Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Mammakarzinom

Übersicht

Häufigster Tumor bei Frauen, in den entwickelten Ländern 10% bis 12,5% aller Frauen betroffen.

Inzidenz 108/100.000

Unter den Krebserkrankungen bei Frauen macht er 25% aus. Bevorzugtes Alter 50 - 70, im Mittel 63 J.

Risikofaktoren:

• Familienanamnese. 27% der Mamma-Ca. sind mitursächlich vererbt. Neben BRCA1 und BRCA2 Mutationen, die in 30 bis 40% dieser Fälle vorliegen, werden weitere, bislang nicht entdeckte Gendefekte vermutet.
• Nullipara
• Frühe Menarche
• späte Menopause (> 55 J.)
• Fortgeschrittenes Alter (> 50 Jahre)
• früheres Mamma-Ca. (invasiv oder in situ) ipsi- oder kontralateral. Risiko für kontralateralen Tumor 1% pro Jahr. Wenn Alter bei ED < 55 J. oder lobuläres Karzinom, Risiko sogar 1,5% pro Jahr.
• Genetik: Frauen mit BCRA1 und BCRA2 Mutationen haben ein Risiko von 40 - 85%, in ihrem Leben an einem Mammakarzinom zu erkranken. Ist dies eingetreten, ist das Risiko für einen kontralateralen Tumor 5% pro Jahr. Von den Mammakarzinom-erkrankten haben 5-10% diese Mutationen.
• Hormonersatztherapie (HET): Das Risiko für die Entstehung eines Mammakarzinoms durch eine Hormontherapie von klimakterischen Beschwerden ist nach während der Einnahme erhöht, relatives Risiko 1,66. Es normalisiert sich aber nach dem Absetzen nach spätestens 4, wahrscheinlich sogar schon nach 1 - 2 Jahren. Östrogene gehen mit einem niedrigeren Risiko einher als eine Kombination aus Östrogen/Progesteron oder als Tibolon, einem synthetischen Östrogen (relative Risiken jeweils: 1,30; 2,00; 1,45). Die Dauer der HET spielt ebenfalls eine Rolle. Nach 5 Jahren Östrogen sind unter 1000 Patientinnen 1,5, nach 10 Jahren 5 zusätzliche Mammakarzinome zu erwarten.

Tabelle 1. Etablierte Risikofaktoren

Risikofaktor	Relatives Risiko
Familiäre Belastung (Verwandtschaft ersten Grades)	1,4–13,6
Alter (ab 50 Jahre vs. < 50 Jahre)	6,5 !
Gutartige Brusterkrankung: atypische Hyperplasie	4,0–4,4
Alter bei erster Lebendgeburt (> 30 Jahre vs. < 20 Jahre)	1,3–2,2
Späte Menopause (ab 55 Jahre vs. < 55 Jahre)	1,5–2,0
Familiäre Belastung (Verwandtschaft zweiten Grades)	1,5–1,8
Gutartige Brusterkrankung: Biopsie (mit jedem histologischen Befund)	1,5–1,8
Frühe Menarche (< 12 Jahre vs. > 14 Jahre)	1,2–1,5
Hormonersatztherapie (HET)	1,0–1,5

Diagnostik

zur Sicherung der Diagnose

• Untersuchung: Ein in der Frühererkennung durch Palpation festgestellter Knoten hat eine durchschnittliche Größe von 2,2 cm! (Onkologe)
• Mammographie: cranio-caudal und (überwiegend) medio-lateral-oblique. Ggfs. Zielaufnahme und Vergrößerungsmammographie. In der ersten Zyklushälfte wesentlich aussagekräftiger.
• Mammasono
• Mamma-MR. Strenge Indiaktionsstellung: unklare Befunde bei schwierigen Untersuchungesbedingungen (Z. n. Prothesenimplantation oder brusterhaltener Therapie). Zum Ausschluss von Multizentrizität vor brusterhalt. OP
• Aspirationszytologie, Feinnadelpunktion
• Tumorexstirpation: jeder tastbare, isolierte und umschriebene Knoten soll exstirpiert werden.

Staging bei Vorliegen eines Mamma-Ca.

• Rö Tx 2 Eb.
• Sono Abdomen, (CT Abdomen)
• Skelettszinti, Rö - Kontrolle bei Mehranreicherungen. Gggf CT oder MR.
• Labor: CA 15-3 und CEA. LDH. Leber-/Cholestasewerte. Nierenwerte. Knochenwerte (AP)

Histologie

nichtinvasive Karzinome

• intraduktales Karzinom (= duktales Ca. in situ)
• lobuläres Carcinoma in situ
• Paget-Erkrankung der Brustwarze (intraepidermale Manifestation eines duktalen Mammakarzinoms): nicht invasive Tumorausbreitung der Mamillenhaut. In der Regel assoziiert mit einem intraduktalen Mamma-Ca, seltener auch mit einem invasiven Mammakarzinom oder isoliert.

inavasive Karzinome

• invasiv duktale Karzinom mit einer Häufigkeit von 65 - 80 %.
• invasiv lobuläre Karzinom (6-15%)
• medulläres Karzinom (3%)
• tubuläre Karzinom (1-15%)
• muzinöses Karzinom (1-2%)
• papilläres Karzinom (1-7%)
• weitere Karzinome mit einer Häufigkeit von unter 1%.

prognostisch günstig: tubulär, papillär, muzinös. 5-J-ÜL-Raten 95%.

invasives duktales Karzinom mit prädominierender intraduktaler Komponente: mindestens 80% des Tumoranteils sind intraduktale Anteile

invasives duktales Karzinom mit extensiver intraduktaler Komponente: mindestens 25% des Tumors ist intraduktaler Tumoranteil, der über die Grenzen des invasiven Anteile hinausragt. Hier besteht ein erhöhtes Lokalrezidivrisiko nach brusterhaltender Therapie und wahrscheinlich nach Mastektomie.

inflammatorisches Mammkarzinom kein eigener histologischer Subtyp. In der Regel gering differenziertes invasiv duktales Karzinom mit meist ausgeprägter Lymphangiosis carcinomatosa.

Multifokalität - getrennte Karzinomherde in einem Quadranten

Multizentrität - getrennte Karzinomherde in mehr als einem Quadranten. Aus Praktibilitätsgründen: Ab 4 cm Abstand zwischen den Karzinomherden multizentrisch.

