Biochemie und Pathobiochemie: Steroidhormon-Stoffwechsel

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Allgemeines[Bearbeiten]

Nomenklatur der Ringe und C-Atome.

Die lipophilen Steroidhormone werden überwiegend in der Nebennierenrinde und den Gonaden aus Cholesterol (Cholesterin) gebildet. Die Synthese erfolgt zeitgleich zur Stimulation, da die Speicherkapazitäten gering sind. Metabolisiert werden sie größtenteils in der Leber über Enzyme der Cytochrom-P450-Familie, z.T. auch in anderen Organen (Umwandlung von Androgenen in Östrogene im Fettgewebe durch eine Aromatase). Wie an den EC-Nummern zu sehen ist handelt es sich dabei größtenteils um Oxidoreduktase-Reaktionen (Hydroxylase-Reaktionen) am Steroidgerüst. Ausgeschieden werden sie vorwiegend als Glucuronide über die Leber.

Hinweis: Zur besseren Nachvollziehbarkeit der Auswirkungen der verschiedenen Enzymdefekte wurden die entsprechenden Enzyme in den folgenden Tabellen farblich unterlegt. Die Darstellung ist auf das Wesentliche reduziert, weitere Stoffwechselschritte und Metabolite findet man bei KEGG (siehe Weblinks).

Biosynthese von Pregnenolon, Progesteron und 11β-Hydroxyprogesteron aus Cholesterol[Bearbeiten]

Cholesterol1.14.15.6
 
20α-OH-Cholesterol/
22β-OH-Cholesterol 
 
   ⇓ 1.14.15.6

20α,22β-Dihydroxy-
  cholesterol 
  
   ⇓ 1.14.15.6
        
Pregnenolon
     
  ⇓ ⇑ 1.1.1.145 /
       5.3.3.1
  
Progesteron
 
   ⇓ 1.14.15.4
  
11β-OH-Progesteron

Biosynthese der Mineralokortikoide[Bearbeiten]

Pregnenolon           ⇒       21-OH-Pregnenolon
                   1.14.99.10
  ⇓ ⇑ 1.1.1.145 /               ⇓  1.1.1.145 /
       5.3.3.1                      5.3.3.1 
  
Progesteron           ⇒       11-Deoxycorticosteron
                   1.14.99.101.14.15.41.14.15.4
  
11β-OH-Progesteron    ⇒        Corticosteron       ⇒      18-OH-Corticosteron ⇒ Aldosteron
                   1.14.99.10                   1.14.15.5

Biosynthese der Glukokortikoide[Bearbeiten]

Pregnenolon           ⇒      17α-OH-Pregnenolon     ⇒      17α,21-Dihydroxypregnenolon
                   1.14.99.9                     1.14.99.10
  ⇓ ⇑ 1.1.1.145 /              ⇓ ⇑ 1.1.1.145 /                ⇓ 1.1.1.145 /
       5.3.3.1                       5.3.3.1                      5.3.3.1
  
Progesteron           ⇒      17α-OH-Progesteron     ⇒      11-Deoxycortisol
                   1.14.99.9                     1.14.99.101.14.15.41.14.15.41.14.15.4
  
11β-OH-Progesteron    ⇒      21-Deoxycortisol       ⇒       Cortisol      ⇒       Cortison 
                   1.14.99.9                     1.14.99.10             1.1.1.146

Biosynthese der Androgene und Östrogene[Bearbeiten]

Pregnenolon           ⇒      17α-OH-Pregnenolon   ⇒    Dehydroepiandro-   ⇒     Androstendiol
                   1.14.99.9                    4.1.2.30   steron (DHEA) 1.1.1.51
 ⇓ ⇑ 1.1.1.145/                ⇓ ⇑ 1.1.1.145/   
       5.3.3.1                       5.3.3.1               ⇓ 1.1.1.145/           ⇓ 1.1.1.145/ 
                                                               5.3.3.1                5.3.3.1
             
Progesteron           ⇒      17α-OH-Progesteron   ⇒    Androstendion    ⇒    Testosteron  ⇒ 5α-DHT
                   1.14.99.9                    4.1.2.30              1.1.1.51/          1.3.99.51.14.15.41.14.15.4              ⇓ 1.14.14.1  1.1.1.62  ⇓ 1.14.14.1
                                                           ⇓                     ⇓
11β-OH-Progesteron    ⇒      21-Deoxycortisol                    
                   1.14.99.9                              Estron        ⇔      Estradiol
                                                                     1.1.1.51/
                                                                      1.1.1.62

