Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Magenkarzinom

Übersicht

Inzidenz 16,5/ 100.000

Männer : Frauen = 1,5

Inzidenz deutlich abnehmend. In erster Linie deshalb, weil der intestinale Typ nach Lauren, die epidemische Form (die Umwelteinflüssen unterliegt), seltener wird.

Ätiologie des Magenkarzinoms weitgehend ungeklärt.

• Nitrosamine im Tierexperiment karzinogen, beim Menschen bislang nicht nachgewiesen.
• WHO stuft Helicobacter pylori als kanzerogen ein. In 1% der Infektionsfälle kommt es nach Jahren zu einem Magenkarzinom.

Risikogruppen

• bestimmte Berufsgruppen
• niedriger sozioökonomischer Status
• Ernährung mit Räucherfleisch, gepökelte Speisen (wg. Nitrosaminen ?!)
• Adenome, v. a. das flache Adenom (früher borderline lesion)
• chronische atrophische Gastritiden.  Typ A geht mit einer Karzinomhäufigkeit von 0,5% bis 13% einher, das relative Risiko ist um den Faktor 3 - 21 erhöht. Beim Typ B beträgt die Karzinominzidenz 5 - 13%.

Diagnostik

nach DKG (2004)

notwendig:

• Klinische Untersuchung. Insbesond.: supraklav. LK (Virchow Drüse*)
• ÖGD mit multiplen Biopsien (5-10)
• Sono Abdomen/ Becken
• Rö Tx 2 Eb.

im Einzelfall nützlich

• Doppelkontrastuntersuchung des Magens bei unklaren endoskopischen Befund
• Endosonographie. Zumindest vor präoperativer Therapie
• CT Abdomen. Bei unklaren Sono-Befunden, Verdacht auf Metastasen in Leber, Ovarien, lokoregionärer Status vor Chemotherapie
• CT Thorax bei V. a. Lungenmetastasen
• Laparoskopie. z. B. vor neoadjuvanter Therapie zur Abklärung von Peritoneal-, LK-, Leber- und Ovarialmetastasen.
• Tumormarker: CA 72-4, CA19-9, CEA. Mindestens ein Marker sollte bestimmt werden.
• *Lymphknoten hinter dem linken Sternoklavikulargelenk, an der Einmündungsstelle des Ductus thoracicus in die linke Jugularvene; bevorzugter Absiedlungsort lymphogener Frühmetastasen von Geschwülsten; v.a. aus dem Magen-Darm-Trakt.

Endosono

In 79% - 92% ist die endosonographisch bestimmte T- Kategorie korrekt. Ob eine R0 Resektion gelingt, kann mit 85%- 95% vorhergesagt werden (Onkologe 2005, S. 640).

Zur endoskopische Beschreibung

Frühkarzinom

ist lokal auf Mukosa und Submukosa begrenzt. Der LK-Status ist dabei unerheblich. LK-Metastasen bestehen in < 5% bei Tumoren, die auf die Mukosa begrenzt sind und in etwa 20%, wenn die Submukosa mitbefallen ist. Entsprechend dem endoskopischen Befund werden die Frühkarzinome in 3 Typen eingeteilt (Bild im Anhang).

• Typ I: exophytisch Typ
• Typ II: flacher Typ (leicht erhaben bis eingesenkt)
• Typ III: ulzerierender Typ

fortgeschrittenes Magenkarzinom

die endoskopische Einteilung unterscheidet 4 Typen nach Borrmann

• Borrmann I: polypös
• Borrmann II: polypös-ulzerativ
• Borrmann III: ulzerativ-infiltrativ
• Borrmann IV: infiltrativ

Die ersten beiden Typen sind meistens intestinale Karzinome nach Lauren, die Typen III und IV dagegen entsprechen häufiger dem diffusen Typ.

Histologie

nach WHO 2000:

• Adenokarzinome 80 %

tubulär 50%

papillär

muzinös

Siegelringzellkarzinome 10%

• undifferenzierte 20%
• adenosquamöses Karzinom
• Plattenepithelkarzinome
• kleinzellige Karzinome
• sonstige

Grading: kleinzellige imme G4, Siegelringzellkarzinome immer G3.

