Biochemie und Pathobiochemie: Gallensäuren-Stoffwechsel

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Allgemeines[Bearbeiten]

Zu den Gallensäuren gehören die Cholsäure, die Taurocholsäure, die Glycocholsäure, die Chenodesoxycholsäure und die Desoxycholsäure. Sie werden aus Cholesterin gebildet. Im Darm helfen sie bei der Fettverdauung und -resorption.

Biosynthese von 7α-Hydroxycholest-4-en-3-on, dem Startpunkt der Gallensäuren-Biosynthese[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Cholesterinester.svg Cholesterol-Ester
H2O

Fettsäure

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. CoA-SH

Acyl-CoA

1) Sterol-Esterase 3.1.1.13 Hyd Wolman-Krankheit
2) Sterol-O-Acyltransferase 2.3.1.26 Tr
Cholesterin.svg Cholesterol (Cholesterin)
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Häm- Thiolat Cholesterol-7α- Monooxygenase 1.14.13.17 Ox
7alpha-Hydroxycholesterin.svg 7α-Hydroxy-cholesterol
NADP+

NADPH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Cholest-5-en-3β,7α-diol - 3β-Dehydrogenase 1.1.1.181 Ox
7alpha-Hydroxycholest-4-en-3-on.svg 7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on

Ab dem 7α-Hydroxycholest-4-en-3-on verzweigt sich die Gallensäurenbiosynthese in zwei längere Wege, die sich grob betrachtet nur in der ersten Reaktion - einer zusätzlichen Hydroxylierung in der 12α-Position - unterscheiden. Der erste Weg führt zum Glycocholat, Taurocholat und Cholat. Der zweite zum Chenodeoxyglycocholat und Chenodeoxycholat.

Biosynthese von Choloyl-CoA[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
7alpha-Hydroxycholest-4-en-3-on.svg 7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Oxidoreduktase 1.14.13.- Ox
7alpha,12alpha-Dihydroxycholest-4-en-3-on.svg 7α,12α-Dihydroxy-cholest-4-en-3-on
NADPH/H+

NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg 3-oxo-5β-steroid-4-Dehydrogenase 1.3.99.6 Ox
7alpha,12alpha-Dihydroxy-5beta-cholestan-3-on.svg 7α,12α-Dihydroxy-5β-cholestan-3-on
NADH/H+

NAD+

R-Pfeil runter 1-3.svg Cholest-5-en-3β,7α-diol-3β-Dehydrogenase 1.1.1.50 Ox
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-cholestan.svg 3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Häm- Thiolat Cholestantriol-26-Monooxygenase 1.14.13.15 Ox CTX
3alpha,7alpha,12alpha,26-Tetrahydroxy-5beta-cholestan.svg 3α,7α,12α,26-Tetrahydroxy-5β-cholestan
NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Cholestanetetraol- 6-Dehydrogenase 1.1.1.161 Ox
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-cholestan-26-al.svg 3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan-26-al
H2O, NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg 3α,7α,12α-Trihydroxycholestan-26-al-26-Oxidoreductase 1.2.1.40 Ox
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-cholestanoat.svg 3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestan-26-oat
CoA-SH, ATP

AMP, PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-cholestanoyl-CoA.svg 3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
FAD

FADH2

R-Pfeil runter 1-3.svg Oxidoreduktase (Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase-Familie) 1.3.99.- Ox
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-cholest-24-enoyl-CoA.svg 3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-cholest-24-enoyl-CoA
H2O


R-Pfeil runter 1-1.svg Hydro-lyase 4.2.1.- Ly
3alpha,7alpha,12alpha,24-Tetrahydroxy-5beta-cholestanoyl-CoA.svg 3α,7α,12α,24-Tetrahydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Oxidoreduktase 1.1.1.- Ox
3alpha,7alpha,12alpha-Trihydroxy-5beta-24-oxocholestanoyl-CoA.svg

3α,7α,12α-Trihydroxy-5β-24-oxo-cholestanoyl-CoA

CoA-SH

Propionyl-CoA

R-Pfeil runter 1-3.svg Propanoyl-CoA C-Acyltransferase 2.3.1.176 Tr Zellweger- Syn.
Choloyl-CoA.svg Choloyl-CoA
AMP, PPi

CoA-SH, ATP

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg AMP, PPi

ATP, CoA-SH

Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
Cholat.svg Cholat
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg
7-Deoxycholat.svg Deoxycholat

Aus Choloyl-CoA werden Taurocholat und Glycocholat[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Choloyl-CoA.svg Choloyl-CoA
Taurin.svg Taurin

CoA-SH

R-Pfeil runter 1-3.svg Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
Taurocholat.svg Taurocholat
Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Choloyl-CoA.svg Choloyl-CoA
Glycin phys.svg Glycin

CoA-SH

R-Pfeil runter 1-3.svg Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
Glycocholat.svg Glycocholat

Zusammenfassung: Zuerst wird das Vierer-Ring-System Cholesterin mit insgesamt drei Hydroxyl-Gruppen versehen und die Doppelbindung wird entfernt. Danach wird das Ende der Seitenkette oxidiert, klassisch vom Alkan- zum Alkohol-, über einen Aldehyd- zum Carbonsäure-Rest. Die gebildete Carboxyl-Gruppe kann nun unter ATP-Verbrauch mit Coenzym A aktiviert werden. Nun wird die Seitenkette um drei C-Atome (inklusive der Methyl-Gruppe) gekürzt nach dem Muster der β-Oxidation. Die Seitenkette des entstandenen Choloyl-CoA wird nun mit Taurin (Taurocholat) oder Glycin (Glycocholat) über eine Säureamid-Bindung verbunden oder das Coenzym A wird einfach abgespalten (die Auflösung der energiereichen Thioester-Bindung wird zur Bildung eines ATPs genutzt) und es entsteht Cholat.

