Biochemie und Pathobiochemie: Cholesterinbiosynthese

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Allgemeines[Bearbeiten]

Cholesterin findet sich in Zellmembranen. Im Intermediärstoffwechsel ist es der Rohstoff für die Biosynthese von Steroidhormonen und Gallensäuren. Vom Cholesterin-Biosyntheseweg zweigen auch die Synthesewege von Ubichinon (Coenzym Q), Dolichol-Phosphat und Cholecalciferol (Vitamin D-Hormon) ab.

Biosynthese von „aktivem Isopren“ aus Acetyl-CoA[Bearbeiten]

Tr. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Acetyl-CoA.svg Acetyl-CoA
Acetyl-CoA

CoA-SH

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg Acetyl-CoA

CoA-SH

Acetyl-CoA C-Acetyltransferase Mitochondrium 2.3.1.9 Tr α-Methylaceto- acetacidurie
Acetoacetyl-CoA.svg Acetoacetyl-CoA
+ SRE-1 H2O, Acetyl-CoA

CoA-SH

R-Pfeil runter 1-3.svg HMG-CoA-Synthase Mitochondrium 2.3.3.10 Tr HMGCS2-Def.
(S)-3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA.svg β-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA)
+ SRE-1 2 NADPH/H+

CoA-SH, 2 NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg HMG-CoA-Reduktase Zytosol 1.1.1.34 Ox
(R)-Mevalonat.svg Mevalonat
ATP

ADP

R-Pfeil runter 1-3.svg Mevalonat-Kinase

Peroxisom

2.7.1.36 Tr Hyper-IgD-S., Mevalon- acidurie
(R)-5-Phosphomevalonat.svg 5-Phosphomevalonat
ATP

ADP

R-Pfeil runter 1-3.svg Phosphomevalonatkinase Peroxisom 2.7.4.2 Tr
(R)-5-Pyrophosphomevalonat.svg 5-Pyrophosphomevalonat
ATP

ADP

R-Pfeil runter 1-3.svg Pyrophosphomevalonat- Decarboxylase Peroxisom 4.1.1.33 Ly
(R)-3-Phospho-5-pyrophosphomevalonat.svg [3-Phospho- 5-Pyrophosphomevalonat]


CO2, Pi

R-Pfeil runter 1-2.svg
Isopentenylpyrophosphat.svg 3-Isopentenyl-pyrophosphat
GG-Pfeil senkrecht 1.svg FMN / FAD; Mg / Mn / Ca 3-Isopentenyl- pyrophosphat-Isomerase 5.3.3.2 Iso
Dimethylallylpyrophosphat.svg Dimethylallyl-pyrophosphat

Der erste Schritt, die Bildung von Acetoacetyl-CoA aus 2 Acetyl-CoA entspricht der Umkehrung des letzten Schritts der β-Oxidation.

Terpenoid-Biosynthese[Bearbeiten]

Terpenoid-Biosynthese durch Zusammenbau von 3 Isopreneinheiten zum Farnesylpyrophosphat. Kopf-Kopf-Kondensation von 2 Farnesylpyrophosphaten zum Squalen:

Tr. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Dimethylallylpyrophosphat.svg Dimethylallyl-pyrophosphat
+ SRE-1 Isopentenyl-PP

PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Dimethylallyl-transtransferase 2.5.1.1 Tr
+ SRE-1 Geranyltranstransferase 2.5.1.10 Tr
Geranylpyrophosphat.svg Geranylpyrophosphat
+ SRE-1 Isopentenyl-PP

PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Dimethylallyl- transtransferase 2.5.1.1 Tr
+ SRE-1 Geranyltranstransferase 2.5.1.10 Tr
Farnesylpyrophosphat.svg Farnesyl-pyrophosphat

2 x


PPi

R-Pfeil runter 1-2.svg Mg / Mn Squalen-Synthase 2.5.1.21 Tr
Presqualenpyrophosphat.svg

