Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Ösophaguskarzinom

Übersicht

Inzidenz 4-5 / 100.000 in Deutschland.

In China, Russland, Südafrika, Chile und Iran erheblich höher mit 100 bis 500 /100.000

Risikofaktoren für Plattenepithelkarzinome:

Rauchen, Alkohol, nitrosaminhaltige Ernährung

Risikofaktoren für die Adenokarzinome

Barret-Ösophagus: gastroösophageale Reflux führt zu intestinalen Epithelmetaplasien. Erstreckt sich diese Epithelmetaplasie mindestens 3 cm, handelt es sich definitionsgemäß um einen Barrett-Ösophagus oder Endobrachyösophagus. Damit ist ein über 100-fach erhöhtes Risiko für ein Adenokarzinom des Ösophagus verbunden.

Das Plummer-Vinson-Syndrom geht auch mit einer erhöhten Rate an Ösophaguskarzinomen (sowie der Mundhöhle und Hypopharynx) einher.

medianes Alter: 55 J. (PECA) und 63 J. (Adenokarzinom)

Männer: Frauen = 7:1

in bis 10% Zweitkarzinom, das zu 50% in den oberen Luftwegen und in der Lunge lokalisiert ist.

Diagnostik

Das Leitsymptom Dysphagie tritt erst auf, wenn 2/3 des Lumens verlegt sind. Somit handelt es sich um ein Spätsymptom. Dysphagie beklagen 90% bei Erstdiagnose, Gewichtsverlust 50%.

in Anlehnung an die Empfehlungen des DKG:

notwendig:

• Anamnese und körperliche Untersuchung: supraklavik. /cervikale LK? Virchow’sche Drüse*
• Ösophagusbreischluck (laut DKG auch Magen-Darm-Passage)
• Rö Tx 2 Eb.
• ÖGD mit Biopsie des Tumors
• CT Thorax. Genauigkeit der Tiefeninfiltration 50 - 70%, des Nodalstatus: 50 - 70% (NCI). CT unterschätzt das wahre Tumorstadium in 40% der Fälle (Reed 1999).
• CT Abdomen
• *Lymphknoten hinter dem linken Sternoklavikulargelenk, an der Einmündungsstelle des Ductus thoracicus in die linke Jugularvene; bevorzugter Absiedlungsort lymphogener Frühmetastasen von Geschwülsten; v.a. aus dem Magen-Darm-Trakt.

im Einzelfall nützlich

• Endosono (vor neoadjuvanter Ther oder vor lokaler Exizion). Tumorinfiltrationstiefe kann mit 85% Genauigkeit vorherbestimmt werden (TZ München). - Der lokale Nodalstatus wird mit einer Genauigkeit von 70 bis 80% erfasst (NCI).
• HNO Untersuchung bei zervikalen Karzinomen und bei V. a. Rekurrensparese
• Bronchoskopie (bei suprabifurkalem Tumorsitz)
• Laparoskopie (bei infrabifurkaler Lokalisation). Bei fortgeschrittenen Tumoren in bis zu 30% Änderung des therapeutischen Procederes. Fragestellung: LK-Status, Peritonealkarzinose, Lebermetastasen (laparoskop.  Ultraschall)?
• Sono und / oder CT des Halses (bei zervikalen Tumoren)

Eine unklare Datenlage besteht, ob eine Skelettszintigraphie zum Primärstaging gehört. In den Leitlinien des DKG ist sie nicht einmal als fakultative Untersuchung aufgeführt. Auch die Leitlinien der DEGRO führt sie nicht auf. Gefordert wird sie dagegen von Willich (im Scherer/Sack), im Manual des TZ München (Böttcher), im Perez / Brady bei hohem Risiko (lokal fortgeschrittenen Tumoren)

Histologie

Verteilung nach NCI:

Adenokarzinome 50%

Plattenepithelkarzinome knapp 50%

In Deutschland, Großbrittanien und USA haben die Adenokarzinome anteilsmäßig dramatisch zugenommen und haben die Plattenepithelkarzinome überholt *. Weltweit gesehen überwiegen die Plattenepithelkarzinome. So sind die diskrepanten Zahlen der einzelnen Autoren erklärlich.