Enzyme[Bearbeiten]

Co. Enzym EC EG Erkr.
Häm-Thiolat Cholesterol-Monooxygenase (side-chain-cleaving) Cholesterol-20-22-Desmolase 1.14.15.6 Ox (AGS I durch STAR-Def.)
3β-OH-δ5-Steroid-Dehydrogenase (3β-OH-Steroid-Dehydrogenase) 1.1.1.145 Ox AGS II
Steroid-δ-Isomerase 5.3.3.1 Iso
Häm-Thiolat Steroid-11β-Monooxygenase (Steroid-11β-Hydroxylase) 1.14.15.4 Ox AGS IV
Häm-Thiolat Steroid-21-Monooxygenase (Steroid-21-Hydroxylase) 1.14.99.10 Ox AGS III
Häm-Thiolat Corticosteron-18-Monooxygenase (Corticosteron-18-Hydroxylase) 1.14.15.5 Ox Aldosteron-Def. I, Typ II
Häm-Thiolat Steroid-17α-Monooxygenase (Steroid-17α-Hydroxylase) 1.14.99.9 Ox AGS V
11β-OH-Steroid-Dehydrogenase 1.1.1.146 Ox Apparent mineralocorticoid excess (AME) Typ I, Typ II
17α-OH-Progesteron-Aldolase 4.1.2.30 Ly
3(oder 17)β-OH-Steroid-Dehydrogenase 1.1.1.51 Ox
Häm-Thiolat Unspez. Monooxygenase 1.14.14.1 Ox
Estradiol-17β-Dehydrogenase (17β-OH-Steroid-Dehydrogenase) 1.1.1.62 Ox
Steroid-5α-Reduktase 1.3.99.5 Ox Männl. Pseudohermaphroditismus

Eigenschaften der Hormone[Bearbeiten]

Progesteron.
Aldosteron.
Cortisol.
Dehydroepiandrosteron (DHEA), eine wichtige Vorstufe der Androgene und Östrogene.
Testosteron.
Estradiol.

Progesteron

Bildungsorte: Corpus luteum, Plazenta

Stimulatoren: LH

Biologische Funktionen: Progesteron (synthetisch: Gestagen) ist das dominierende Hormon der 2. Zyklushälfte und das schwangerschaftserhaltende Hormon. Hemmung der Estradiolrezeptoren -> Hemmung der LH-Sekretion -> Hemmung der Ovulation. Erhöhung der Viskosität des Zervikalschleims. Erhöhung der Körpertemperatur. Antimineralkortikoid. katabol.


Mineralokortikoide (Aldosteron)

Bildungsorte: Aldosteron wird in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde gebildet.

Stimulatoren: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Biologische Funktionen: Aldosteron fördert die Natrium- und Wasserrückresorption (Zunahme des EZV) durch vermehrte Biosynthese von Natriumkanalproteinen, die bes. im spätdistalen Tubulus der Niere in die luminale Membran eingebaut werden. Sekundär erhöhte Kaliumausscheidung.

Pathobiochemie:

  • Hyperaldosteronismus (CONN-Syndrom): Natriumretention, Hypertension, Ödeme, Hypokaliämie
  • Hypoaldosteronismus: Salzverlust (d.h. Natriumverlust), Exsikkose, Hypotension, Hyperkaliämie.
  • Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus ADDISON). Ät.: primär (NNR-Schädigung z.B. autoimmunologisch, Tumor), sekundär (Hypophyseninsuffizienz). Pg.: Cortisol- und Aldosteronmangel. Klinik: Bräunliche Hyperpigmentierung, Schwächegefühl, Ermüdbarkeit, Hypotonie, Libidoverlust, gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhoe. Kompl.: In Stresssituationen lebensbedrohliche ADDISON-Krise mit Koma, Blutdruckabfall, Dehydratation, Hypoglykämie, Pseudoperitonitis.


Glukokortikoide (Cortisol, Cortison u.a.)

Bildungsorte: Zona fasciculata der Nebennierenrinde

Stimulatoren: ACTH

Biologische Funktionen: Glukokortikoide wirken entzündungshemmend und immunsuppressiv. Mineralkortikoide Restwirkung! Katabol: Proteinsynthese↓, Proteolyse↑, Glykogenolyse↑, Gluconeogenese↑, Glykolyse↓, Lipolyse↑. Hemmung der Kalziumaufnahme im Darm, Kalzium-Mobilisation aus dem Knochen, vermehrte Kalziumausscheidung über die Niere -> Osteoporose.