Lokalisation

oberer äußerer Quadrant: 40%

zentral und Mamille: 30%

oberer innerer Quadrant: 15%

unterer äußerer: 10%

unterer innerer: 5%

Ausbreitung

intraduktaler Entstehungsort, später extraduktale Ausbreitung, Invasion von Lymph- und Blutgefässen. Die Infiltration der Lymphgefäße in der Haut führt zum Ödem bis hin zum Orangenhautphänomen. Im fortgeschrittenen Stadium Ulzeration und panzerartige Verhärtung. Thoraxwandinfiltration.

Lymphogene Metastasen in die Axilla meist vor hämatogenen Absiedlungen.

Lymphabfluss: interpektoral (=Rotter-LK). Intermammäre LK werden zu den axillären gezählt. LK entlang den V. axillaris und ihrer Äste. Diese LK werden den Leveln I bis III zugeordnet, siehe unten. ipsilaterale LK an der Mammaria interna. Diese liegen entlang des Brustbeinrandes in der endothorakalen Faszie der Interkostalräume.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010) TNM-> Tumor node metastasis

T- Status
Tis (DCIS)	duktales Ca. in situ
Tis (LCIS)	lobuläres Ca. in situ
Tis (Paget)	M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor
T1	maximal 2 cm
	T1mic	Mikroinvasion von maximal 0,1 cm
	T1a	grösser 0,1 cm, maximal 0,5 cm
	T1b	grösser 0,5 cm, maximal 1 cm
	T1c	grösser 1 cm, maximal 2 cm
T2	grösser als 2 cm, maximal 5 cm
T3	grösser 5 cm
T4	Ausdehnung auf Haut oder Brustwand
	T4a	Ausdehnung auf Brustwand
	T4b	Hautödem, Apfelsinenhaut oder Ulzeration oder Satellittenknötchen in der Haut der erkrankten Brust
	T4c	T4a und T4b gemeinsam
	T4d	inflammatorisches Karzinom

Anm:

• Brustwand schliesst Pektoralismuskel nicht mit ein.
• inflammatorisches Karzinom ist eine klinische Entität, bei der diffuse bräunliche Induration der Haut oft mit erysipelartigem Rand vorliegt. Meist keine palpabler Tumor. Das klinische Erscheinungsbild wird hervorgerufen durch eine tumorbedingte Embolisation der Hautlymphbahnen mit Schwellung der oberflächlichen Kapillaren.

N- Status, klinisch
cN1	Metastasen in beweglichen axillären Lamphknoten des Level I/ II
cN2
	cN2a	Metastase(n) in axillären LK, untereinander oder an Nachbarstrukturen fixiert
	cN2b	LK-Metastasen an der A. mammaria interna ipsilateral, ohne axilläre Metastasen
cN3
	cN3a	infraklavikulär ipsilateral
	cN3b	ipsilaterale Lymhknoten- Metastasen an der A. mammaria interna und axillär
	cN3c	ipsilateral supraklavikulär

N- Status, pathologisch
pN1
xxxx	pN1mi	Mikrometastase(n) grösser 0,2 mm und/ oder mehr als 200 Tumorzellen, bis maximal 2 mm Grösse
	pN1a	1- 3 Lymphknoten- Metastasen, mindestens eine grösser als 2 mm
	pN1b	Mikrometastase(n) in LK an der A. mammaria interna, die klinisch nicht erkennbar war und als als sentinel node nachgewiesen wurde
	pN1c	1- 3 axilläre Lymphknoten- Metastasen, gleichzeitig Mikrometastase in LK an der A. mammaria interna, die klinisch nicht erkennbar war und als als sentinel node entfernt wurde
pN2
	pN2a	4- 9 Lymphknoten- Metastasen axillär, mindestens eine über 2 mm groß
	pN2b	Metastase(n) in klinisch erkennbare Lymphknoten an der A. mammaria int. ohne axilläre Lymphknotenmetastasen
pN3
	pN3a	mindestens 10 Lymphknoten- Metastasen axillär, mindestens eine grösser als 2 mm, oder infraklavikuläre Lymphknoten-Metastase(n)
	pN3b	klinisch erkennbare Metastase an der Mammaria int., gleichzeitig mindestens 1 axilläre Lymphknoten- Metastase. oder: mindestens 3 Lymphknoten- Metastasen axillär und gleichzeitig Lymphknoten- Metastase an der A. mammaria int., der als sentinel node, und ansonsten als unauffälliger Knoten entfernt wurde.
	pN3c	supraklavikuläre Metastase(n)

Kommentar:

• wie in der 6. Auflage beruht die pathologische N- Klassifikation teilweise auf klinischen Kriterien. "Klinisch erkennbar" heißt, daß die Lymphknotenmetastase bei einer körperlichen Untersuchung oder auf bildgebenden Verfahren (außer: Lymphszintigraphie) auffallen.

UICC Stadien 2010

0

Tis N0 M0

IA

T1 N0 M0

IB

T0 N1mi M0

T1 N1mi M0

IIA

T0 N1 M0

T1 N1 M0

T0 N1 M0

T2 N0 M0

IIB

T2 N1 M0

T3 N0 M0

IIIA

T0 N2 M0

T1 N2 M0

T2 N2 M0

T3 N1 M0

T3 N2 M0

IIIB

T4 N0 M0

T4 N1 M0

T4 N2 M0

IIIC:jedes T N3 M0

IV: jedes T jedes N M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

T- Status
Tis (DCIS)	duktales Ca. in situ
Tis (LCIS)	lobuläres Ca. in situ
Tis (Paget)	M. Paget der Mamille ohne nachweisbaren Tumor
T1	maximal 2 cm
	T1mic	Mikroinvasion von maximal 0,1 cm
	T1a	grösser 0,1 cm, maximal 0,5 cm
	T1b	grösser 0,5 cm, maximal 1 cm
	T1c	grösser 1 cm, maximal 2 cm
T2	grösser als 2 cm, maximal 5 cm
T3	grösser 5 cm
T4	Ausdehnung auf Haut oder Brustwand
	T4a	Ausdehnung auf Brustwand
	T4b	Hautödem, Apfelsinenhaut oder Ulzeration oder Satellittenknötchen in der Haut der erkrankten Brust
	T4c	T4a und T4b gemeinsam
	T4d	inflammatorisches Karzinom

Anm:

• Brustwand schliesst Pektoralismuskel nicht mit ein.
• inflammatorisches Karzinom ist eine klinische Entität, bei der diffuse bräunliche Induration der Haut oft mit erysipelartigem Rand vorliegt. Meist keine palpabler Tumor. Das klinische Erscheinungsbild wird hervorgerufen durch eine tumorbedingte Embolisation der Hautlymphbahnen mit Schwellung der oberflächlichen Kapillaren.

