Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Harnblasenkarzinom

Übersicht

3% aller bösartigen Tumoren,

18 Neuerkrankungen auf 100.000 Einwohner

70% bei ED mit einem papillären, in-situ oder oberflächlichen Ca. (T1, Tis, T1)

in 5 % synchroner 2.-Tumor des oberen Harntraktes

Medianes Erkrankungsalter 65 Jahre (Dunst, Rödel 2004). Nach Schöffski mittleres Alter bei Männern 70 J, bei Frauen 72 J.

zweithäufigster urologischer Tumor (Schöffski 2006)

chemische Karzinogen, z. B.

• Naphtylamin / Anilin (das einfachste aromat. Amin (Aminobenzol); ölige Flüssigkeit mit eigentümlichem Geruch u. brennendem Geschmack; Ausgangsprodukt für Arzneimittel u. Farbstoffe). Anerkannte Berufskrankheit bei Exposition in der Farb-, Leder-, Gummi-, Kohle-, Aluminiumindustrie, bei Chemie-, Textil-, Fruckereiarbeiter, Maler, Friseure.
• Phenacetin (bis 1986 zugelassenes Analgetikum, ein Anilinderivat)
• Rauchen (Zigarettenrauch naphtylaminhaltig): 40 - 60% bei Männern und 30% bei Frauen alleinig rauchverursacht (Schöffski)

Diagnostik

Harnanalyse, Harnkultur

Kreatinin, Routinelabor (OP-Vorbereitung)

Sono Abdomen, insbesondere Niere und Harnblase

Urethrozystoskopie

Urographie / i.v. Pyelogramm

bei zystoskop. Verd auf Tis Zytologie, ansonsten TUR und systematische Schleimhautbiopsien (fraktionierte TURB)

Staging ab T2

• CT, MRT Abdomen/ Becken
• Tx 2 Eb., ggfs CT Thorax
• Lebersono, falls kein CT od. MR Abdomen
• bei Symptomen oder erhöhter alkal. Phosphatase: Knochenszinti

Histologie

urotheliale Übergangskarzinome zu über 90%,

Plattenepithelkerzinom 6-8%

Adenokarzinom 2% (z. B. nach Metaplasie von Urothelkarzinom)

Blasenkarzinome bei Kindern sind eine eigene Entität und gehören meistens zu den Rhabdomyosarkomen (Schöffski).

Lokalisation

charakteristisch ist ein polytoper Befall, der in 30% feststellbar ist (Lohr/ Wenz 2004).

Seitenwand 40%

Vorderwand 10%

Hinterwand 20%

Blasendach 10%

Blasenboden 12%

Blasenhals 8%

Ausbreitung

per continuitatem durch die Blasenwand durch

Schleimhautepithel, - bindegewebe, Muskelschicht, perivesikales Fett.

lymphogene und hämatogene Metastasierung gleichermassen.

Lymphogene Metastasen betreffen zu 70% die LK am N. obturatorius und iliakal extern. In nur 15% finden sie sich perivesikal und präsakral (Lohr, Wenz). Nur bei Tumorbefall der Hinterwand sind gelegentlich auch in die Lnn iliaca interna betroffen.

Der Lymphknotenbefall korreliert mit dem T- Stadium:

T1: 15%

T2a: 30%

T2b:  > 40%

T3: > 50%

Fermnmetastasen sind bei Erstdiagnose in 3% nachweisbar (Lohr, Wenz 2003), allerdings muss bei Muskelinfiltration (ab T2) mit okkulten Metastasen in 50% gerechnet werden.

Fernmetastasen finden sich bevorzugt in Knochen , Leber und Lunge.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
Ta	nichtinvaisves papilläres Ca.
Tis	Ca. in situ ("flat tumour")
T1	Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2	Muskelinvasion
	T2a	Infiltration nur bis in oberflächliche, inneren Hälfte der Muskulatur
	T2b	Infiltration der äußeren Hälfte der Muskulatur
T3	Tumorinfiltration des perivesikalen Fett
	T3a	mikroskopisch
	T3b	makroskopisch
T4	Infiltration der unten genannten Nachbarstrukturen
	T4a	Tumorinfiltrationj in Prostata, Uterus oder Vagina
	T4b	Tumoriunfiltration von Becken- oder Bauchwand
N- Status
N1	solitärer Lymphknoten des kleinen Beckens metastastisch befallen (hypogastrisch, obturatorisch, iliakal extern oder präsakral)
N2	mehr als ein Lymphknoten des kleinen Beckens metastastisch befallen (hypogastrisch, obturatorisch, iliakal extern oder präsakral)
N3	Lymphknotenmetastase iliakal kommmun
M- Status
M1	Fernmetastasen