Pathobiochemie:

  • Hypercortisolismus (CUSHING-Syndrom): Klinik: Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Striae distensae, Hypertonie, Hypokaliämie, diabetogene Stoffwechsellage, Fettleber, Osteoporose, Infektneigung (opportunistische Infektionen), Hautatrophie.
  • Hypocortisolismus, Kortikoidentzugssyndrom
  • Nebennierenrindeninsuffizienz (s.o.)


Androgene (Testosteron, Androsteron, Androstendion, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Dihydrotestosteron (DHT))

Bildungsorte: Zona reticularis der Nebennierenrinde, Testes (LEYDIG-Zellen)

Stimulatoren: LH

Biologische Funktionen: Embryonale männliche Differenzierung des äußeren (DHT) und inneren (Testosteron) Genitale, Virilisierung, verstärkte Talgproduktion, verstärkte Blutbildung (Testosteron), Alopezie (DHT), anabol, Prostata-Wachstum (DHT).


Östrogene (Estron, Estradiol u.a.)

Bildungsorte: Ovar (reifender Follikel), Fettgewebe

Stimulatoren: FSH

Biologische Funktionen: Ausbildung der primären und sekundären weiblichen Geschlechtsmerkmale. Östrogen ist das dominierende Hormon der 1. Zyklushälfte. Es senkt die Viskosität des Zervikalschleims (erhöhte Spinnbarkeit, Farnkrautphänomen), hat eine mineralkortikoide Restwirkung, fördert die hepatische Proteinbiosynthese (HDL, Gerinnungsfaktoren, Hormontransportproteine), hemmt den Knochenabbau und fördert die Pigmentierung der Haut.

Pathobiochemie der Enzymdefekte[Bearbeiten]

Erkrankung Enzymdefekt Epidemiologie Folgen/Klinik
AGS I STAR (20-22-Desmolase) Aut.-rez.. 20,22-Desmolase-Def., schwerste Form des AGS: Androgenmangel -> m: Feminisierung. Aldosteronmangel -> Salzverlust-Syndrom.
AGS II 3β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase sehr selten Störung der Biosynthese von Aldosteron, Kortisol und Sexualsteroiden. w: keine Virilisierung, m: Hypospadie, evtl. männl. Pseudohermaphroditismus. Aldosteronmangel -> Salzverlust. Labor: DHEA und DHEA-Sulfat erhöht, bei normalem Testosteron- und Androstendion-Spiegel. Erhöhtes 17α-Hydroxypregnenolon (evtl. erst nach ACTH-Test), erhöhter 17-OH-Pregnenolon/ 17-OH-Progesteron-Quotient (evtl. erst nach ACTH-Test).
AGS III 21-Hydroxylase Häufigste Form (95 %), ~ 1:10.000 (Heterozygoten- frequenz 1:40) Aut.-rez.. Störung der Aldosteron- und Kortisolbiosynthese mit ACTH-Anstieg und Akkumulation der Vorstufen -> Androgenexzess -> Virilisierung, Hodentumoren beim Erwachsenen, Kleinwuchs durch vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen. Aldosteronmangel -> Salzverlust. Hypertension. Gynäkomastie beim Erwachsenen. Labor: Im Blut sind 17α-Hydroxyprogesteron und 21-Desoxycortisol erhöht (evtl. erst nach ACTH-Test). Im Harn ist Pregnantriol, eine Metabolit des 17α-Hydroxyprogesteron, erhöht.
AGS IV 11β-Hydroxylase ~ 1:100.000 Störung der Aldosteron- und Kortisolbiosynthese mit ACTH-Anstieg und Akkumulation der Vorstufen -> Androgenexzess -> Virilisierung. Akkumulation des mineralkortikoid wirkenden 11-Deoxycorticosteron -> Hochdruck. Labor: 11-Desoxycorticosteron und 11-Desoxycortisol sind erhöht (evtl. erst nach ACTH-Test). 17α-Hydroxyprogesteron ist ebenfalls erhöht (DD: 21-Hydroxylase-Mangel). Die Metabolite der erstgenannten, Tetrahydro-Desoxycorticosteron und Tetrahydro-11-Desoxycortisol, sind im Harn erhöht.
AGS V 17α-Hydroxylase Aut.-rez.. Die Biosynthese von Glukokortiko- und Sexualsteroiden ist gestört -> erhöhtes ACTH, FSH und LH. Hohe Corticosteron- und Deoxycorticosteron-Spiegel -> Hypertension, hypokaliämische Alkalose. Aldosteron kann erhöht oder vermindert sein. Fehlende Sexualsteroidbiosynthese -> Primäre Amenorrhoe, männl. Pseudohermaphroditismus. Gynäkomastie. Labor: ACTH und FSH erhöht.
Aldosteron-Def. I 18-Hydroxylase Aut.-rez.. Hypoaldosteronismus (Hypotension, Hyponatriämie, Hyperkaliämie).
Aldosteron-Def. II 11,18-Hydroxylase Aut.-rez., Hypoaldosteronismus
Apparent mineralocorticoid excess (AME) I 11β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Pseudohyperaldosteronismus (Hypertension, Hypokaliämie, aber niedrige Renin- und Aldosteronspiegel) durch Akkumulation von Kortisonvorstufen mit mineralokortikoider Restwirkung (?).
Apparent mineralocorticoid excess (AME) II 11β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase Pseudohyperaldosteronismus
Männl. Pseudo- hermaphroditismus Testosteron- 17β- Dehydrogenase Aut.-rez.. Störung der Testosteronbiosynthese aus Androstenedion in den fetalen Testes -> Männl. Pseudohermaphroditismus (weibl. aussehende Genitalien bei Geburt), Leistenhoden. Normale Virilisierung in der Pubertät (sekundäre Restitution der Testosteronbiosynthese). Gynäkomastie, Infertilität, Schilddrüsenunterfunktion.
Männl. Pseudo- hermaphroditismus (Pseudovaginale perineoskrotale Hypospadie) 5α-Reduktase Der Enzymdefekt führt zu einem Mangel an 5α-Dihydrotestosteron (5α-DHT). 5α-DHT ist für die embryonale Differenzierung des Urogenitalsinus zum äußeren männlichen Genitale notwendig. In der Folge kommt es zu einer schweren skrotalen oder perinealen Hypospadie, pseudovaginalen Einbuchtung und Kryptorchismus.