Richter / Feyerabend:

PECA 60-80%

Adeno-Ca. 20-40%

Lindner: PECA 90%.

• Reed CE. Surgical Management of Esophageal Carcinoma. The Oncologist 1999; 95-105.

Lokalisation

Die plattenepithelialen Ösophaguskarzinome werden heutzutage bevorzugt topographisch eingeteilt. Man unterscheidet zervikale und thorakale Ösophaguskarzinome. Zervikale reichen vom Schildknorpel bis zum Eintritt des Ösophagus in den Thorax. Bei den thorakalen wird zwischen suprabifurkalen (zu denen auch die an der Bifurkation zählen) und den infrabifurkalen differenziert. (siehe Bild). Für diese Einteilung hat sich auch die Konsensuskonferenz der ISDE (International Society for Diseases of the Esephagus) ausgesprochen.

Die frühere Unterteilung des thorakalen Ösophagus in 3 Drittel hat den Nachteil, keinen  anatomischen Bezug zu haben. Sie wird daher zunehmend verlassen.

Das distale Adenokarzinom (AEG, Adeno-Ca. d. esephago- gastralen Übergangs) liegt innerhalb 5 cm proximal und distal der anatomischen Kardia (die anhand der muskulären Grenze definiert ist, nicht anhand der Schleimhaut). 3 Typen lassen sich anhand der Lokalisation des Tumorzentrums unterscheiden:

• AEG I: Barret-Karzinom. Entsteht auf dem Boden der Epithelmetaplasien des Barretösophagus und infiltriert die Kardia. Zentrum des Tumors 5 cm bis 1 cm proximal der Kardia.
• AEG II: Das eigentliche Kardiakarzinom. Es geht vom Übergangsepithel aus. Zentrum des Tumors 1 cm proximal der Kardia bis 2 cm distal davon.
• AEG III: subkardiales Magenkarzinom, das die Kardia infiltriert hat. Tumorzentrum: 2 bis 5 cm distal.

Die lokale Tumorausbreitung schreitet submukös vor allem nach proximal voran.

Ausbreitung

lymphogene Metastasen

Bereits bei einem Befall der Submukosa ist eine lymphogene Metastasierung möglich. In bis zu 20% sind diese feststellbar.

Als Grenze ist die Trachealbifurkation bedeutsam. Bei Tumoren oberhalb der Bifurkation finden sich LK-Metastasen vor allem in kranialer Richtung, unterhalb sind sie überwiegend kaudal. Tumoren an der Trachealbifurkation metastasieren in beide Richtungen. Eine Eigenart des Ösophaguskarzinoms ist die lymphogene Schleimhautmetastasierung (skip lesions).

Fernmetastasen

Die Lokalisation der Fernmetastasen entspricht überwiegend dem venösen Abfluss. Die obere Ösophagushälfte setzt daher vor allem Fernmetastasen in die Lunge. Bei der unteren Hälfte ist bevorzugt die Leber befallen. Karzinome des ösophago-gastralen Übergangs prädistinieren auch für eine Peritonealkarzinose.

Sind im Staging keine Fernmetastasen nachweisbar, ist die lokale Tumorausdehnung für das Risiko einer metachronen Fernmetastasierung entscheidend. Bei einer Längenausdehnung bis 5 cm sind 40% der Erkrankungen lokalisiert. Bei Tumoren > 5 cm Längsausdehnung ist in 75% mit einer Fernmetastasierung zu rechnen.

Die Metastasierung betrifft eine Vielzahl von Organen. Die häufigsten sind die Lokalisationen LK (bei 3/4) sowie Leber und Lunge (bei der Hälfte der Patienten betroffen).