N- Status, klinisch
cN1	Metastasen in beweglichen axill. LK
cN2
	cN2a	Metastasen in axill.LK, untereinander oder an Nachbarstrukturen fixiert
	cN2b	LK-Metastasen an der A. mammaria interna
cN3
	cN3a	infraklavikulär
	cN3b	LK-Metastasen an der A. mammaria interna und axillär
	cN3c	supraklavikulär

N- Status, pathologisch
pN1
	pN1 mic	Mikrometastase grösser 0,2 mm bis maximal 2 mm Grösse
	pN1a	1-3 LK-Metastasen, mindestens eine grösser als 2 mm
	pN1b	Mikrometastase in LK an der A. mammaria interna, die klinisch nicht erkennbar war und als als sentinel node entfernt wurde
	pN1c	1-3 axilläre LK -Metastasen, gleichzeitig Mikrometastase in LK an der A. mammaria interna, die klinisch nicht erkennbar war und als als sentinel node entfernt wurde
pN2
	pN2a	4-9 LK-Met. axillär, mindestens eine über 2 mm groß
	pN2b	klinisch erkennbare Met. an der Mammaria int., gleichzeitig keine axill. LK-Metastasen
pN3
	pN3a	mindestens 10 LK Metastasen axillär, mindestens eine grösser als 2 mm, oder infraklavikuläre LK-Metastase
	pN3b	klinisch erkennbare Metastase an der Mammaria int., gleichzeitig mindestens 1 axilläre LK-Metastase. Oder: Mindestens 3 LK-Metastasen axillär und gleichzeitig LK-Metastase an der A. mammaria int., der als sentinel node als ansonsten unauffälliger Knoten entfernt wurde.
	pN3c	supraklavikuläre Metastase

UICC Stadien 2002

0: Tis, N0  M0

I :T1 N0  M0

IIA: T0-1 N1 M0, oder T2 N0 M0

IIB: T2 N1 M0, oder T3 N0 M0

IIIA: T0-2 N2 M0, oder T3 N1-2 M0

IIIB: T4 N0-2 M0, oder T1-4 N2 M0

IIIC: N3

IV: M1

• T1 inklusive T1mic

TNM 1997

T-Stadium:

Tis: Carcinoma in situ; intraduktales Karzinom, lobuläres Carcinoma in situ, oder Morbus Paget der Brustwarze ohne invasive Tumoranteile.

T1: bis 2 cm Maximaldurchmesser

    T1mic: Mikroinvasion von 0,1 cm oder weniger

    T1a: Tumor grösser als 0,1, aber nicht mehr als 0,5 cm

    T1b: Tumor grösser als  0,5 cm, aber nicht mehr als 1 cm

    T1c: Tumor grösser als 1 cm, aber nicht mehr als 2 cm

T2: Tumor grösser als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm

T3: Tumor grösser als 5 cm

T4: Tumor jeder Grösse mit Infiltration (a) der Brustwand, oder (b) Haut

Anm.: Zur Brustwand gehören Rippen, Interkostalmuskulatur und M. serratus anterior, nicht aber die Pectoralmuskulatur. Nachweis von Tumorzellen in der Haut reicht alleine nicht für eine T4-Klassifikation aus.

    T4a: Brustwand

    T4b: Ödem (auch Orangenhaut), Ulzeration der Brusthaut, oder Satelittenknoten in der Haut der gleichen Brust

    T4c: T4a and T4b gleichzeitig

    T4d: inflammatorisches Karzinom*

Anm.: inflammatorisches Karzinom ist eine klinische Entität, bei der diffuse bräunliche Induration der Haut oft mit erysipelartigem Rand vorliegt. Meist keine palpabler Tumor. Das klinische Erscheinungsbild wird hervorgerufen durch eine tumorbedingte Embolisation der Hautlymphbahnen mit Schwellung der oberflächlichen Kapillaren.

N- Status:

N1: Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären LK

N2: Metastasen in ipsilateralen axillären LK, aneinander oder an anderen Strukturen fixiert

N3: Metastasen in ipsilateralen Mammaria interna LK

pathologische N- Klassifikation:

pNX: Regionale LK können nicht beurteilt werden (nicht oder früher entfernt)

pN1: Metastasen in beweglichen ipsilateralen axillären LK

 pN1a: Nur Mikrometastasen (keine grösser als 0.2 cm)

 pN1b: LK-Metastase, mindestens eine über 0.2 cm

 pN1bi: 1 - 3 LK, alle unter 2.0 cm

 pN1bii: mindestens 4 LK, alle unter 2.0 cm

 pN1biii: LK-Metastasen unter 2.0 cm, mindestens eine mit Kapselpenetration

 pN1biv: LK-Metastase von 2.0 cm oder mehr

pN2: Metastasen in ipsilateralen axillären LK, aneinander oder an anderen Strukturen fixiert

pN3: Metastasen in ipsilateralen Mammaria interna LK

M - Status:

M0: Keine Fernmetastasen

M1: Fernmetastasen (supraklavikul. ipsilaterale gelten auch als M1)

UICC Stadien 1997

Stadium 0

Tis, N0, M0

Stadium I

T1,* N0, M0

• T1 inklusive T1mic

Stadium IIA

T0, N1, M0

T1,* N1,** M0

T2, N0, M0

*T1 inklusive T1mic

**Prognose mit pN1a ist ähnlich wie mit pN0.

Stadium IIB

T2, N1, M0

T3, N0, M0

Stadium IIIA

T0, N2, M0

T1,* N2, M0

T2, N2, M0

T3, N1, M0

T3, N2, M0

• T1 inklusive T1mic

Stadium IIIB

T4, jedes N, M0

jedes T, N3, M0

Stadium IV

jedes T, jedes N, M1

Therapieprinzipien

In situ Carcinome

a) Duktales Carcinoma in situ. Synonym: intraduktales Mammakarzinom.

In Deutschland ca. 5% der Mammakarzinome. Mit Verbreitung der Screening Mammographie wird DCIS zunehmend diagnostiziert: bis 15-30% der Mammakarzinome. 80% der DCIS werden alleine mit der Mammographie diagnostiziert (Mikrokalk). Bei DCis über 5 cm ist das Risiko einer okkulten Invasion bei 59%, bei Tumoren < 2,5 cm ist dies selten.