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
0a	Ta	N0	M0
0is	Tis	N0	M0
I	T1	N0	M0
II	T2a, T2b	N0	M0
III	T3a, T3b, T4	N0	M0
IIIB	T3b	N0	M0
IIIC	T1, T2, T3	N1	M0
IV	T4b	N0	M0
	jedes T	N1, N2, N3	M0
	jedes T	jedes N	M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

Ta	Papilläres, nicht invasives Karzinom
Tis	Carcinoma in situ
T1	Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe
T2	Tumor infiltriert Muscularis
	T2a	innere Hälfte
	T2b	äußere Hälfte
T3	Tumor infiltriert jenseits der Muscularis in perivesikales Fettgewebe
	T3a	mikroskopisch
	T3b	makroskopisch
T4	Tumor infiltriert Nachbarorgane
	T4a	Prostata; Uterus oder Vagina
	T4b	Becken- oder Bauchwand

N1	Metastase in solitärem Lymphknoten, maximal 2 cm in größter Ausdehnung
N2	Metastasen in solitärem Lymphknoten, grösser als 2 cm, aber maximal 5 cm in größter Ausdehnung oder in multiplen Lymphknoten, keine grösser als 5 cm
N3	Metastasen in Lymphknoten von mehr als 5 cm in größter Ausdehnung

regionäre sind die Lymphknoten kaudal der Bifurkation von A. iliaca communis. Paraaortale Lymphknoten gelten als M1.

TNM 1997 - wie TNM 2002, zusätzlich aber Differenzierung des T1-Stadiums in a, b, c -

T1

Tumor infiltriert subepitheliales Bindegewebe

T1a Muscularis mucosae wird nicht erreicht

T1b Infiltration in die Muscularis mucosae

T1c Infiltration über Muscularis mucosae hinaus

Therapieprinzipien

oberflächliche Tumoren

Erste Massnahme ist die transurethrale Elektroresektion.

Ta G1: nach kompletter transurethraler Elektroresektion keine weitere Therapie erforderlich.

in den übrigen Fällen ist eine intravesikale Therapie (Chemotherapie mit Doxorubicin oder Mitomycin; Immuntherapie mit Bacillus Calmette-Guerin/ BCG) indiziert. Dies gilt auch für Ta, G1 Rezidive.

Die erste intravesikale Applikation wird meistens innerhalb 2- 4 Wochen nach der TURB angewendet. Eine Installation innerhalb der ersten 24 h hat den theoretischen Vorteil, dass die Implantation freier Tumorzellen verhindert werden kann. Der Nachweis konnte aber bislang nicht erbracht werden. Nachteil der frühen Anwendung ist die schlechtere Verträglichkeit. Die Behandllung erstreckt sich über 6 - 12 Monate.

BCG hat in 5 von 6 randomisierten Studien zu besseren Ergebnissen als eine intravesikale Chemotherapie erbracht. BCG kann wegen der Gefahr von systemischen Effekten erst frühestens nach 2 Wochen verabreicht werden.

Wegen der hohen Inzidenz an Rezidiven und Zweittumoren in der Blase sollte nach 1 bis 6 Wochen eine erneute TUR erfolgen, bei Ta ist diese fakultativ. In einer Studie fand man bei einer 2. TUR nach einem Ta und Tis-Tumor in 24% ein T1 Karzinom und zu 9% ein muskelinvasives Karzinom. Bei T1 Tumoren bei der initialen TUR fand man 24% einen residualen T1 Tumor sowie in 24% ein muskelinvasives Karzinom.

T1 G3 Tumoren sind zwar oberflächlich, verhalten sich aber biologisch wie muskelinvasive Tumoren. Nach vollständiger TUR kann ein organerhaltende Therapie mit BCG versucht werden. Kommt es innerhalb von 3-6 Monaten zu einem Rezidiv, ist eine radikale Zystektomie indiziert.