Entsprechend dem makroskopischen Aspekt werden die Magenkarzinome nach Lauren in einen intestinalen Typ und einen diffusen Typ eingeteilt. Diese Einteilung ist für das operative Vorgehen von Bedeutung.

intestinaler Typ 46%

• befällt überwiegend Drüsen
• Tumorzellen ähnlich den intestinalen Zylinderzellen
• meist gut abgrenzbar, oft polypöses Wachstum, kann zentral ulzerieren
• kompakt gebaut
• epidemische Form, unterliegt Umwelteinflüssen, Inzidenz abnehmend

diffuser Typ 37%

• ausgedehnte Magenwandinfiltration, Magenwandverdickung und -starre (radiologisch bedeutsam)
• verplumptes Faltenrelief
• schlecht abgrenzbar
• endemische Form, unterliegt individuellen Faktoren
• skip lesion bis 10 cm vom Primärtumor

Der Mischtyp (ca. 17%) sind dem diffusen Typ zuzuordnen

Lokalisation

Das Frühkarzinom ist bevorzugt im distalen Anteil zu finden:

• distales Drittel 50%
• mittleres Drittel 30%
• proximales Drittel 15%
• multizentrisch 3-8%

Fortgeschrittene Karzinom

• mittleres Drittel (Korpus) 40%
• oberes Drittel (Kardia, Fundus, subkardial): 30%
• unteres Drittel (Antrum, Angulusfalte, Pylorusbereich): 20%
• gesamter Magen 5-10%

Kleine Kuvertur bevorzugter Ort

Ausbreitung

Lokale Ausbreitung

Die lokale Ausbreitung ist beim intestinalen Typ nach Laurén zunächst lokal begrenzt und entspricht den Borrmann Typen I und II (polypöses Wachstum ohne und mit zentralem Ulkus). Die Metastasierungstendenz ist vergleichsweise niedrig und erfolgt vor allem in die Leber.

Dagegen weist der diffuse Typ nach Lauren schon früh eine Infiltration der Serosa und der subserösen Gefäße auf. Entsprechend hoch ist der Anteil der Metastasen, die das Peritoneum bevorzugt betrifft.

Die Serosa ist bei ED in 60% infiltriert.

lymphogene Ausbreitung

Das unterschiedliche Verhalten zeigt sich auch in der LK-Metastasierung. Bei Erstdiagnose sind in 70% aller Magenkarzinome nodalpositiv. Beim diffusen Typ sind dies 90%, beim intestinalen 60%. Die Lymphspalten reichen bis in die Submukosa. Daher ist lediglich bei den rein mukosalen Tumoren die Gefahr einer LK Metastasierung klein (TZ München: < 5%, TZ Heidelberg 0-11%). Mit zunehmender Infiltrationstiefe steigt die Rate der LK-Metastasen an und erreicht bei Serosainfiltration 90% (siehe Bild).

Leveleinteilung der LAW (entsprechend JRSGC - Japanese Research Society for Gastric Cancer)

• Level I: perigastrische LK entlang der kleinen und grossen Kurvertur
• Level II: Truncus coelicaus, alle Lymphabflussstationen am Oberrand des Pankreas bis Milzhilus und Leberpforte.
• Level III: retroperitoneal (hinter Pankreas bis zum linken Nierenhilus und retroduodenal hinter dem Pankreaskopf) sowie an der Mesenterialwurzel

Level I und II gehören zu den lokoregionären LK, Level III wird als M-lymph klassifiziert.