Die erste Fassung des van Nuys Prognose Index wurde durch Silverstone et al. (aus dem Ort van Nuys, USA) retrospektiv anhand 333 Patientinnen in einer retrospektiven Analyse entwickelt (Cancer 77;1996:2267). Für das Rezidivrisiko war entscheidend: Grösse des Tumors, tumorfreier Resektionsrand und Grading. Silverstein publizierte 2003 aktualisierte Daten mit 706 Patienten (Am J Surg 186; 2003: 337). Als zusätzlicher Risikofaktor wurde das Alter berücksichtigt. Auch hier handelt es sich um retrospektive Auswertungen. Zwischenzeitlich sind 4 prospektive, randomisierte Studien zur RT nach brusterhaltender OP von DCIS publiziert: NSABP B17, EORTC 10853, UKDCIS und SweDCIS. Einheitliches Ergebnis war, daß der Verzicht auf eine Strahlentherapie das lokale Rezidivrisiko signifikant erhöht. Eine Niedrigrisikogruppe konnte in keiner Studie identifiziert werden, bei der auf die Strahlentherapie verzichtet werden kann. Eine prospektive Studie, bei der eine Subgruppe mit günstiger Konstellation auf eine Nachbestrahlung verzichtet wurde, ist vorzeitig abgebrochen worden, da es zu einer nicht akzeptablen Rezidivfrequenz von 12% nach 5 Jahren gekommen war [Wong, JCO 2006: 1031]. Derzeit kann also auf eine Bestrahlung nach brusterhaltender Operation eines DCIS nicht verzichtet werden.

Der van Nuys Prognose Index ist derzeit hilfreich bei der Indikationsstellung zur Mastektomie.

Tabelle van Nuys Prognose Index, VNPI 2002

Score	1	2	3
Größe (mm)	< 16	16 - 40	> 40
Distanz zum Resektionsrand (mm)	> 9	1 - 9	< 1
nukleäres Grading	G1, G2 ohne Nekrosen	G1, G2 mit Nekrosen	G3
Alter	über 60	40 - 60	unter 40

VNPI

Die Ergebnisse jeder Kategorie werden addiert, die Summe ergibt den van Nuys Prognose Index (VNPI).

Abhängig vom VNPI ergaben sich retrospektiv Rezidivfreiheiten nach 8 Jahren:

Score	n	Exzision	Exzision + RT	p	Therapieempfehlung
4-6	101	97%	100%	n.s.	Exzision, Anm.: veraltet, s. o.
7-9	209	68%	85%	0,017	Exzision und RT, Anm.: veraltet, s. o.
10-12	23	0%	36%	0,026	Mastektomie

Tamoxifen:

Doppelblindstudie mit 1804 Patientinnen ergab, dass eine 5-jährige Gabe von Tamoxifen, 20mg/d, hochsignifikant mit weniger Mammakarzinome ipsilateral, kontralateral oder Metastasen einhergingen: 8,2% vs. 13,4%. Vor allem Patientinnen mit positiven oder nicht eindeutig bestimmbaren Resektionsrändern profitierten (NSABP B24). Die Risikoreduktion der UK/ ANZ- Studie für ipsi- oder kontralaterale Mammarezidive von 18% auf 14% war dagegen nicht signifikant.

Fazit: DCis unter 5 cm kann brusterhaltend operiert werden, anschliessende postoperative Radiatio der Mamma indiziert. Bei grösseren Tumoren oder sonst ungünstiger Risikokonstellation (van Nuys Index-2002 ab 10) Ablatio ohne Nachbestrahlung. Wegen der hohen Rate an okkulten invasiven Anteilen evt. Indikation zur Lymphadenektomie. Der Stellenwert von Tamoxifen ist nicht klar definiert und kann bei rezeptorpositiven Hochrisikoprofil erwogen werden.

b) lobulares Ca. in situ.

Meist Zufallsbefund. Keine obligate Präkanzerose, aber Indikator für ein höheres Risko für ein invasives Mammakarzinom zumindest in den folgenden 20 Jahren. Das relative Risiko ist um das 5,4- bis 12-fache erhöht, bei positiver Familienanamnese sogar um das 13,8 fache. Tamoxifen halbiert das Risiko. Bei über 50 Jährigen war dies aber vergesellschaftet mit einem endometrialen Ca. oder thrombotischen Ereignissen bei 1-2 von 1000 Patientiennen pro Jahr. Derzeit laufen Studien, die Tamoxifen durch Raloxifene ersetzen.

Beim weiteren Procedere ist also zumindest eine engmaschige Nachsorge mit jährlichen Mammographien erforderlich. Ggf. zusätzlich Tamoxifen.

c) M. Paget der Mamille

Nur in 3 - 9 % liegt kein weiterer Karzinomanteil in der Drüse vor. Meistens besteht gleichzeitig ein intraduktales Karzinom auch der Brustdrüse, manchmal auch ein invasives Karzinom. Erfahrungen zur brusterhaltenden Therapie liegen nur spärlich vor. Bei einem kleinen Knoten ist dennoch alternativ zur Ablatio zunächst die Mamillenkonisation gerechtfertigt. Das weitere Vorgehen hängt von der histologischen Begutachtung ab. Die Behandlung erfolgt also - abhängig von der histologischen Begutachtung - wie bei einem duktalen Karzinom in situ oder einem invasiven Karzinom.

Invasive Karzinome

PE und Tumoroperation sollten zwei separate Massnahmen sein. Nachdem die Malignität gesichert und Histologie bestimmt ist, sollten die therapeutischen Optionen erörtert und das weitere Vorgehen festgelegt werden.

Mastektomie und brusterhaltende OP mit anschliessender Radiatio sind hinsichtlich Lokalrezidivrisiko und Überleben gleichwertig. Peto (Oxford) stellte auf St. Gallen 2001 eine Metaanalyse mit 300 Studien und 200.000 Patientinnen vor. Durch die Strahlentherapie wird das Lokakrezidivrisiko von 30% auf 10% gesenkt und der Überlebensvorteil beträgt absolut 5%. Durch moderne Bestrahlungsplanung und -durchführung geht dies, anders als bei den früheren Studien, ohne erhöhtes therapiebedingtes Mortalitätsrisiko einher.