Urothelkarzinom der prostatischen Harnröhre

Bei einem HB-Ca. ist auch die Prostata betroffen, meist bei einem Tis.

Ist der intraprostatische Tumor auf die Mukosa beschränkt oder ein duktales in-situ-Karzinom: Instillationstherapie. Nach Resektion des Blasenhalses kommuniziert die Harnröhre mit der Blase.

Bei stromaler Infiltration in die Prostata besteht ein hohes Rezidivrisiko, daher ist die radikale Zystektomie mit Urethrektomie indiziert.

muskelinvasive Tumoren (T2-4, mit oder ohne LK-Metastasen)

Standardtherapie: radikale Zystektomie mit LK-Dissektion (Fossa obt., externe Iliakal-LK). Beim Mann Prostatektomie und Samenblasenentfernung. Urethrektomie bei positiven Schnittrand oder periprostatischem Urothelkarzinom (siehe auch oben). Bei der Frau zusätzlich Hysterektomie, Ovarektomie sowie Resektion der vorderen Vaginalwand.

Auch in den T4-Stadien ist eine radikale Therapie indiziert. Zum einen besteht eine geringe kurative Chance. Meistens aber kommt es zu einem tumorbedingten Tod, wobei ohne Lokaltherapie häufig die lokale Progression bei den Problemen führend ist.

Fernmetastasen

- Sondersituation paraaortale LK ohne weitere Fernmetastasen

Die Prognose ist schlecht und entspricht - wie auch formal - der M1 Situation. Da aber meist gleichzeitig ein nicht beherrschter ausgedehnter Primärtumor besteht, von dem zu erwarten ist, dass er lokal eher zu Problemen führt, als die später unausweichlichen Fernmetastasen, ist auch hier eine lokale Therapie gerechtfertigt.

Leber-, Lungen-, Knochen-, und sonstige Metastasen

Chemotherapie. Ansprechraten (39%) und medianes Überleben 12,7 Monate nach M-VAC (Kombinationschemotherapie mit Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin)  besser als mit Cisplatin Mono und Kombi aus Cisplatin, Cyclophosphamid und Doxorubicin. Vergleichbare Erfolge mit Gemcitabin und Cisplatin, die erkauft wurden durch mehr Myelotoxizität, allerdings subjektiv bessere Verträglichkeit.

EORTC-Schema: Methotrexat und Cisplatin.

Indikation RT

Primärtherapie nach TUR

Ein randomisierter Vergleich zwischen einer primären Radiatio und einer Zystektomie liegen nicht vor. Historischer Daten von primären Strahlentherapien weisen 5-J-ÜLZ-Raten nach, die etwa 10% unterhalb von den Zystektomieserien liegen. Mögliche Ursachen:

• Patientenselektion. In einer Serie von Dunst wurde die RT als Therapie der ersten Wahl angesehen. Die 5-J-ÜL-Raten entsprachen den der OP-Serien und betrugen bei cT2 64%, bei cT3 43% und bei cT4 16%. Die Analyse der Patientenselektion ergab in einer norwegischen Studie, dass die Strahlentherapiepatienten signifikant schlechteren AZ, mehr Begleiterkrankungen und die höheren Tumorstadien hatten.
• Fehler beim klinischen Staging: in ca. 30% besteht ein Understaging, vor allem bei den tiefer infiltrierenden und den entdifferenzierteren Karzinomen.

Vorteil der Radiatio: Funktionserhalt in ca. 70% der Fälle.

Eine Indikation zur kurativen Radiatio besteht daher zumindest bei Patienten mit einem erhöhten perioperativen Risiko, und wenn ein Funktionserhalt der Blase gewünscht wird. Dies gilt für die Stadien:

• T2-4
• T1 G3
• T1, R1/2
• T1- Rezidiv
• T1 multifokal
• lokale oder regionäre Rezidive, bei denen bislang nicht bestrahlt wurde.

Eine initiale Hydronephrose ist an verschiedenen Institutionen mit einem ungünstigen Verlauf einhergegangen, spricht daher eher gegen eine primäre RT.

postoperativ

- nach R1/2 Resektion

Simultane Chemotherapie

eine bessere Lokalkontrolle erreicht man bei makroskopischen (wahrscheinlich auch bei mikroskopischen) Tumorresten durch eine simultane Chemotherapie. Standard: Cisplatin 25mg/m²7d1-5 in der 1. und 5. RT-Woche). Ein längeres Überleben ist nicht eindeutig gesichert. Indikation daher relativ.

