Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Corpuskarzinom

Übersicht

• häufigster genitaler Tumor der Frau.
• Inzidenz 25/100.000 Frauen
• Mortalität 3,5/100.000
• mittleres Erkrankungsalter 68 J., Altersgipfel 65-70 J.
• medianes Sterbealter 73 J.

Risikofaktoren

• Fettleibigkeit, Hypertonus, Diabetes ("Syndrom X"). BMI > 32 steigert Risiko um das 4-10-fache
• frühe Menarche, späte Menopause
• wenige Schwangerschaften. Risikosteigerung durch Nulliparität: 2-3-fach.
• polyzystisches Ovarialsyndrom
• östrogenproduz. Tumoren
• nicht-zyklische, alleinige Östrogen Ersatztherapie
• Tamoxifen

Diagnostik

Wegweisend ist meistens eine postmenopausale Blutung. Das ist der Grund, warum der Tumor zu 70% bereits in den frühen Stadien entdeckt wird. Bei postmenopausalen Blutungen ist in 10 - 30 % ein Corpuskarzinom die Ursache. In 25% findet man bei blutenden Myomen gleichzeitig ein Corpuskarzinom.

Diagnosesicherung

notwendig

• gynäkologische Untersuchung
• transvaginaler Ultraschall
• fraktionierte Abrasio

im Einzelfall nützlich

• Hysteroskopie. Bei sonographischen Verdacht hysteroskopische PE vor Abrasio

Staging

notwendig

• gyn. Untersuchung
• Histo durch Hysteroskopie oder Abrasio

im Einzelfall nützlich

• CT oder MRT des Beckens
• Sono Niere und Leber
• Zystoskopie und Rektoskopie
• Tx 2 Eb.
• i. v. Pyelogramm, wenn V. a. parametriane Infiltration

Routinelabor. CA12-5 als Tumormarker.

Screening nur bei Hochrisiko: Syndrom X, Tamoxifen, Hyperplasien in früheren Abradaten.

Histologie

Epitheliale Karzinome (90%)

• zu 90 % endometrioide Adenokarzinome
• Adenokarzinome mit höherer Wahrscheinlichkeit einer lymphogenen Metastasierung: seröses Adenokarzinom (=serös-papilläres Adenokarzinom, aggressiver), klarzelliges Adenokarzinom, Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung (Adenokanthome, adenosquamöse Karzinome),
• muzinöses Adenokarzinom

Man unterscheidet Typ I von Typ II Karzinomen.

• Typ EC I: östrogenabhängig, günstigere Prognose, Vorläuferläsion: atypische Endometriumhyperplasie. Vertreter: endometrioides Adeno-Ca.
• Typ EC II: Mutation des p53-Tumor-Suppressor Gen. Nicht östrogenabhängig, ungünstigere Prognose, Vorläuferläsion (beim serösen Karzinom): endometriales intraepitheliales Carcinom. Vertreter: seröses Ca., klarzelliges Ca.

Sarkome

Mischtumoren (Müller’scher Mischtumor, hat maligne mesenchymal-epitheliale Anteile und entstehen aus dem pluripotenten Müller-Epithel)

Präkanzerose

atypische Endometriumhyperplasie. Einfache Atypien mit 5-10% Entartungsrisiko. Komplexe Atypien mit 30% 50%, somit obligate Präkanzerose.

Lokalisation

Ausgangsort ist das Endometrium meist des Fundus und der Tubenwinkel.

Ausbreitung

Ausbreitung Richtung Zervix und Tuben. Über die Tuben gelangen Tumorzellen in die Peritonealhöhle, können dort Metastasen setzen. Lokale Infiltration in das Rektum und in die Harnblase.

LAW: parauterin / paravaginal. Iliakal (intern, extern, kommun), dann paraortal. V. a. beim Tumorsitz im Fundus uteri oder an den Tubenwinkeln ist auch eine direkte lymphogen Absiedlung nach paraortal möglich. Sind die 2 kaudalen Drittel der Vagina tumorbefallen, kann eine lymphogene Metastasierung auch nach inguinal stattfinden.

Risiko einer lymphogenen Metastasierung (pelvin / paraaortal) abhängig vom FIGO-Stadium und Grading

• FIGO Ia: 1% / 0%
• FIGO Ia, b, G1: 3% / 2%
• FIGO Ib, G2-3: 9% / 5%
• FIGO Ic, G1-3: 18% / 16%
• FIGO II: 29-41% / 16-30%
• FIGO III: 66% / 33%
• FIGO III/ IV: 44% / k. A.