Auf der St. Gallen Konsensus Konferenz 2007 wurden drei Risikogruppen unterschieden. Die Risikoklassifikation ist identisch zu 2005.

günstiges Risiko (alle Kriterien müssen erfüllt sein)

• pN0
• Tumor bis 2 cm
• G1
• Hormonrezeptor positiv
• Alter ab 35 Jahre
• Her2/neu negativ
• Ohne Gefäßinvasion

intermediäres Risiko

• pN0 + mindestens eines der folgenden Kriterien
  • Tumor über 2 cm
  • G2 oder G3
  • Gefäßinvasion
  • Her2/neu- positiv
  • Alter unter 35 J.

oder

• 1 - 3 Lymphknotenmetastasen und Her2/neu- negativ

hohes Risiko

• 4 Lymphknotenmetastasen

oder

• 1 - 3 Lymphknotenmetastasen und Her2/neu- positiv

Aus dieser Risikogruppeneinteilung leiten sich folgende Empfehlungen zur standarmäßigen adjuvanten  systemischen Therapie ab:

Risiko	endokrin responsive	unsicher endokrin responsive	endokrin non- responsive
niedrig	ET	ET	?
mittel	ET, oder CT, seq. ET (ET, sim. CT) + Trastuzumab (falls Her2- pos.)	CT, seq. ET (ET, sim. CT) + Trastuzumab (falls Her2- pos.)	CT + Trastuzumab (falls Her2- pos.)
hoch	CT, seq. ET (ET, sim. CT) + Trastuzumab (falls Her2- pos.)	CT, seq. ET (ET, sim. CT) + Trastuzumab (falls Her2- pos.)	CT, seq. ET (ET, sim. CT) + Trastuzumab (falls Her2- pos.)

Anm.:

1. ET= endokrine Therapie, CT= Chemotherapie
2. hormonrezeptorpositiv bedeutet: ER positiv und/ oder PR positiv.
3. beachtenswert ist, daß eine günstige Risikokonstellation vom Therapieprädikator Rezeptorstatus abhängig ist. Patientinnen, die alle anderen Kriterien für die günstige Risikogruppe erfüllen, passen allerdings auch nicht in die anderen Risikogruppen und werden bei den Therapieempfehlungen unter niedriges Risiko/ endokrin nonresponsive zugeordnet.

Hormontherapie mit Tamoxifen, Letrolozol (Femara)

Standarddosis und Dauer von Tamoxifen beträgt entsprechend S3 Leilinie (2004)  20 mg/ Tag über 5 Jahre. Eine längere Einnahme hat keinen Vorteil, ist u. U. nachteilig wegen der Cervixkarzinom Induktion. Nach 5 Jahren Tamoxifen kann die Wahrscheinlichkeit eines krankheitsfreien Überlebens nach 4 Jahren durch Letrozol (Femara) (geplante Applikationsdauer: 5 Jahren) von 87% auf 93% gesteigert werden (Goss, NEJM 2003). Eine Auswirkung auf das Gesamtüberleben war nicht nachweisbar.

Trastuzumab (Herceptin); HER-2/neu

zur Nomenklatur:

    HER-2-Gen: HER-2-Gen, HER-2-Protoonkogen, (ist homolog mit dem Rattengen neu* = c-erbB2, HER-2/neu)

    HER-2-Protein: HER-2- Rezeptor; HER2, p185(HER2), ErbB2, Neu

    HER = Human epidermal growth factor receptor

* Die Erstbeschreibung erfolgte beim (durch Ethylnitrosoharnstoff) chemisch induzierten Neuroblastom der Ratte.

Beim HER2 handelt es sich um ein transmebranäres Oberflächenprotein, dessen extrazelluläre Dömane als Rezeptor für Wachstumsfaktoren (z. B. EGF = epidermal growth factor receptor) fungieren. Der intrazelluläre Anteil stellt eine Tyrosinkinase dar, die den Wachstumsreiz in den Zellkern vermittelt und vor Apoptose schützen.

Eine Amplifikation des HER-2-Gen führt zur Überexpression des HER-2-Protein um das 30- 50- fache. Möglicherweise besteht die Aktivierung des Signalwegs dauerhaft und ist die dann nicht mehr von Wachstumsfaktoren abhängig.

Geeignete Untersuchungen zur Feststellung des Her-2- Status sind der DAKO-HERCEP- und der FISH- Test. Beim DAKO-HERCEP-Test handelt es sich um eine immunhistochemische Färbung. Das Ergebnis wird semiquantitativ als Score angegeben. Werte von 0 und 1+ gelten als negativ, 3+ als eindeutig positiv. Ein Score von 2+ muß mit einem FISH- Test (Floureszenz-in-situ-Hybridisierung) weiter abgeklärt werden. Beim FISH wird die Amplifikation des Gens festgestellt, bei DAKO die Überexpression des Rezeptors.

Eine Überexpression des Protein oder Amplifikation des Gens besteht bei 20- 25% der Mammakarzinompatientinnen.

Trastuzumab (Handelsname Herceptin) ist ein monoklonaler Antikörper gegen den HER-2-Rezeptor. Im metastasierten Stadium ist es in der first-line Therapie mit Paclitaxel zugelassen. Auch in der der adjuvanten Situation besteht eine Zulassung bei nodal positiven Tumoren sowie bei nodal negativen Stadien mit zusätzlichen Risikofaktoren (z. B. Tumorgröße ab 1 cm). In den Empfehlungen der AGO 2006 wird der adjuvante Einsatz von Trastuzumab bei diesen Konstellationen uneingeschränkt empfohlen.

In 3 großen Studien mit 8754 Patientinnen bei Her-2-neu- positiven Patietinnen wurde das krankheitsfreie Überleben deutlich verbessert: In der HERA Studie sanken nach 1 Jahr Nachbeobachtungszeit die "Ereignisse" (Lokalrezidiv, kontralaterales Mammakarzinom, Metastase, Tod) von 13% auf 7,5%. In der NSABP B-31 und der NCCTG- Studie N9831 mit einer medianen Nachbeobachtung von 2 Jahren fanden sich 7,8% vs. 4,0%.

Kontraindikationen für ein brusterhaltendes Vorgehen:

a) absolut

• Multizentrisches oder ausgedehnte Multifokalität
• diffuse Mikrokalzifikationen
• Kollagenerkrankungen mit Gefäßbeteiligung (z. B. SLE)
• Strahlentherapie wird von Patientin abgelehnt
• VNPI (2002) ab 10
• Schwangerschaft

b) relativ

• extensive intraductal Component
• ausgedehnte Lymphangiosis, z. B. inflammatorisches Ca.
• R1/2 nach (evt mehrmaligen) Nachresektionen
• Tumorgrösse über 3 cm / ungünstiges Verhältnis Tumor zu Brustgrösse
• Alter unter 40
• pN3

Lokoregionär weit fortgeschritten (T4 oder N3)

Diagnostische PE (Hormonstatus?). Anthrzyklin- und oder Taxan-basierte Chemotherapie. Bei Ansprechen: Mastektomie, axill. LK-Dissektion. Postop. RT der Brustwand und lokoreg. LAW. Evt. weitere Chemotherapie. Bei ER-positiven oder unbekannten Hormonstatus Hormontherapie.

