-c-Oxidase übernimmt die Elektronen, pumpt noch einmal Protonen, bevor sie letztlich mit Sauerstoff und Protonen Wasser bilden (Sauerstoff wird zu Wasser reduziert). Sie enthält ebenfalls Häm-Moleküle.
Die ATP-Synthase (Komplex V)
[Bearbeiten]Der aufgebaute Protonengradient wird nun genutzt, um elektro-mechanisch die Protonenturbine (F0-Motor in der Membran) der ATP-Synthase anzutreiben. Der dadurch in Drehung versetzte Rotor ist über eine Achse mit einem zweiten Motor, dem F1-Motor verbunden, der dadurch zum Generator wird. Die Achse verschiebt die Untereinheiten des F1-Teils in rhythmischer Folge so gegeneinander, dass in seinen Bindungstaschen aus ADP und Pi ATP „gepresst“ werden kann. Von einem Stator werden die Teile zusammengehalten.
Die ATP-Synthase ist quasi eine Protonenpumpe, die rückwärts läuft (Eine Protonenpumpe pumpt H+ unter ATP-Verbrauch). Die ATP-Synthase kann tatsächlich auch rückwärts laufen und unter ATP-Verbrauch Protonen pumpen, allerdings nicht sehr effizient.
Entkopplung der Atmungskette
[Bearbeiten]Zurückfließende Protonen, die nicht zur ATP-Synthese genutzt werden setzen die freie Enthalpie, die im Gradienten gespeichert ist als Wärme frei. Die plurivakuolären Zellen des braunen Fettgewebes, das sich u.a. bei Winterschläfern und bei menschlichen Säuglingen (am Rücken und entlang der großen Gefäße) findet nutzen diesen Mechanismus zur effektiven Wärmeerzeugung. Das verantwortliche Protonenkanalprotein ist das Thermogenin. Stimuliert wird dieser Prozess über β3-Adrenozeptoren (cAMP↑), so dass die Lipolyse gesteigert und die Biosynthese von Thermogenin und Lipoproteinlipase induziert wird.
Pathologie
[Bearbeiten]Verschiedene angeborene Defekte der Atmungsketten-Enzyme können das neurodegenerative Leigh-Syndrom verursachen (OMIM).
Toxikologie
[Bearbeiten]Dinitrophenol (DNP), ein Stoff aus der Sprengstoffherstellung ist ein chemischer Entkoppler. Das Molekül bewegt sich frei in der inneren Mitochondrienmembran und kann Protonen auf der einen Seite aufnehmen und auf der anderen Seite wieder abgeben. Als Diätmittel ist DNP effektiv, aber leider mitunter tödlich. Die Wirkungsweise führt zur Hyperthermie („Dieting by cooking yourself“), zum ATP-Defizit und durch die Unterbindung des aeroben Stoffwechsels zu Gunsten des anaeroben Glucoseabbaus zur metabolischen Azidose. Zudem ist DNP krebserregend.
Cyanide (-C≡N) wie z.B. Blausäure (HCN) oder Zyankali (KCN) hemmen die Cytochrom-c-Oxidase (Komplex IV) der Atmungskette und führen dadurch zur inneren Erstickung.
Komplex | Hemmstoffe |
I (NADH:Q-Oxidoreduktase) | Rotenon, Amytal (ein Barbiturat) |
III (Q:Cytochrom c-Oxidoreduktase) | Antimycin A, Stigmatellin, Myxothiazol |
IV (Cytochrom c:O2-Oxidoreduktase) | Azide, Cyanide, Kohlenmonoxid |
V (ATP-Synthase) | Oligomycin, DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) |
Sauerstoff - Dr. Jekyll und Mr. Hyde
[Bearbeiten]Sauerstoff ist als Endakzeptor der Elektronen, die beim Abbau organischer Moleküle gewonnen und in der Atmungskette ihrer Energie beraubt werden, für alle Eukaryonten und viele Bakterien (Aerobier) lebensnotwendig. Sauerstoffentzug führt binnen kürzester Zeit durch Sistieren der Energieproduktion zum Tod.