Eine lebensverlängernde Wirkung der Chemotherapie besteht in den ersten 1-2 Jahren. Daher ist gerade in der palliativen Situation eine simultane Chemotherapie zu erwägen.

präoperative RT

in den 80iger üblich, hat in einer randomisierten Studie keinen Überlebensvorteil ergeben. Daher nicht indiziert.

Zielvolumen

Blase

Obturatorius-LK

interne, externe und kommune Iliakal-LK

Überlebensvorteil durch LAW Mitbestrahlung nicht sicher. Bei Risikopatienten (vielfache abdominelle Vor-OPs, M. Crohn, etc) ist ein Verzicht u. U. gerechtfertigt.

Dosis RT

ZV 2. Ordnung 45 bis 50,4 Gy

Blase

 R0 ad 50-56 Gy

 R1/2 ad 59,4 Gy

Nebenwirkungen

akut: Dysurie, Zystitis, Diarrhoe, Proktitis.

Behandlung: Spasmolytika (Buscopan), Analgetika mit spasmolytischer Wirkung (Novaminsulfon = Metamizol), bei Superinfektion Antibiose.

Chronische NW nehmen oberhalb 60 Gy erheblich zu. Bei konformaler Technik schwere NW unter 5%.

Chronische Zystitis, Proktitis, Schrumpfharnblase.

schwere akute NW (WHO IV) im Erlanger Kollektiv (Rödel 2001)

Leukopenie 3%, Thrombopenie 3%, Diarrhoe 1%

schwere chronische NW (Rödel 2001):

Miktionsintervall unter 2 Stunden: 3%, Zystektomie wegen Schrumpfblase: 2%, OP wegen Darnstenose: 1%

Prognose

Die wichtigsten prognostischen Faktoren sind Invasionstiefe und Differenzierungsgrad.

Ta/T1 (oberflächliche Tumoren)

nach alleiniger TUR Rezidivrate 80%

5- J- ÜL: 55-85% bei gängiger Therapie,

nach RT 60-70%,

nach Zystektomie bei klinischen Ta/T1: 70 bis 80%

T2

50 - 75%

Strahlentherapie: 30-40% / Dunst-Serie 64%

klinische T2 -Tumoren werden in bis zu 54% zu gering eingeschätzt!

T3

nach Zystektomie: 20-40%

nach RT: 17-38%, Dunst-Serie 43%

T3-Tumoren werden zu 40-50% zu gering eingeschätzt!

T4

nach Zystektomie: 13%

nach RT: 8-12%, Dunst-Serie 16%

Nodalstatus

Der Nodalstatus hat in allen Stadien Einfluss auf das rezidivfreie und gesamte Überleben nach OP (Stein 2001). 5-J- ÜL

• N0: 69%
• N1: 45%
• >N1: 10%.

M1

medianes ÜL etwa 9 Monate, ausschließlich paraaortale LK Metasatsen etwa 1 Jahr.

Nachsorge

Acht Wochen nach kurativer RT mit Organerhalt sollte eine Kontroll-TUR erfolgen.

Bei persistierenden Tumor

• T1-T4 Salvage Zystektomie.
• Tis, Ta und ggf. T1G1 alleinige TUR.

Kontroll-TUR in vierteljährlichen Abständen.

Literatur

ISTO Leitlinie 10/2001

DEGRO Leitlinie 1998

Dunst, Rödel: Harnblase. In Bamberg, Molls, Sack (Hrsg): Radioonkologie. Klinik. Bd 2. Zuckerschwerdt, München (2004)

NCI Empfehlung 7/2002

Karstens 2002

Lohr, Wenz: Strahlentherapie kompakt. Urban & Fischer, München, Jena (2003)

Rödel, Strahlenther Onkol 2001

Rödel, Strahlenther Onkol 2004

Richter/Feyerabend 2002

Schöffski P, Dunst J, Höltl W, Schmoll HJ: Harnblasenkarzinom inKompendium Internistische Onkologie. 4. Aufl., Springer Heidelberg (2006).

Stein: Radical Cystectomy in the Treatment of Invasive Bladder Cancer: Long-Term Results in 1,054 Patients. JCO 2001

Perez/Brady 1998

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