Praesqualenpyrophosphat

2 NADPH/H+

PPi, 2 NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg
Squalen2.svg Squalen

Ringschluß und Modifikation der Ringe und Seitenketten[Bearbeiten]

Ringschluß von Squalen zum Viererring-System und Modifikation der Ringe und Seitenkette zum Cholesterin:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Squalen2.svg Squalen
AH2, O2

A, H2O

R-Pfeil runter 1-3.svg FAD Squalen-Monooxygenase 1.14.99.7 Ox
(S)-Squalen-2,3-epoxid.svg (S)-Squalen-2,3-Epoxid
R-Pfeil runter.svg Lanosterol-Synthase 5.4.99.7 Iso
Lanosterin.svg Lanosterol
3 O2, 3 NADPH/H+

Formiat, 4 H2O, 3 NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Häm-Thiolat Sterol-14-Demethylase 1.14.13.70 Ox
4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol.svg 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol
NADPH/H+

NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg δ-14-Sterol-Reduktase 1.3.1.70 Ox HEM-Skelett- dyplasie
14-Demethyllanosterin.svg 14-Demethyllanosterol
3 O2, 3 NADPH/H+

4 H2O, 3 NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Methylsterol- Monooxygenase 1.14.13.72 Ox
4alpha-Methylzymosterin-4-carboxylat.svg 4α-Methylzymosterol-4-carboxylat
NADP+

CO2, NADPH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Sterol-4-α-carboxylat- 3-Dehydrogenase (decarboxylierend) 1.1.1.170 Ox CHILD-Syndrom
3-Keto-4-methylzymosterin.svg 3-Keto-4-methylzymosterol
NADPH/H+

NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg 3-Keto-Steroid-Reduktase 1.1.1.270 Ox
4alpha-Methylzymosterin.svg 4α-Methylzymosterol
? [H]

? [CH3]

R-Pfeil runter 1-3.svg multi-step reaction
Zymosterin.svg Zymosterol
R-Pfeil runter.svg Cholestenol-δ-Isomerase * 5.3.3.5 Iso Conradi-Hunermann-Happle-S.
5alpha-Cholesta-7,24-dien-3beta-ol.svg 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol
NADPH/H+

NADP+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADP+

δ-24-Sterol-Reduktase * 1.3.1.- Ox Desmosterolosis
Lathosterin.svg Lathosterol
O2, NADH/H+

2 H2O, NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Lathosterol-5-Desaturase 1.14.21.6 Ox Lathosterolosis
7-Dehydrocholesterin.svg 7-Dehydrocholesterol
NADH/H+

NAD+

R-Pfeil runter 1-3.svg 7-Dehydrocholesterol- Reduktase 1.3.1.21 Ox Smith-Lemli-Opitz-S. (SLOS)
Cholesterin.svg Cholesterol (Cholesterin)
Nomenklatur der C-Atome im Cholesteringerüst.

* Umgekehrte Reihenfolge möglich. Zwischenprodukt ist dann nicht 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol, sondern Zymostenol.

Squalen wird zuerst in das reaktionsfreudige Squalen-Epoxid umgewandelt. Danach erfolgt der Zusammenschluß der 4 Ringe, die das Steroid-Gerüst bilden. Vom entstandenen Lanosterol bis zum fertigen Cholesterinmolekül folgen nun diverse Modifikationen:

  • Sukzessive Beseitigung von 3 Methylgruppen (zwei in Position 4 und eine in Position 14)
  • Verlagerung der Doppelbindung von Position 8 nach Position 5 über mehrere Zwischenschritte
  • Auflösung der Doppelbindung in der Seitenkette

Das Steran-(Gonan-)Ringgerüst ist aus vier homozyklischen Kohlenstoffringen zusammengesetzt und besteht aus 17 C-Atomen. Mit der Seitenkette sind es 26 C-Atome.