Fernmetastasen

• Level III LK-Metastasen werden als M-lymph klassifiziert
• peritoneale Aussaat können zu Abklatschmetastasen führen, z. B. an den Ovarien (Krukenberg-Tumor). Netzmetastasen in 10-20%. Mesenteriale Metastasen in 10%.
• über Pfortader Lebermetastasen. Bei ED in 30% (Perez/Brady). Bei der Operation findet man in über 15% makroskopische Lebermetastasen.
• Über Lymphweg (Ductus thoracicus) Metastasen über pulmonalen Kreislauf in der Lunge.
• Häufig besteht ein minimal residual disease mit Tumorzellen im Blut oder im Knochenmark. Ob dies überhaupt mit einer Prognoseverschlechterung einhergeht, ist bislang nicht gesichert.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
T1	T1a	Infiltration in Lamina propria oder Muscularis mucosae
	T1b	Infiltration in Submukosa
T2	Infiltration in Muscularis propria
T3	Infiltration und Subserosa
T4	T4a	Perforation der Serosa (viszerales Peritoneum)
	T4b	Infiltration in Nachbarstrukturen Milz Colon transversum Leber Zwerchfell Pankreas Bauchwand Nieren, Nebennieren Dünndarm Retroperitoneum
N- Status
N1	1 - 2 Lymphknotenmetastasen
N2	3 - 6 Lymphknotenmetastasen
N3	N3a	7- 15 Lymphknotenmetastasen
	N3b	mehr als 15 Lymphknotenmetastasen
M- Status
M1	Fernmetastasen

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
0	Tis	N0	M0
IA	T1	N0	M0
IB	T2	N0	M0
	T1	N1	M0
IIA	T3	N0	M0
	T2	N1	M0
	T1	N2	M0
IIB	T4a	N0	M0
	T3	N1	M0
	T2	N2	M0
	T1	N3	M0
IIIA	T4a	N1	M0
	T3	N2	M0
	T2	N3	M0
IIIB	T4b	N0, N1	M0
	T4a	N2	M0
	T3	N3	M0
IIIC	T4a	N3	M0
	T4b	N2, N3	M0
IV	jedes T	jedes N	M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

T1	Lamina propria oder Submukosa
T2	Muscularis propria oder Subserosa
	T2a	Muscularis propria
	T2b	Subserosa
T3	Penetration der Serosa (viszerales Peritoneum)
T4	Infiltration benachbarter Strukturen*

Anm.:

Nachbarstrukturnen: Milz, Colon transv., Leber, Zwerchfell, Pankreas, Bauchwand , NN, Nieren, Dünndarm, Retroperitoneum;

intramurale Ausbreitung in Duodenum und Ösophagus alleine führen nicht zu T4

N1	1-6 regionäre LK
N2	7-15 regionäre LK
N3	ab 16 regionäre LK

UICC Stadien 2002

Stadium IA

T1 N0 M0

Stadium IB

T1 N1 M0

T2a/b N0 M0

Stadium II

T1 N2 M0

T2a/b N1 M0

T3 N0 M0

Stadium IIIA

T2a/b N2 M0

T3 N1 M0

T4 N0 M0

Stadium IIIB

T3 N2 M0

Stadium IV

T4 N+ M0

jedes T N3 M0

jedes T jedes N M1

TNM 1997

 anders als in TNM 2002 wird bei TNM 1997 bei T2 nicht zwischen T2a - Infiltration der Muscularis propria und T2b - Infiltration der Subserosa unterschieden. Ansonsten gleiche Einteilung wie TNM 2002. Auch keine Änderung der UICC Stadien.

Therapieprinzipien

vgl.

Für eine bestmögliche Heilungschance ist eine onkologisch radikale Operation mit mindestens D1-, möglichst auch D2- Lymphadenektomie wesentlich. Zwei randomisierte Studien (Cunningham, NEJM 2006 und Boige, JCO 2007/ als Abstract) haben mit einer perioperativen Chemotherapie (Cisplatin, 5-FU, Epirubicin oder Cisplatin/ 5-FU sowohl prä-, als auch postoperativ) zu einem signifikant besseren 5-J- Überleben geführt: 36% vs. 23% bzw. 38% vs. 24%. Daher kann eine perioperative Chemotherapie, basierend auf Cisplatin/ 5-FU, bei Magenkarzinom im Stadium II und III als indiziert angesehen werden.

Nach den Ergebnissen der Intergroup Study INT-0116 der ASCO führt eine postoperative Radiochemotherapie in den Stadien IB - IV(M0) zu einer besseren Lokalkontrolle und längerem Überleben. Rezidivfreies Überleben nach 3 J. 48% vs 31%. Die GD betrug 45 Gy. Die simultane Chemotherapie war 5-FU 400 mg/Quadratmeter/Tag + Leukovorin 20 mg/Quadratmeter/Tag an d1-4 und d23-25 der RT.