Auf der anderen Seite gehen durch Fehlübertragungen von Elektronen in der Atmungskette oder bei anderen Redoxvorgängen wie z.B. an den P450-Cytochromen (Phase I der Biotransformation in Leber und Darmmucosa) aus dem Sauerstoff sog. reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) hervor, die aufgrund ihrer Reaktionsfreudigkeit Zellbestandteile wie DNA, Proteine und Membranlipide schädigen können. Dies wird vom Körper auch genutzt, indem z.B. Granulozyten mit Hilfe der NAD(P)H-Oxidase (Co: Ca, FAD, Häm. EC 1.6.3.1) im Rahmen der Entzündungsreaktion ROS zur Abwehr von Bakterien bilden. ROS können durch Bildung weiterer Radikale z.B. dem Lipidperoxylradikal LOO˙ und dem Alkoxylradikal LO˙ richtige Kettenreaktionen in Gang setzen, die z.B. zur ausgiebigen Lipidperoxidation von Zellmembranen führen können. Dabei sind v.a. ungesättigte Fettsäuren das Ziel oxidativer Angriffe. Aus diesem Grund verfügt die Zelle über ein ganzes Arsenal an Abwehrmechanismen gegenüber dem alltäglichen „oxidativen Stress“. Dazu gehört:
- Das Antioxidans Vitamin C (Ascorbat) in Kooperation mit Vitamin E (Tocopherol).
- Das Glutathion-System, das vor allem in Leber und Erythrozyten wichtig ist.
- Die Enzyme Superoxiddismutase (SOD) und Katalase.
Auf letztere soll an dieser Stelle kurz eingegangen werden. Die Superoxiddismutase (SOD) (Co: Fe, Mn oder Cu und Zn. EC 1.15.1.1) entgiftet das reaktive Superoxid (Superoxidanionradikal) O2˙- durch Disproportionierung von zwei Superoxidanionradikalen mit Hilfe von zwei Wasserstoffionen (Protonen) H+ zu Wasserstoffperoxid H2O2 und Sauerstoff O2:
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Das ebenfalls reaktive Wasserstoffperoxid H2O2 wird im nächsten Schritt durch die Katalase (Co: Häm, Mn. EC 1.11.1.6) zu Wasser und Sauerstoff disproportioniert:
Pathologie
[Bearbeiten]- ROS stellen einen wichtigen Schädigungsmechanismus dar, sowohl bei akuten Stoffwechselentgleisungen als auch bei chronischer Zellschädigung und Alterungsprozessen.
- 15 bis 20 % der Fälle von familiärer amyotropher Lateralsklerose (FALS, ALS1), einer neurodegenerativen Erkrankung, sind mit Mutationen im Superoxiddismutase-1-Gen (SOD1, Chromosom 21q22.1) assoziiert (OMIM).
- Ein Defekt des NADPH-Oxidase-Komplexes in den Granulozyten führt zur chronischen Granulomatose (OMIM, OMIM, OMIM, OMIM) bzw. zum neutrophilen Immundefizienz-Syndrom (OMIM).
Weblinks
[Bearbeiten]Allgemein:
- KEGG: Atmungskette und ATP-Synthase
- Atmungskette
- Die Zellatmung zum Ausfüllen
- Mécanisme de synthèse d'ATP
- ATP Synthase: eine prächtige molekulare Maschine
RCSB PDB:
- RCSB PDB: Complex I
- RCSB PDB: Cytochrome bc1
- RCSB PDB: Cytochrome c
- RCSB PDB: Cytochrome c Oxidase
- RCSB PDB: ATP Synthase
- RCSB PDB: Superoxide Dismutase
- RCSB PDB: Catalase
Animationen:
- YouTube: The Dynamic Cell
- YouTube: F1 ATP synthase
- YouTube: ATP synthase - top view
- YouTube: Rotation of the gamma subunit effects ATP synthesis
- YouTube: Conformational Changes in the Beta Subunits of the ATPase
- YouTube: Molecular Mechanism of ATP synthesis
- Animation Movies of ATP Synthase
- Elektronentransportkette
- ATP-Synthase
- Atemkette
- ATP-Synthase
- Mitochondrialer Elektronentransport
- Atmungskette
- Atmungskette
- ATP-Synthase
- ATP-Synthese-Mechanismus
- ATP-Synthase
- Rotation des F0-Motors
Direktbeobachtung:
- F1-ATPase: A Rotary Motor Made of a Single Molecule
- Load Dependence of F1 Rotation
- Stepping Rotation of F1-ATPase at Low ATP Concentrations
- Stepping Rotation of F1-ATPase Revealed by Single-Fluorophore Imaging
- Full-Speed Rotation of F1-ATPase
- Substeps in F1 Rotation
Fun:
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