Beim Adrenogenitalen Syndrom (AGS, (congenitale) adrenale Hyperplasie (CAH)) werden klinisch 4 Formen unterschieden: salt-wasting (SW), simple virilizing (SV), nonclassic (NC) late-onset (also called attenuated and acquired), and cryptic. Die Symptome richten sich neben dem betroffenen Enzym nach dem Ausmaß der Enzymdefizienz (verschiedene Allele) und der Gegenregulation des Organismus. Die Stimulation der Nebennierenrinde durch - je nach Enzymdefekt - erhöhte Hypophysenhormon- (ACTH, FSH, LH) oder Renin-Spegel führt zur Hyperplasie. Die vermehrt gebildeten Vorstufen fließen vermehrt in die funktionierenden Wege. Ein Salzverlust-Syndrom ist lebensbedrohlich. In Stresssituationen (Operationen, Infektionen) droht eine lebensbedrohliche ADISSON-Krise.

Die häufigste Form ist der 21-Hydroxylase-Mangel (AGS III). Hier kommt es zu einem Mangel an Aldosteron und Kortisol mit einem Überschuss an Sexualsteroiden.

Pharmakologie[Bearbeiten]

Anastrozol, ein nicht-steroidaler Aromatase-Hemmer.
Finasterid, ein 5α-Reduktase-Hemmer.

Die Beeinflussung von Steroidhormonrezeptoren und Steroidhormon-metabolisierenden Enzymen spielt eine große Rolle in der Pharmakologie. Steroidhormone werden z.B. eingesetzt zur Substitution (Bsp.: Hydrokortison bei Nebenniereninsuffizienz), zur Immunsuppression (Glucokortikoide bei allergischen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen und zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen in der Transplantationsmedizin) und zur Kontrazeption (Östrogene und Gestagene in der „Pille“). Das Wachstum Steroidhormon-abhängiger Tumoren lässt sich durch Rezeptorantagonisten (Bsp.: Tamoxifen bei Rezeptor-positivem Mammakarzinom) und Steroidhormonsynthesehemmer (Bsp.: Aromatase-Hemmer bei Rezeptor-positivem Mammakarzinom) hemmen. 5α-Reduktase-Hemmer werden bei androgenetischem Haarausfall, bei benigner Prostatahyperplasie und Prostatakarzinom eingesetzt.

Weblinks[Bearbeiten]




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