Falls pelvin LK-Metastasen bestehen, ist das Risiko für paraortale LK-Metastasen 40-60%. Insbesondere wenn LK der Fossa obturatoria befallen sind, steigt das Risiko von 23% (nicht befallen) auf 64% (befallen).

• ab Stadium Ic: Stadium I mit oberflächlicher Myometriuminfiltration hat zu 2% LK-Metastasen, mit tiefer Infiltration 28%. Statt einer relativen Infiltrationstiefe verwenden manche Autoren das Kriterium einer myometrialen Infiltration von mehr als 0,5 cm (siehe Karstens)
• ab G2, denn G1: 2% LK-Metastasen, G2: 10%, G3: 36%
• klarzelliges oder seröses Adeno-Ca., Adeno Ca mit plattenepithelialer Differenzierung (Adenokanthome, adenosquamöse Karzinome), Müllersche Mischtumoren.

In diesen Fällen sollte eine Lymphadenektomie durchgeführt werden.

Fernmetastasen v. a. in: Lunge, Leber, Skelett. Dennoch wird in der DKG-Leitlinie die Skelettszintigrafie nicht einmal als fakultative Untersuchung aufgeführt. Bei Primärdiagnose 0,6% pulmonale und 0,2% hepatische Metastasen.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
T1	Tumor begrenzt auf Corpus uteri
	T1a	Infiltration nur des Endometriums oder < 1/2 Myometrium
	T1b	Infiltration > 1/2 Myometrium
T2	Infiltration des Zervixstromas
T3	Serosa, Vagina, Adnexe, Parametrien infiltriert oder metastatisch befallen
	T3a	Infiltration oder metastatischer Befall von Serosa und/ oder Adnexe
	T3b	Infiltration oder metastatischer Befall von Vagina und/ oder Parametrien
T4	Infiltration von Rektum- und/ oder Blasenschleimhaut
N- Status
N1	LK- Metastasen pelvin und/ oder paraaortal
M- Status
M1	Fernmetastasen

Anm.: Ein Befall ausschließlich endozervikaler Drüsen (ohne Stromabeteiligung) wird als T1 klassifiziert.

cave: Das jetztige T1a- Stadium umfasst die früheren T1a- und T1b- Stadien, das jetztige T1b entspricht dem früheren T1c.

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
IA	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0
II	T2	N0	M0
IIIA	T3a	N0	M0
IIIB	T3b	N0	M0
IIIC	T1, T2, T3	N1	M0
IVA	T4	jedes N	M0
IV	jedes T	jedes N	M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

T1	Tumor auf Corpus begrenzt
	T1a	nur Endometrium befallen
	T1b	< 1/2 Myometriuminfiltration
	T1c	> 1/2 Myometriuminfiltration
T2	Zervixbefall
	T2a	Schleimhaut der Zervix
	T2b	Zervixstroma befallen
T3	Tumor jenseits des Uterus, aber innerhalb des kleinen Beckens
	T3a	Serosa, Adnexe, oder positive Peritonealzytologie
	T3b	Vagina
T4	Harnblase, Rektum, jenseits kleines Becken

N1	Lk-Metastasen pelvin / paraaortal

FIGO

I - IIIB

entspricht T-Stadium

IIIC

N+

IVA

T4

IVB

M+

TNM 1997 - wie TNM 2002 -

Therapieprinzipien

Vgl.

Operation

Ein Operation ist eine wesentliche Maßnahme zum Staging. Hinweise deuten darauf hin, dass eine Lymphadenektomie die Prognose verbessern kann. Daher sollte, sofern der Allgemeinzustand dies erlaubt, neben einer Hysterektomie mit Adnexexstirpation und eine systematische pelvine sowie paraortale Lymphadenektomie bis zu den Nierenstielen durchgeführt werden. Gefordert werden mindestens 15 (pelvin) + 10 (paraaortal) Lymphknoten. Ist durch Abrasio ein seröses oder klarzelliges Karzinom bereits gesichert, sollte immer eine pelvine und paraortale Lymphadenektomie (da definitionsgemäß ein ungünstiges Grading besteht) sowie eine Omentektomie und multiple Peritoneal-PEs inklusive an den Zwerchfellkuppeln durchgeführt werden.