Stoff- und Energiebilanz[Bearbeiten]

Zur Synthese eines Cholesterinmoleküls werden sechs HMG-CoA bzw. 18 Acetyl-CoA benötigt. Außerdem kostet die Synthese eine Menge Energie, nämlich 25 Reduktionsäquivalente (überwiegend NADPH/H+) und 18 ATP.

Für die Bildung eines Cholesterin-Moleküls müssen daher netto ca. 10 bis 11 Glucose-Moleküle abgebaut werden: 9 für die Bildung von 18 Acetyl-CoA (dabei werden bereits die benötigten 18 ATP gebildet) und mind. 2 Glucose-Moleküle für die NADPH/H+-Produktion im HMP-Weg (alternativ kann NADPH/H+ im Citrat-Malat-Pyruvat-Zyklus aus NADH/H+ erzeugt werden). Etwas positiver wird die Bilanz, wenn man noch die 18 NADH/H+ (entspr. 45 ATP oder dem vollständigen Abbau von 1,4 Glucose-Molekülen) gegenrechnet, die bei der dehydrierenden Decarboxylierung der 9 Glucose-Moleküle gewonnen werden.

Biologische Bedeutung[Bearbeiten]

Cholesterin wird in Zellmembranen eingebaut und ist der Rohstoff für die Biosynthese der Steroidhormone wie Aldosteron, Cortisol und Sexualsteroide. Das Cholesterinvorläufermolekül 7-Dehydrocholesterol dient auch der Biosynthese von Vitamin D-Hormon. Im Blut wird Cholesterin v.a. als Cholesterinester in low density lipoproteins (LDL) transportiert. LDL transportiert Cholesterin vorwiegend von der Leber in die Peripherie, während high density lipoproteins (HDL) Cholesterin in die Gegenrichtung transportieren.

Regulation[Bearbeiten]

Die Cholesterinsynthese erfolgt bedarfsorientiert und in Abhängigkeit vom Angebot in der Nahrung, reguliert durch das Sterolregulationselement 1 (SRE-1). Daraus ergibt sich, dass sich der Cholesterinspiegel über diätetische Maßnahmen nur gering beeinflussen lässt. Die Elimination erfolgt durch die Umwandlung in Gallensäuren.

Verbindungen zu anderen Stoffwechselwegen[Bearbeiten]

Pathobiochemie[Bearbeiten]

Ein hohes LDL in Kombination mit einem niedrigen HDL fördert die Atherosklerose der Gefäße. Ein genetischer Defekt des LDL-Rezeptors führt zum Krankheitsbild der familiären Hypercholesterinämie (OMIM), bei der es frühzeitig zu einer schweren Atherosklerose kommt.

Pathologie[Bearbeiten]

Histologisch finden sich in Atheroskleroseplaques neben lipidbeladenen Makrophagen (Schaumzellen) häufig typische spaltförmige Cholesterin-Lücken (cholesterol clefts, cholesterol imprints), die dadurch entstehen, dass die Cholesterinkristalle bei der Vorbehandlung ausgewaschen werden.

Pharmakologie[Bearbeiten]

Die HMG-CoA-Reduktase ist das pharmakologische Target der Statine (CSE-Hemmer), die bei Hypercholesterinämie und zur Progressionsverzögerung der Atherosklerose eingesetzt werden. Von der Cholesterin-Synthese zweigt auch auf Höhe des Zymosterols die Ergosterol-Synthese der Pilze ab. Daher können mit Cholesterinsynthese-Hemmstoffen, die vor dieser Abzweigung ansetzen, auch Pilzinfektionen behandelt werden. Beispiele für derartige Antimykotika sind Amorolfin, Naftifin und Terbinafin, die die Squalen-Monooxygenase (EC 1.14.99.7) hemmen und Azol-Antimykotika wie z.B. Clotrimazol, die die Sterol-14-Demethylase (EC 1.14.13.70) inhibieren.

Weblinks[Bearbeiten]




Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3 C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



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