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Biochemie und Pathobiochemie: 21-Hydroxylase-Mangel

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Definition

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Der 21-Hydroxylase-Mangel ist die häufigste Ursache eines adrenogenitalen Syndroms (AGS) bzw. einer congenitalen adrenalen Hyperplasie (CAH) und beruht auf einer Störung im Steroidhormon-Stoffwechsel.

Epidemiologie

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Der 21-Hydroxylase-Mangel ist mit ca. 95 % die häufigste Ursache eines AGS und die häufigste Ursache des Hermaphrodismus. Die Inzidenz beträgt ungefähr 1:15.000 Lebengeburten.

Ätiologie

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Das Gen CYP21A2 (6p21.3) wird vorwiegend von der Nebennierenrinde exprimiert und kodiert für die Steroid-21-Monooxygenase (Steroid-21-Hydroxylase). Das Enzym katalysiert die Hydroxylierung des C21-Atoms der Steroidseitenkette und liegt auf dem Syntheseweg des Mineralokortikoids Aldosteron und des Glukokortikoids Kortison. Autosomal-rezessiv erbliche Mutationen führen zu einer Enzymdefizienz.

Pathogenese

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Ein Enzymblock im Bereich der 21-Hydroxylase bewirkt eine Synthesestörung von Aldosteron und Kortison. Reaktiv kommt es zu einer vermehrten ACTH-Freisetzung aus der Hypophyse mit Stimulation der Steroidbildung und Anhäufung der Vorstufen, die nun bevorzugt in die nicht beeinträchtigte Sexualsteroidssynthese fließen.

Pathologie

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Durch die ACTH-Stimulation sind die Nebennieren vergrößert.

Klinik

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  • Androgenüberschuss:
    • bei Mädchen/Frauen -> , Virilisierung bereits in utero mit Pseudohermaphroditismus (Klitorishypertrophie), Pseudopubertas praecox, Hirsutismus, eingeschränkte Fertilität, Amenorrhoe, erhöhte Abortrate. Kleinwuchs durch vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen.
    • bei Jungen/Männern -> Pseudopubertas praecox, benigne Hodentumoren, Hodenatrophie, Kleinwuchs durch vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen, Gynäkomastie.
  • Aldosteronmangel -> (Neonatal) lebensbedrohlicher Salzverlust mit arterieller Hypotonie, Hyponatriämie und Hyperkaliämie.
  • Cortison-Mangel -> Hypoglykämie

Einteilung des 21-Hydroxylase-Mangels:

  • klassisches AGS mit Salzverlust
  • einfach virilisierendes AGS
  • nicht-klassisches AGS (late-onset)

Diagnostik

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Labor:

  • 17α-Hydroxyprogesteron und 21-Deoxycortisol im Serum sind erhöht (evtl. erst nach ACTH-Test).
  • Cortisol erniedrigt.
  • ACTH erhöht.
  • Pregnantriol, eine Metabolit des 17α-Hydroxyprogesteron, ist im Urin erhöht.

Genetische Diagnostik:

  • Sequenzanalyse

Pränataldiagnostik:

  • Genetische Diagnostik aus Chorionzottenbiopsie oder Fruchtwasser

Differentialdiagnosen

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  • Idiopathischer Morbus Addison mit Autoantikörperbildung gegen 21-Hydroxylase.

Therapie

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  • Lebenslange Substitutionstherapie mit Hydrocortison, ggf. Mineralkortikoid. Nach Wachstumsabschluß ggf. Wechsel zu Dexamathason oder Prednison. Dosisanpassung bei Stresszuständen (z.B. Operation, Infektion).
  • Kortikoidbehandlung mit plazentagängigem Kortikoid bei gesicherter Schwangerschaft und Fortführung bis zur Geburt bei weiblichen Feten mit gesichertem Gendefekt.
  • Humangenetische Beratung.

Komplikationen

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  • Lebensbedrohliches Salzverlust-Syndrom.
  • Adisson-Krise (akute Nebenniereninsuffizienz) insb. in Stresssituationen.
  • Cushing-Syndrom bei Kortikoid-Überdosierung.

Prognose

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Geschichte

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Literatur

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  • Trakakis E, Loghis C, Kassanos D. “Congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase deficiency. A genetic disorder of interest to obstetricians and gynecologists”. Obstet Gynecol Surv, 64:177–89, March 2009. DOI:10.1097/OGX.0b013e318193301b. PMID 19228439.
  • Wedell A. “Molecular genetics of 21-hydroxylase deficiency”. Endocr Dev, 20:80–7, 2011. DOI:10.1159/000321223. PMID 21164261.
  • Auchus RJ. “Management of the adult with congenital adrenal hyperplasia”. Int J Pediatr Endocrinol, 2010:614107, 2010. DOI:10.1155/2010/614107. PMID 20613954.
  • Concolino P, Mello E, Zuppi C, Capoluongo E. “Molecular diagnosis of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: an update of new CYP21A2 mutations”. Clin. Chem. Lab. Med., 48:1057–62, August 2010. DOI:10.1515/CCLM.2010.239. PMID 20482300.
  • Nimkarn S, New MI. “Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: A paradigm for prenatal diagnosis and treatment”. Ann. N. Y. Acad. Sci., 1192:5–11, March 2010. DOI:10.1111/j.1749-6632.2009.05225.x. PMID 20392211.
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