Standardmäßig beträgt das Operationsausmaß stadienabhängig:

• pT1a - pT1b, G1 oder pT1a, G2: totale Hysterektomie, Adnexexstirpation, Lymphadenektomie fakultativ
• pT1a - pT1b, G3 oder pT1c, G1-3: totale Hysterektomie, Adnexexstirpation, Lymphadenektomie
• pT2a: totale Hysterektomie, Adnexexstirpation, Lymphadenektomie
• pT2b: erweiterte Hysterektomie, Adnexexstirpation, Lymphadenektomie
• pT3a: totale Hysterektomie, Adnexexstirpation, Omentektomie, Lymphadenektomie
• pT3b (vaginaler Befall) und guter AZ sowie lokaler Operabilität: erweiterte Hysterektomie, Adnexexstirpation, Kolpektomie (partiell oder komplett).
• pT3b (vaginaler Befall) und unzureichender AZ oder lokale Inoperabilität: Hysterektomie, Adnexexstirpation, vaginales Tumordebulking, Lymphadenektomie fakultativ
• pN1 (FIGO IIIC): totale Hysterektomie, Adnexektomie, Lymphadenektomie
• pT4 (FIGO IVA): bei isoliertem Rektum- und/oder Blasenbefall ggf. vordere oder hinteren Exenteration, Adnexexstirpation, Lymphadenektomie
• M1 (FIGO IVB): fakultativ Hysterektomie zur Blutstillung, intraabdominelles Debulking

systemische Therapie

• FIGO I - II: keine Empfehlung zu einer systemischen Therapie (Chemotherapie oder Gestagen)
• FIGO III und FIGO IVA: Eine adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Doxyrubicin (=Adriamycin) ist entsprechend der GOG 156 Studie einer Abdomenbadbestrahlung (30 Gy abdominell + 15 Gy pelvin +/- paraaortal) nach optimaler OP überlegen. Die akute Toxizität war im Chemotherapiearm signifikant häufiger. Therapieassoziierte Todesfälle traten in 4% vs. 2% (Chemotherapie vs. Bestrahlung) auf. Lohr/ Wenz weisen darauf hin, dass die als schlecht strahlensensibel geltenden papillär- seröse Karzinome überrepräsentiert waren. Daher ist die Überlegenheit der Chemotherapie nicht sicher
• seröse und klarzellige Karzinome: Hier besteht ein hohes intraabdominelles Rezidivrisikos wird die adjuvante Chemotherapie empfohlen. Die Rezidive treten nach einer Bestrahlung v. a. außerhalb des Zielvolumens auf. Daher wird auch nach RT eine adjuvante Chemotherapie z. B. mit Platin +/- Taxane empfohlen, obwohl Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien nicht zur Verfügung stehen.

Strahlentherapie

primär

Eine Strahlentherapie ist der Operation als primäre Therapie unterlegen und daher nur bei Inoperabilität indiziert .

postoperativ

Der Wert der adjuvanten Strahlentherapie hinsichtlich des Überlebens ist bislang in prospektiven Studien nicht gesichert. In einer retrospektiven Auswertung von über 21.000 Frauen mit Endometriumkarzinom IA-C wurde im Stadium IC ein krankheitsspezifischer und absoluter Überlebensvorteil durch eine adjuvante Radiatio (die in 4020 Fällen erfolgte) nachgewiesen . Dagegen ist die bessere Lokalkontrolle auch prospektiv bewiesen.