Kritisiert wird an dieser Studie, dass die LK-Dissektion nicht den onkologischen Radikalitätsstandadrds entspricht. Bei 54% war keine vollständige Kompartement I Dissektion durchgeführt worden und nur 10% ehielten eine D2-Dissektion. Andererseits erleiden 20 - 25% der Patienten auch nach optimaler Operation ein zunächst ausschließlich lokoregionäres, meist extraluminales Rezidiv. Empfohlen wird daher eine adjuvante Radio-/ Chemotherapie bei Verzicht auf eine Lymphadenektomie des D2- Kompartiments und wenn weniger als 25 Lymphknoten entfernt wurden. Nach R1- und R2- Resektion kann entsprechend historischer Studien ein längerfristiges Überleben nach Radiochemotherapie bei 12 - 20% erreicht werden. Im individuellen Fall kann sie daher gerechtfertigt sein.

Indikation RT

• in der Palliativsituation
• R1, R2- Resektion: fakultativ in Abhängigkeit der postoperativen Status, sofern keine Nachresektion möglich ist
• adjuvante Radiochemotherapie in den Stadien IB-IV (M0) bei unzureichender Lymphadenektomie (keine D2- Lymphadenektomie, weniger als 25 LK entfernt) bei geeigneten Patienten gemäss der Macdonald-Studie. Kein Standard.
• zum Downstaging bei Kontraindikation für eine Chemotherapie

Zielvolumen

adjuvant (vgl. MacDonals, NEJM 2001)

ehemalige Primärtumorregion, Anastomose (Sicherheitsabstand mindestens 2 cm nach kranial und kaudal), LK-Stationen der früheren kleinen und grossen Kurvatur, Truncus coeliacus, benachbarte paraaortale LK, Milzhilus, hepatoduodenal, pankreatikoduodenal, Leberpforte.

T3/ T4: Mitbestrahlung des linken Zwerchfell

Bei Tumoren des gastroösöphagealen Übergang: zusätzlich parakardiale und paraösophageale LK. Mitbestrahlung pankreatikoduodenal nicht erforderlich.

Antrumkarzinome: Verzicht auf Milz-LK, wenn zur Schonung der linken Niere erforderlich.

Vorgabe: weniger als 60% der Leber dürfen mehr als 30 Gy erhalten.

Dosis RT

prä- und postoperativ 45 Gy. Falls möglich 9 Gy Boost auf R1/2 - Stelle.

palliativ 40-45 Gy

IORT einmalig ca. 15 Gy. Evt. Kombination mit postoperativer RT mit 45-50 Gy.

Nebenwirkungen

weniger als 60% der Leber dürfen mehr als 30 Gy erhalten, unter 30% dürfen 40 Gy oder mehr erhalten (Macdonald, Intergroup-0116 Studie, Magen Ca., Einschluss der gastroösöphagealen Ca.)

Prognose

Nach R0 Resektion medianes ÜL 35 - 75 Monate.

5-J-ÜL-Raten stadienabhängig

I    70-80%   

II    50-60%

III    20-30%

IV    < 5%

Die Rate an R0-Resektionen beträgt in den Stadien I - IIIA 90%, bei IIIB 80%, und im Stadium IV nur noch 35%.

Medianes ÜL

Nach R1/2 - Resektion 7 - 11 Monate.

Nach Probelap. 3-5 Monate.

Innerhalb des TNM ist der Nodalstatus das wichtigste prognostische Kriterium. Das LK-Ratio ist das Verhältnis der befallenen zu entfernten LK. Ist dieses grösser als 0,2, beträgt das mediane Überleben nur 15 Monate.

Literatur

MacDonald, NEJM 2001

Manual d. TZ München 2001

DKG Leitlinie 10/2001

Feyerabend/Richter 2002

Onkologe 6/2001

Perez/Brady 1998

Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2004. Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen. 4. Auflage. W. Zuckschwerdt Verlag: D2 Magen-Ca., s147 ff.