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
T1	T1a	Infiltration in Lamina propria oder Muscularis mucosae
	T1b	Infiltration in Submukosa
T2	Infiltration in Muscularis propria
T3	Infiltration und Subserosa
T4	Infiltration von Nachbarstrukturen
	T4a	Infiltration von Pleura, Perikard oder Zwerchfell
	T4b	Infiltration in andere Nachbarstrukturen, wie Aorta Wirbelkörper Trachea
N- Status
N1	1 - 2 Lymphknotenmetastasen
N2	3 - 6 Lymphknotenmetastasen
N3	mehr als 7 Lymphknotenmetastasen
M- Status
M1	Fernmetastasen

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IB	T2	N0	M0
IIA	T3	N0	M0
IIB	T1, T2	N1	M0
IIIA	T4a	N0	M0
	T3	N1	M0
	T1, T2	N2	M0
IIIB	T3	N2	M0
IIIC	T4a	N1, N2	M0
	T4b	jedes N	M0
	jedes T	N3	M0
IV	jedes T	jedes N	M1

Zusätzlich zu den UICC Stadien werden unter Hinzunahme der Kriterien Histologie (Plattenepithelkarzinom und Adenokarzinom) sowie des Grading 18 "Prognosegruppen" festgelegt.

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

Das T Stadium richtet sich nach der Infiltrationstiefe

T1	Lamina propria oder Lamina submucosa
T2	Muscularis propria
T3	Adventitia
T4	Nachbarstrukturen

N1	regionäre LK

bei zervikalen Sitz: cervikale und supraklavikul. LK

bei thorakelem Sitz: mediastinal, paragastrisch

M1	Fernmetastasen
	M1a	bei den unteren thorakalen Primärtumoren zöliakale, bei den oberen thorakalen zervikale LK
	M1b	sonstige

Stadien UICC 2002

I:

  T1 N0 M0

IIA:

  T2/3 N0 M0

II B:

  T1/N2 N1 M0

III:

  T3 N1 M0

  T4 N0/1 M0

IVA

  M1a

IVB

  M1b

TNM 1997

 - wie TNM 2002 -

Therapieprinzipien

Wenn ein Barrett-Ösophagus  hochgradige Dysplasien aufweist (bestätigt durch 2 verschiedene Pathologen), raten die meisten Autoren zu einer Operation, weil in über 50% der Fälle im Resektat bereits Karzinomanteile zu finden sind.

pTis- und auf die Mukosa beschränkte, gut differenzierte Tumoren einer Maximalausdehnung von 2 cm sind mit einer Mukosektomie ausreichend behandelt, wenn eine regelmäßige endoskopische Nachsorge durchgeführt wird.

Zur Behandlung eines gesicherten Karzinoms richtet sich die Therapieentscheidung nach der Einschätzung, ob eine R0- Resektion sicher oder fraglich möglich ist, oder ob eine palliative Situation besteht (Fisteln zum Bronchial- oder Trachealsystem, Fernmetastasen). Der zweite entscheidende Parameter ist der AZ des Patienten.

suprabifurkale Tumoren T1/2

subtotale Ösophagusresektion mit 3-Felder-Dissektion (mediastinal, abdominal und zervikal)

infrabifurkale Tumoren T1/2

subtotale Ösophagusresektion, 2-Felder-Dissektion (abdominal und mediastinal)

suprabifurkale Tumoren T3/4

wegen des frühen Bezugs zum Tracheobronchialsystem in der Regel nicht kurativ operabel. Daher unter Studienbedingungen neoadjuvante Radiochemotherapie und sekundär Operation. In einer Phase II Studie haben Patienten, die sekundär operiert werden konnten hiervon hinsichtlich der Lebenserwartung profitiert.

infrabifurkale Tumoren , fortgeschritten

prinzipiell wie T1/2, allerdings bei T4 muss das ungünstige Langzeitprognose berücksichtigt werden.

bei hohem OP-Risiko im Stadium II/III: kombinierte RCT

zervikale Ösophagustumoren

kein DKG-Konsens.