1. Aalders 1980. n=540. OP vs OP + kombin. RT (perkutan 40 Gy). lokoregionäres Rezidiv ohne RT bei 6,9%, mit bei 1,9% (p<0,01), ÜL-Raten ohne Unterschied.
2. GOG 99 (27), 1998. n=340. OP vs OP + 50,4 Gy. 2-J-progressionsfreies ÜL 88% vs 94% (p< 0,004). 3-J-ÜL-Rate 89% vs 96% (p=0,09, n. s.).
3. Niederländische PORTEC-Studie, Lancet 2000. n= 715. OP vs OP + 46 Gy bei pT1c und pT1a, G2-3. lokoregionäres Rezidiv 4% vs 14% (p< 0,002). ÜL ohne Signifikanz. Ende 2005 ist ein Update publiziert worden . Auch die 10-J- Rezidivrate ist im bestrahlten Arm besser mit 5% vs. 14%. Eine Überlebensvorteil ist weiterhin nicht nachweisbar. Die zentrale histologische Nachbegutachtung ergab, dass der Anteil mit G1- Differenzierung 69% statt 21% betrug. Dewegen waren bei 134 Patientinnen retrospektiv die Einschlusskriterien nicht erfüllt. Auch nach Ausschluss dieser Patientinnen von der Analyse ergab sich ein ähnliches Bild - Lokalrezidivrate 5% vs. 17%, kein signifikanter Unterschied beim Überleben. Die Lokalrezidivrate ist im Alter unter 60 signifikant niedriger gewesen 4% vs. 11% (60-69J.) und 13% (ab 70 J.). In der multivariaten Analyse ergaben sich 3 Risikofaktoren: G3, Alter ab 60 J, mindestens 50%ige Myometriuminfiltration. Waren mindestens 2 Risikofaktoren erfüllt, ist durch eine Radiatio das Lokalrezidivrisiko von 23,1% auf 4,6% gesenkt worden.
4. Keys 2004. n=392. Intermediäres Risiko (FIGO IB, IC, II). Medianes follow up 69 Monate. Zusätzlich zum Stadium wurden weitere Risikofaktoren festgelegt: G2-3, L1, Infiltration des äußeren Myometriumdrittel. Ein erhöhtes Risiko lag dann vor, wenn bei 50 - 69ig jährigen 2 oder 3 dieser Faktoren vorlag, oder bei ab 70 jährigen mindestens 1 weiterer Faktor erfüllt war. Weniger Rezidive traten bei den bestrahlten Patientinnen auf auf 12% vs. 3%. Der Unterschied waren in der Gruppe mit erhöhtem Risiko besonders deutlich: 26% vs. 6%. Das 4-J-ÜL war mit 86% vs. 92% ohne signifikanten Unterschied.

Stadienabhängig werden von der Kommission Uterus der AGO folgende Empfehlungen gegeben:

Strahlentherapie postoperativ mit systematischer Lymphadenektomie

• pT1a G1-2; pT1b G1: keine.
• pT1a G3; pT1b G2-3; pT1c; pT2: vaginale Brachytherapie
• pT3; pT4; pN1: perkutane RT +/- vag. Brachytherapie und / oder Chemotherapie
• seröse und klarzellige Karzinome: perkutane RT +/- vag. Brachytherapie und / oder Chemotherapie

Strahlentherapie postoperativ ohne systematischer Lymphadenektomie

• pT1a G1-2; pT1b G1: keine.
• pT1b G2: vaginale Brachytherapie
• pT1a G3; pT1b G3: vaginale Brachytherapie. Perkutane RT fakultativ.
• pT1c; pT2: perkutane RT +/- Brachytherapie
• pT3; pT4; cN1: perkutane RT +/- vag. Brachytherapie und / oder Chemotherapie
• seröse und klarzellige Karzinome: perkutane RT +/- vag. Brachytherapie und / oder Chemotherapie

Indikation RT

postoperativ

• IA, IB: vaginale Brachyther., nur wenn Riskofaktoren erfüllt (ab G2, ungünstige Histologie)
• IC: vaginale Brachytherapie. Zusätzliche perkutane RT der LAW empfohlen, wenn keine Lymphadenektomie erfolgt ist (DKG 2/2002). Wenn perkutane Radiatio erfolgt (dann Mitbestrahlung der kranialen Vaginaanteile), dann kann nach Perez/Brady/et. al 2004 allerdings auf eine vaginale Brachytherapie verzichtet werden.
• IC pN+ (eigentlich Teilmenge von FIGO IIIC = N+): vaginale Brachytherapie und perkutane Radiatio. Indikation und Ausmass der perkutanen Radiatio abhängig von Zahl der entfernten LK und Lokalisation der Metastasen (in der S1-Leitlinie DKG hierzu keine konkrete Vorgaben).
• II, III: vaginale Brachytherapie. Perkutane RT abhängig von der Radikalität der zuvor erfolgten OP.
• IVA: vaginale Brachytherapie, wenn Tumor R0 entfernt.

primär

• Stadium IVA
• Stadium III, abhängig von der technischen Operabilität.
• Stadien I-III, wenn medizinisch inoperabel.

Zielvolumen

postoperativ

• perkutan: Tumorregion, Rektumvorderwand, Blasenhinterwand, kraniales Drittel der Vagina, parametriane und iliakale LAW (intern, extern, kommun). Wenn pelvine LK-Metastasen, dann auch Mitbestrahlung der paraortalen LAW. Falls paraortal nodalpositiv besteht ein hohes Risiko für M+. Daher erfolgt die paraortal-RT in diesem Fall nicht obligat. Bei Tumorbefall des distalen Scheidenendes auch inguinal. 