Metastasen

Knochenmetastasen: Biphosphonate. Wirksamkeit (Skelettbedingte Erkrankungen) von Pamidronat (Aredia) und Clodronat (Bonefos, Ostac) in randomisierten Studien bewiesen. Optimale Dauer der Gabe unbekannt.

postmenopausal: Hormontherapie  bei ER-, PR-positiven oder unbekannten Status. In Kombination mit Aromatasehemmer Anastrozole der alleinigen Gabe von Tamoxifen bei progressionsfreien Intervall überlegen: 11,5 vs. 5.6 Monate. Aromatasehemmer Letrozol (Femara) mit besserem Ansprechen (30% vs. 20%) und längerem progressionsfreien Überleben (41 vs 26 Wochen) als Tamoxifen.

prämenopausal: Ovarektomie chirurgisch, (strahlentherapeutisch) oder medikamentös (LHRH Agonisten)

Indikation RT

BET

Nach brusterhaltender Operation der invasiven Karzinome verbessert eine Radiatio die Lokalkontrolle um absolut 20% und das Überleben um absolut 5%. Dabei konnte bislang keine Untergruppe identifiziert werden, bei der ein Verzicht auf eine postoperative Radiatio gerechtfertigt wäre.

DCIS und BET

Drei randomisierte Studien beweisen die bessere Lokalkontrolle mit RT:

• NSABP-B17, n = 818 auswertbare Pat., follow up 7,5 J mean
• EORTC-10853, n = 1002, follow up 4,25 median
• UK-DCIS (auch unter UKCCR), n = 1694, follow up 4,38 median; 4-armig mit zusätzlichen Tamoxifen-Armen

Unklarheit besteht, wie Niedrigrisiko Patientinnen identifiziert werden können, bei denen auf die adjuvante Bestrahlung verzichtet werden kann. Dies liegt daran, daß bei den Risikofaktoren keine Einigkeit besteht.

Als Risikofaktoren werden vorgeschlagen

• nach NASBP: Kommedonekrosen. Einziger Faktor in der multivariaten Analyse. Allerdings unzureichende Erhebung der übrigen VNPI- Prognosefaktoren. Keine Subgruppe konnte identifiziert werden, die von einer Bestrahlung nicht profitierte. Kritik an dieser Studie: tumorfreier Resektionssaum unzureichend definiert, ungenaue Erfassung der Tumorgröße, aussageschwache pathologische Aufbereitung.
• nach EORTC: tumorfreier Saum als aussagekräftigster Faktor. Des weiteren Alter, Multifokalität, Verzicht auf RT. Kritik: pathologische Aufarbeitung weicht vom Konsens ab.
• nach retrospektiven Analysen: pos. Schnittrand, Alter < 40, high grade, Detektion per Tastbefund.
• nach Silverstein 1995 und 2001: VNPI- Score 1995 mit Risikofaktoren Tumorgröße, tumorfreier Resektionssaum, Histopathologie und 2001 zusätzlich mit Alter. Kritik: retrospektive Analyse.
• nach Silverstein 2003: tumorfreier Resektionssaum > 10 mm sei der weitaus wichtigste Faktor. Kritik: nicht randomisiert. Bias hinsichtlich Tumorgröße, Kommedonekrosen und Grading. Die retrospektiven Analysen von Neuroschatz 2001 ergab 1 mm tumorfreier Saum als cut off, Chan 2001 fand, dass der Saum gar keine Rolle spielt.

Wong et al. untersuchten ein Kollektiv mit einer als günstig angenommenen Risikokonstellation _ Tumorgröße maximal 2,5 cm, tumorfreier Saum mindestens 1 cm, Grading G1 oder G2. Der Verzicht auf eine adjuvante Radiatio hatte zu einer überraschend hohen Lokalrezidivrate von 12% in 5 Jahren geführt. Nach aktuellem Kenntnisstand kann daher auf eine Nachbestrahlung derzeit bei keiner Konstellation verzichtet werden, wenn brusterhaltend operiert wurde. Dies entspricht auch der Empfehlung der DEGRO

nach Mastektomie

Eine Bestrahlung nach Mastektomie vermindert die lokoregionäre Rezidivrate um 66% - 75%. Bei einem hohen Rezidivrisiko wirkt sich das auf das langfristige Überleben aus. Besteht ein lokoregionäres Rezidiv unter 10%, wird eine Postmastektomie- Bestrahlung routinemäßig nicht indiziert. Nach den DEGRO Leitlinien besteht eine eindeutige Indikation zur adjuvanten Bestrahlung, wenn einer der folgenden Kriterien erfüllt ist: mehr als 3 tumorbefallenen LK, Tumoren über 5 cm (T3), T4 Tumoren, R1/ R2- Resektion. Bei einer Reihe weiterer Risikofaktoren kann eine adjuvante Bestrahlung fakultativ indiziert sein. Angeführt werden: 1 bis 3 LK tumorbefallen, Multizentrizität, Lymph- / Hämangiosis, Befall der Pectoralisfaszie, Resektionsabstand unter 5 mm, Multifokalität, negative Rezeptoren, Grading G3, Alter unter 40 J., Tumorgröße über 3 cm. Nach Overgaard et al. verbessert sich durch die Bestrahlung nach 15 Jahren die Überlebenschance durch eine Bestrahlung nach Mastektomie um absolut 9%, wenn 1- 3 LK- Metastasen vorlagen. Von einer Bestrahlung nach Mastektomie können auch nodal negative Patientinnen mit einem kleinen Primarius (T1, T2) profitieren. Rowell et al identifizierten bei dieser Gruppe als unabhängige Risikofaktoren: Lymphangiosis, Grading G3, Tumorgröße ab 2 cm, tumorfreier Resektionssaum unter 2 mm, Alter unter 50 Jahre (oder prämenopausaler Status). Ist keiner der Kriterien erfüllt, ist das lokoregionäre Rezidivrisiko 5%, ab 2 Risikofaktoren beträgt es 15%. Diese Ergebnisse von Rowell et al. decken sich weitgehend auch mit der retrospektiven Analyse von Jagsi et al sowie der Analyse von Truong et al. Die schlechteste Datenlage besteht beim Aspekt multizentrische/ multifokale Tumormanifestation. In den aktuellen Publikationen ist dieser nicht Gegenstand. In einer multivariaten Analyse war die multizentrische Tumorausdehnung als unabhängiger Risikofaktor identifiziert worden. Dagegen war ein multifokales Tumorwachstum kein Risikofaktor.