Operation

Operationsmortalität 5-10%. Bei mäßig und stark erhöhtem Risiko aufgrund kardiopulmonaler schlechter Reserve perioperative Letalität 15% und 38%.

präoperative Chemotherapie

• ausschliesslich in unkontrollierten Studien
• Ansprechraten 14-71%, CR < 10%
• keine Steigerung der R0-Resektionen
• keine Verbesserung der Langzeitprognose•

präoperative Radiochemotherapie

• CR 20-40% unter Verwendung von 30 - 40 Gy
• postoperative Morbidität und Mortalität
• bei resektablen Stadien bislang keine eindeutige Verbesserung der Anzahl an R0-Resektionen und der Lebenserwartung
• bei primär resektablen Tumoren keine Standardtherapie.
• bei lokal fortgeschrittenen Stadien in Phase II Studie Vorteil für Patienten, die präoperativ auf die RCT ansprach und operiert wurden. Derzeit Standardtherapie laut ISDE (International Society for Diseases of the Esophagus). Resektion und Rekonstruktion zweizeitig in einem Abstand von 2-3 Wochen.

Chemotherapie

• wirksam Cisplatin, 5-FU, Taxane
• Standard ausserhalb Studien: Cisplatin / 5-FU. Dieses Regime war Mitomycin C / 5-FU in 2 randomisierten Studien überlegen.
• Bei Kontraindikation für Cisplatin Ersatz durch Mitomycin C (DEGRO).

Indikation RT

• bei nur fraglicher R0-, bei R1- und R2- Resektion.
• bei internistischer oder technischer Inoperabilität
• neoadjuvant bei grenzwertig operablen Patienten im Rahmen interdisziplinärer Therapiekonzepte

Ösophageale Fisteln

Ösophageale Fisteln nach mediastinal oder tracheal vor oder während Therapie stellen keine Kontraindikation für eine Radiatio, auch in Kombination mit Chemotherapie dar. Koike und Muto beobachteten hierunter einen Fistelverschluss in 44% bzw 71% . Mit einer Radiatio von 60 Gy in 7 Wochen (4. Woche mit geplanter Unterbrechung, "split- course") lag das mediane Überleben für alle Patienten bei 8,5 Monate. Im UICC Stadium III betrug das 1- Jahres- und das 2- Jahres- Überleben 33% und 22% . Im Vergleich: primär bestrahlte Patienten erreichten nach einer Metaanalyse mit 8400 Patienten Überlebensraten von 18% und 8% nach einem oder zwei Jahren .

Zielvolumen

neoadjuvanten Radiatio:

Primärtumor + je 5cm nach kranial und kaudal

Primärtumor mit je 5 cm Sicherheitsabstand in kraniokaudaler Richtung, beim Boost mit mindestens 2 cm.

bei suprabifurkalem Sitz gehören die supraklavikulären LK zum Zielvolumen. Bei distaler Tumorlokalisation müssen die zoeliakalen LK-Station mitbestrahlt werden.

Dosis RT

alleinige primäre RT: 50 + 20 Gy

in Kombination mit Chemo: 50 + 10 Gy

präoperativ: 36-40 Gy

palliativ 40 - 50 Gy

Nebenwirkungen

Falls prätherapeut. bereits Gewichtsverlust von 10% in 3 Monaten PEG.

Prognose

medianes Überleben

• alle Stadien 12 Monate
• Stadium IV: 6 Monate

5-J-ÜL-Rate

• Stadium I/II: 25%
• Nach Operation 10%,
• Nach R0 Resektion 5-J-ÜL-Rate 20 - 40% (alle Stadien)
• Nach primärer RCT 9% (alle Stadien). Zu berücksichtigen ist die Negativselektion.
• Wenn Tumor auf Mukosa begrenzt: 80%
• Wenn auf Submukosa begrenzt: 50%. Grund für die schlechtere Prognose: LK-Metastasen

Bei den Langzeitüberlebenden besteht nach 5 Jahren ein kumultatives Risiko von 25% für einen Zweittumor, vor allem im oberen aerodigestiven Trakt.

Literatur

DKG-Leitlinien, Stand 11/99

Manual des TZ München (Böttcher) 2001

Perez/Brady 1998

Feyerabend / Richter 2002

Lindner Kneschaurek 1997

DEGRO Leitlinie Stand 10/1999

Reed CE. Surgical Management of Esophageal Carcinoma. The Oncologist 1999; 95-105.

Bamberg/ Molls/ Sack 2004