Feldgrenzen, falls keine 3D-Technik:

LWK5-Oberkante (sofern keine paraaortale Mitbestrahlung). 1 bis 1,5 cm lateral der Linea terminalis, bis Untergrenze Foramina obturatoria.

• vaginale Brachyther.: kraniale Hälfte der Vagina. Bei vaginalem Befall: gesamte Scheide.

primär

Brachyther.

Uteruswand bis Serosa.

Dosis RT

vaginale Brachytherapie

kein einheitliches Vorgehen. z.B.

adjuvant 5 - 7 Gy in 0,5 cm Tiefe. Entspricht etwa 10 Gy an der Oberfläche. 2 - 3 Sitzungen in wöchentlichem Abstand, wenn keine Risikofaktoren. Wenn Risikofaktoren 3 bis 4 Sitzungen.

primär: 5 bis 7 Sitzungen

Einzelfraktion mit 4 Gy geht mit deutlich weniger chronischen NW nach 1 Jahr einher (von Briel, Strahlenther Onkol 1998).

perkutan adjuvant

45 - 50 Gy

primäre Brachytherapie des Uterus: kein einheitliches Vorgehen. z.B.: 6 bis 8,5 Gy auf Serosaoberfläche oder - falls Myometriumtiefe nicht bestimmbar- in  2cm Tiefe. 5 bis 7 Sitzungen. Genaue Dosierung abhängig vom perkutanen Beitrag. Je ausgedehnter der Tumor, desto höher der perkutane Anteil. Oder: 6-7,5 Gy dosiert auf Uterusoberfläche. 6 Sitzungen. Kombination mit perkutaner RT, GD im Stadium I-II 30 Gy, Block ab 20 Gy;  im Stadium III/IVA 40 Gy, Block ab 20 Gy. Boost parametrian bis 60 Gy.

Nebenwirkungen

Bestrahlung mit voller Harnblase.

akut

• Diarrhoe 50%
• Proktitis 5-10%
• Pollakisurie 10%
• Algurie (krampfartige, schmerzhafte Miktion) 10%
• hämorrhagische Zystitis bis 5%

chronisch

• Rektumulzera 2%
• chronische Proktitis, operationsbedürftig: bis 6%
• chronische Zystitis 2%
• rektosigmoidale Stenosen 5%
• Dünndarmstenosen mit Ileus 2%
• vaginale Ulzera bis 10%
• rektooder vesiko-vaginale Fisteln 2%
• Kohabitationsbeschwerden durch Alteration der vaginalen SH bis 60%. Daher schon unter RT täglich Dexpanthenol oder Estriol-Creme bis 2 Wochen nach RT. Anschließend 2 x / Woche Vaginaltrainerset für ein halbes Jahr.
• Kastration bei prämenopausalen Frauen 100%

Prognose

alleinige Brachyther. in den Stadien I / II (n=280, retrospektiv)

5-J-ÜL-Rate:

IA: 64%

IB: 47%

II: 40%

Prognosefaktoren

• Stadium. 5-J-ÜL-Raten im Stadium I 75%, Stadium II 50%, Stadium III 30% und Stadium IV 10%
• Grading. Im Stadium I sinkt die Heilungschance bei G1 nach G3 von 80% auf 55% ab. Im Stadium II: von 65% auf 45% und im Stadium III von 38% auf 20%.
• Tiefe der myometralen Infiltration. Falls Infiltration < 1/3: 5-J-ÜL-Rate 90%. Bis 2/3: 70%. Bei vollständiger Tumordurchsetzung 25%.
• histologischer Typ. Ungünstig: seröses und klarzelliges Adeno-Ca., Adenokarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung, Müllerscher Mischtumor

In den ersten beiden Jahren 70 bis 80% der Rezidive.

vaginale Rezidive in den Stadien I, II, III/IV: 10%, 25%, 60% ohne vaginale Brachytherapie und 0, 2% (Stadien I und II) mit. In der GOG 99 Phase III Studie (Pat. mit Stadien IB,C IIA,B) betrug die vaginale Rezidivhäufigkeit nach alleiniger perkutaner Radiatio allerdings nur 2%. Vaginale Rezidive lassen sich durch eine (erneute) Brachytherapie in 40% in eine langfristige Remission bringen.

Nachsorge

In den ersten beiden Jahren 70 bis 80% der Rezidive.

Kontrollabrasio 3 - 9 Monate nach RT.

Zweittumoren bei 6-10%, häufig Mamma-Ca.