Als standardmäßige Indikation zu einer Postmastektomie- Bestrahlung wird deshalb hier vorgeschlagen:

• lokoregionäre Lymphknotenmetastasierung (ab 1 Lk Metastase)
• Tumorgröße ab 5 cm
• T4
• R1
• multizentrische Tumorausdehnung
• mindestens 2 der nachfolgend genannten Risikofaktoren sind erfüllt:
  • Lymphangiosis (L1)
  • Grading G3
  • Tumorgröße ab 2 cm
  • Resektionsrand unter 2 mm tumorfrei
  • Alter unter 50 oder prämenopausaler Status

Indikation zur RT der LK (DEGRO Leitlinie 2005)

a) axillär

relative Indiokation, wenn

• Axilla inkomplett operiert (weniger als 10 LK)
• Kapseldurchbruch

Anm.: allerdings: Metaanalyse: Durch Radiatio der Axilla kein eindeutiger Vorteil hinsichtlich Lokalrezidiv.

b) supraklavikulär

• ab 4 LK Metastasen axillär
• bei LK-Metastasierung in Level III (Axillaspitze)
• bei axillärer Mitbestrahlung
• fakultativ / Einzelfallentscheidung, wenn parasternal bestrahlt wird.

Anm.: durch supraklavikuläre RT kann Rezidiv von 5% auf 1% signifikant gesenkt werden.

c) ipsilateral parasternal

fakultative Indikation, wenn

• Tumorsitz zentral oder innen
• mindestens 4 LK Metastasen axillär

Nach AGO gibt es keine eindeutige Indikation zur Mitbestrahlung der parasternalen Lymhabflusswege und stellt immer eine Einzelfallentscheidung dar. Als weitere mögliche Gründe für eine Mitbestrahlung wurden anderweitig u. a. genannt:

• vergrößerte LK parasternal im CT oder MRT
• T3 / T4 (nach Mastektomie)

Anm.: parasternale Metastasen korrelierenhauptsächlich mit dem Alter, der Primärtumorgrösse und axillärer Metastasierung, weniger aber mit Tumorsitz

.

Zielvolumen

parasternal

Feldgrenzen

kranial: Unterrand Sternoklavikulargelenke, entsprechend kranialer Grenze der Mammafelder

kaudal: Unterrand Sternalansatz der 6. Rippe (*)

medial: 1 cm über Sternummitte nach kontralateral

lateral 5 cm von Sternummitte

• die meisten Mamma interna LK Metastasen sind in Höhe der ICR 1- 4 zu finden (97,5%). Daher favorisieren viele Autoren als untere Grenze den Unterrand 5. Rippenansatz sternal, weil hierdurch eine bessere kardiale Schonung erreicht wird.

supraklavikulär

Feldgrenzen

kranial: 1 cm kaudal der Hautgrenze der Schulter

kaudal: 2. ICR

medial: laterale Kontur der Bogenwurzel

lateral: Korakoid (=Ansatz der M. pectoralis minor)

hiermit werden die supra-/infraklavikulären LK und die axillären Level III (Axillaspitze) erfasst.

Mamma

gesamte Mamma, Sicherheitssaum 2 cm

Boost

ehemaliges Tumorbett, Sicherheitsabstand 2 cm anhand Clipmarkierung, präoperativer Mammographie und Narbe.

Brustwand

in der Tiefe bis Pleura viszeralis. Oberrand der Sternoklavikulargelenke. Falls Suprafeld: 2.ICR. 1 cm unterhalb früherer Mammaumschlagsfalte. Medial Mittellinie. Lateral meist zwischen mittlerer und hinterer Axillarlinie.

Dosis RT

nach organerhaltender Operation wird die gesamte Mamma normafraktioniert (ED 1,8 Gy oder 2,0 Gy) mit 50 bzw. 50,4 bestrahlt. An der ehemalige Tumorregion wird eine Dosisaufsättigung ebenfalls normfraktioniert mit weiteren 10 Gy (entsprechend Romestain, JCO 1997) oder 16 Gy (Bartelink, NEJM 2001) durchgeführt. Eine Dosisaufsättigung wird routinemäßig bei allen Patientinnen (auch bei > 60 J.) empfohlen. Das relative Risiko reduziert sich durch den Boost unabhängig vom Alter um fast die Hälfte. Allerdings ist das absolute Lokalrezidivrisiko bei jüngeren Patientinnen höher.

Die Bestrahlung der Mamma mit 16 x 2,66 Gy (GD 42,5 Gy) besitzt im 10- Jahres- Verleich die gleiche Wirksamkeit wir die normalfraktionierte Bestrahlung mit 25 x 2 Gy (GD 50 Gy) bei ebenfalls gleich guter Verträglichkeit . Im Gegensatz zum heute übliche Vorgehen wurde in der Studie kein Boost, keine Chemotherapie und keine endokrine Therapie verabreicht. Eine weitere Einschränkung besteht darin, daß die kardiale Toxizität erst später als nach 10 Jahren zu erwraten ist. Dennoch kann die Hypofraktionierung in speziellen Situationen gerechtfertigt sein.

Nebenwirkungen

Pneumonitis

manifest 1%, mit supra 3%. Bei gleichzeitiger Chemo 8,8%, sequentiell nach Chemo 1,3%.

Herzinfarkt

abhängig vom mitbestrahlten Herzvolumen. Mit den neuen Techniken kein Risiko nachweisbar: Herzinfarktbedingte Mortalität nach 12 Jahren 0,8% mit RT und 0,9% ohne RT (n=3083). Keine Seitendifferenz.

Armödem

Nach Axilladissektion 2-10%. Mit zusätzlicher axillärer RT 13-18%

Schädigung des Plexus brachialis

ED-abhängig: Bei 54 Gy in 30 Fraktonen 1% nach 5,5 Jahren. Bei 45 Gy in 15 Fraktionen (ED 3 Gy) Anstieg auf 5,9%.

Zweitneoplasie

Nach 10 Jahren Sarkom im Bestrahlungfeld nach Mastektomie 0,2%.

BC -Risiko minimal, aber leicht erhöht bei Raucherinnen auf der Seite der Bestrahlung.

Prognose

axillärer LK-Status

stärkster Prognosefaktor für Rezidiv und Überleben

3-J-ÜL bei LK-Metastasen in Level I: 87%, Level II: 75% und Level III: 36%

Nodalpositive Patientinnen erleiden innerhalb von 10 J. zu etwa 70% ein Rezidiv (Karstens)!