Biosynthese von Chenodeoxyglycocholat[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
7alpha-Hydroxycholest-4-en-3-on.svg 7α-Hydroxy-cholest-4-en-3-on
NADPH/H+

NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg 3-oxo-5β-steroid- 4-Dehydrogenase 1.3.99.6 Ox
7alpha-Hydroxy-5beta-cholestan-3-on.svg 7α-Hydroxy-5β-cholestan-3-on
NADH/H+

NAD+

R-Pfeil runter 1-3.svg Cholest-5-en-3β,7α-diol-3β-Dehydrogenase 1.1.1.50 Ox
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholestan.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan
O2, NADPH/H+

H2O, NADP+

R-Pfeil runter 1-3.svg Häm- Thiolat Cholestantriol-26-Monooxygenase 1.14.13.15 Ox CTX
3alpha,7alpha,26-Trihydroxy-5beta-cholestan.svg 3α,7α,26-Trihydroxy-5β-cholestan
NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Zn / Fe Alkohol-Dehydrogenase (NAD+) 1.1.1.1 Ox
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholestan-26-al.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan-26-al
H2O, NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Aldehyddehydrogenase (NAD+) 1.2.1.3 Ox Alk.int., SLS
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholestanoat.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestan-26-oat
CoA-SH, ATP

AMP, PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholestanoyl-CoA.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
FAD

FADH2

R-Pfeil runter 1-3.svg Oxidoreduktase (Acyl-Coenzym A-Dehydrogenase-Familie) 1.3.99.- Ox
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholest-24-enoyl-CoA.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholest-24-enoyl-CoA
H2O


R-Pfeil runter 1-1.svg Hydro-lyase 4.2.1.- Ly
3alpha,7alpha,24-Trihydroxy-5beta-cholestanoyl-CoA.svg 3α,7α,24-Trihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
NAD+

NADH/H+

R-Pfeil runter 1-3.svg Oxidoreduktase 1.1.1.- Ox
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-24-oxocholestanoyl-CoA.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-24-oxocholestan-oyl-CoA
CoA-SH

Propionyl-CoA

R-Pfeil runter 1-3.svg Acetyl-CoA-C-Acyltransferase (β-Ketothiolase) 2.3.1.16 Tr TFP-Def.
Chenodeoxycholoyl-CoA.svg Chenodeoxycholoyl-CoA
AMP, PPi

CoA-SH, ATP

R-Pfeil runter 1-3.svg Mg Cholat--CoA-Ligase 6.2.1.7 Lig
Chenodeoxycholat.svg Chenodeoxycholat
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg
Lithocholat.svg Lithocholat

Eine Abkürzung: Vom 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA direkt zum Chenodeoxycholoyl-CoA[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
3alpha,7alpha-Dihydroxy-5beta-cholestanoyl-CoA.svg 3α,7α-Dihydroxy-5β-cholestanoyl-CoA
CoA-SH

Propionyl-CoA

R-Pfeil runter 1-3.svg Acetyl-CoA-C-Acyltransferase (β-Ketothiolase) 2.3.1.16 Tr TFP-Def.
Chenodeoxycholoyl-CoA.svg Chenodeoxycholoyl-CoA

Aus Chenodeoxycholoyl-CoA wird Chenodeoxyglycocholat[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Chenodeoxycholoyl-CoA.svg Chenodeoxy-choloyl-CoA
Glycin phys.svg Glycin

CoA-SH

R-Pfeil runter 1-3.svg Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase 2.3.1.65 Tr Familiäre Hypercholanämie
Chenodeoxyglycocholat.svg Chenodeoxy-glycocholat

Die Biosynthese von Chenodeoxyglycocholat verhält sich analog zur Biosynthese von Glycocholat (s.o.), es fehlt nur die anfängliche Hydroxylierung in der 12α-Position.

Aufgaben der Gallensäuren[Bearbeiten]

Gallensäuren werden in der Leber gebildet und aus dem Pfortaderkreislauf resorbiert. In die Galle gelangen sie durch aktive Sekretion.

Als Emulgatoren unterstützen die amphiphilen Gallensäuren im Darm die Fettverdauung durch Lösung der Fette im wässrigen Milieu. Dadurch erhöht sich die Angriffsfläche für die Lipasen. Im Ileum werden 98 % der Gallensalze zurückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf). Von einer funktionierenden Fettresorption hängt auch die Resorption der fettlöslichen Vitamine A, E, D, K (Merke: EDEKA) ab.

In der Galle wirken die Gallensäuren ebenfalls als Lösungsvermittler und zwar für das lipophile Cholesterin. Zusammen mit Phospholipiden wirken sie dort der Entstehung von (Cholesterin-)Gallensteinen entgegen.

Weblinks[Bearbeiten]




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