Bei der St. Gallen Konferenz 2005 wurden folgende Parameter als prognosebestimmend eingestuft:

• Alter (ungünstig: unter 35)
• Tumorgrösse
• axillärer Lymphknotenstatus
• histologischer Subtyp
• Differenzierungsgrad
• Rezeptorstatus (günstiger: sowohl ER, als auch PR positiv)

Ein niedriges Risikoprofil besteht demnach aus

• Alter über 35
• rezeptorpositiver Status
• G1 (bei Tumoren < 1 cm ist das Grading unerheblich)
• T1
• keine lymphogene oder hämatogene Metastasen

In dieser Patientengruppe beträgt das krannkheitsfreie Überleben auch ohne systemische Therapie 90%.

Genetisches Profil

Van de Vijver verglich 2002 anhand von 70 Genen ein ungünstiges Profil (180 Frauen) gegen ein günstiges (115 Frauen). Die 10-J-ÜLR betrugen 54,6% vs. 94,5%. Das genetische Profil war nicht mit dem axillären LK-Status assoziiert.

Strahlentherapie

Metaanalyse, n> 20.000 (lt. Karstens):

Verminderung der intramammären Lokalrezidivrate von 27,2% auf 8,8%.

Verbesserung der 20-J-ÜL-Rate um 2-4% absolut.

55% aller Mamma-Ca. sind heilbar. Bei den pT1a-b N0 M0 Karzinomen sind dies 95%.

Einer an Mamma-Ca. erkrankten Frau gehen durchschnittlich 6 Jahre ihres Lebens verloren.

5-J-ÜL

• durchschnittlich: 73%
• Stadium I: 85%
• Stadium IV: 10%

DCIS

• Heilung (8J): 75%, Tod nach 8 J.: 1%. Ipsilatererales Rezidiv: 12%, davon invasiv: 3,9%
• Krankheitsspezifisches Überleben 15 J.: 96%,  Lokalrezidiv 19%, Fernmetastasen 3% (Solin)

T1a Tumoren

- in 9 bis 16% mit LK-Metastasen

- ohne Axilladissektion: 2% im weiteren Verlauf manifeste LK-Metastasen

- SLN Konkordanz mit Dissektion 97,5% bis 100%, falsch negativ in 0 bis 10%.

T3 N0

10-J-ÜL 54% prämenopausal, 45% postmenopausal

inflammatorisches Karzinom (T4d)

15-J krankheitsfreies Überleben nach multimodaler Therapie 28% (n=178).

Metastasiertes Stadium

Medianes Überleben 18 bis 24 Monate. Komplette Remissionen bei 16,6%. Anhaltende komplette Remissionen 5 J: 3,1% und 16 Jahre: 1,5%.

Überlebenswahrscheinlichkeiten (aus dem Tumorregister München)

	5 Jahre brustkrebsbedingt (over all)	10 Jahre brustkrebsbedingt (over all)
Alle Patientinnen	82 (75)	71 (59)
T1N0M0	98 (92)	93 (78)
T2N0M0	91 (84)	81 (67)
T2N1M0	73 (68)	66 (55)
T4N1M0	50 (42)	26 (18)
Metastasen (b) (ab Zeitpunkt der ersten Metastasierung)	32 (28)	19 (15)
Lokalrezidiv (ab Zeitpunkt des Lokalrezidivs als 1.Progression)	51 (45)	30 (24)

(a) angegeben ist die relative (=brustkrebsbedingte) Überlebenswahrscheinlichkeit, die zusammen mit der Überlebenswahrscheinlichkeit der Durchschnittsbevölkerung die in Klammern stehende tatsächlich zu beobachtende Überlebenswahrscheinlichkeit ergibt (Angaben in %);

(b) unabhängig, ob bei Primärdiagnose metastasiert (5% der Patientinnen) oder nach einem tumorfreien Intervall.

Literatur

AGO: Aktuelle Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome der Kommission MAMMA in der AGO e.V., Stand 09/2006. http://ago-online.de/download/00LeitlinienDeutsch.pdf

Organkommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO), in Zusammenarbeit mit der ARO: Leitlinie zur Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome, Version 2003 (ppt-Download-Fassung 4/2004)

Antonini et al (in press): Effect of age and radiation dose on local control after breast conserving treatment: EORTC trial 22881-10882 (in press). Radiother Oncol (2006), doi 10.1016/j.radonc.2006.09.014

Bartelink H et al. NEJM 2001: 1378

DEGRO Leitlinie 1999

DEGRO Kongress 2002

DEGRO Leitlinie Mammakarzinom, Strahlenther Onkol 2006, Suppl. I

DKG S3 Leitlinie Mammakarzinom, Version 06/2004

Fietkau, Strahlenther Onkol 2004: 682

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Senn HJ: St Gallen consensus 2001. Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 18 (September 15), 2001: 3817-3827.

Lelle RJ: Kongressbericht zu den Therapieempfehlungen für die adjuvante Therapieempfehlungen für die adjuvante Therapie beim Mammakarzinom. gyn (8) 2003, 147-152.

Mokbel, Med Sci Monit 2005: RA86 http://www.MedSciMonit.com/pub/vol_11/no_3/4379.pdf

Meyners, Onkologe 2005: 993

NCI-Empfehlungen 4/2002

Karstens 2002

Manuale des Tumorzentrums München

Richter/Feyerabend 2002

Onkologe 8/2002

NIH-Konsensus-Statement 2000: http://odp.od.nih.gov/consensus/cons/cancer.htm

Arbeitsgemeinschaft Bevölkerungsbezogener Krebsregister in Deutschland. Krebs in Deutschland. 2002

Romestaing, JCO 1997: 963.

Solin LJ, Fourquet A, Vicini FA, Haffty B, Taylor M, McCormick B, McNeese M, Pierce LJ, Landmann C, Olivotto IA, Borger J, Kim J, de la Rochefordiere A, Schultz DJ. Mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast treated with breast-conserving surgery and definitive breast irradiation: long-term outcome and prognostic significance of patient age and margin status. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 Jul 15;50(4):991-1002.

Untch, Michael; Jackisch, Christian; Thomssen, Christoph; Nitz, Ulrike; Minckwitz, Gunter von; Kaufmann, Manfred. Adjuvante Therapie mit Trastuzumab bei Mammakarzinompatientinnen. Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 50 vom 15.12.2006, Seite A-3406. http://www.aerzteblatt.de/v4/archiv/pdf.asp?id=53883

Wong JS et al. Prospective study of wide exc...[PMID: 16461781], [1]