Radioonkologie (PORT)/ Diagnosen/ Pankreaskarzinom

Übersicht

Inzidenz 8/100.000 bei Männern, 5/100.000 bei Frauen

Risikofaktoren:

• Rauchen: etwa 30% werden durch Zigarettenrauchen verursacht. Raucher haben ein 1,5-fach erhöhtes Risiko, an einem Pankreas Ca. zu erkranken.
• Diabetes mellitus. Nachweis nur für nicht-insulinabhäng. D. m.
• chronische Pankreatitis: etwa 5% werden durch eine chronische Pankreatitis verursacht. Das relative Risiko ist um den Faktor 6 erhöht.
• genetische Faktoren: Bei etwa 5-8% besteht ein Zusammenhang mit einer familiären Prädisposition. MEN I, hereditäres Pankreas-Ca. Lynch Syndrom II (HNPCC), Hippel-Lindau Syndrom, Ataxia-Teleangiektasia
• partielle Gastrektomie vor mindestens 20 J.: relatives Risiko um 2-5-fach erhöht.

*Hippel-Lindau: Syndrom: Eine der Phakomatosen. Angiomatose der Netzhaut, weitere Angiome im ZNS und Angiome der Haut (Naevus flammeus)

Diagnostik

entsprechend DKG

notwendig

• Sono Abdomen
• CT Abdomen
• Rö Tx 2 Eb

fakultativ

Tumormarker CA19-9, CEA

• MRT mit ultraschnellen Sequenzen. Wenn verfügbar, kann dies die anderen Untersuchungen ersetzen.
• MDP oder ÖGD bei V. a. Infiltration des Magens oder Duodenum
• ERCP bei unklaren Befunden und zur Stentanlage
• Endosono
• Laparoskopie zur Abklärung einer Peritonealkarzinose, oberflächlichen Lebermetastasen. Peritoneallavage zur zytologischen Untersuchung

Karstens führt auch die FDG-PET als fakultative Untersuchung auf.

Kriterien für die Resektabilität bei der Dünnschicht-CT (de Vita 2001):

1. Das Fehlen einer extrapankreanen Ausbreitung

2. Durchgängigkeit des Konfluenz von V. mes. sup. und V. porta (betrifft die technische Resektabilität  einer isolierten Infiltration der V. mes. sup. oder des Konfluenz)

3. keine direkte Tumorausdehnung bis zum Truncus coelicaus oder der A. mes. sup.

Sind diese Kriterien erfüllt, gelingt zu 88 % eine R0-Resektion. Das intraoperative Kochersche Manöver besitzt eine viel schlechtere Aussage: Bei 17 von 29 Patienten, die wegen des negativen Ergebnis des Kochersche Manöver als nicht resektabel eingestuft wurden, gelang die R0-Operation bei einer Relaparatomie.

Histologie

95% der Pankreasmalignome gehen vom exokrinen Pankreas aus.

Nach WHO 2000

duktales Adenokarzinom 85%

adenosquamöses Karzinom 3-4%

high grade carcinoma

• G3-Karzinome
• undifferenziertes (großzelliges) Karzinom
• kleinzeliges Karzinom

Lokalisation

Pankreaskopf 70%, Korpus 20%, Schwanz 10%

Ausbreitung

Frühe Invasion in das peripankreane Gewebe sowie Nachbarorgane sowie eine lymphogene Metastasierung. In 78,5% Befall des Retroperitoneums, in 44% Duodenalinfiltration. Regionäre LK-Metastasen in 76%. Ebenfalls häufig eine Peritonealkarzinose.

Bei Erstdiagnose besteht in der Mehrheit der Fälle eine subklinische Lebermetastasierung, die häufig nicht nachweisbar ist, aber im weiteren Verlauf die Prognose bestimmt. 

Entsprechend der Ausbreitung kann man 3 unterschiedliche Gruppen unterscheiden:

• resektable Befunde
• lokal fortgeschritten
• fernmetastasiert.

Stadieneinteilung

TNM 7. Auflage (gültig ab 2010)

s.

T- Status
T1	bis 2 cm, organbegrenzt
T2	über 2 cm, organbegrenzt
T3	Infiltration peripankrean, aber nicht in Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior
T4	Infiltration von Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior
N- Status
N1	regionäre LK Metastasen pylorische LK regionär nur für den Pankreaskopf zöliakale LK regionär nur für den Kopf lienale Gruppe (Milzhilus und am Pankreasschwanz) regionär nur für den Schwanz
M- Status
M1	Fernmetastasen

UICC Stadien (7. Auflage, gültig ab 2010)
IA	T1	N0	M0
IB	T2	N0	M0
IIA	T3	N0	M0
IIB	T1, T2, T3	N1	M0
III	T4	jedes N	M0
IV	jedes T	jedes N	M1

frühere und alternative Klassifikationen

TNM 2002

- wie 7. Auflage -

UICC Stadien 2002

- wie 7. Auflage -

TNM 1997

T1: < 2 cm

T2: > 2cm

T3: Infiltration von Duodenum, ductus choledochus, oder peripankreanes Gewebe

T4: Infiltration von Magen, Milz, Kolon, große Gefäße

N1: regionäre LK-Metastasen

  N1a solitär

  N1b multipel

regionäre LK:wie TNM 2002

Therapieprinzipien

Für die Therapieentscheidung ist wesentlich die Unterscheidung zwischen resektablen, potentiell resektablen (lokoregionär fortgeschritten) und prognostisch/technisch inoperablen Fällen.

Operation

Eine kurative Chance besteht nur nach R0-Resektion. Nur 20% (laut Karstens sogar nur 15%) sind überhaupt in einem resektablen Stadium. Eine R0 Resektion gelingt lediglich in 30-50% der kurativ intendierten Operationen (de Vita 2001).

Whipple bei Pankreaskopfkarzinomen (siehe Anhang). Pankreaslinksresektion mit Splenektomie bei Tumoren des Schwanz und Korpus. In seltenen Fällen totale Pankreatektomie oder subtotale Pankreatikoduodenotomie erforderlich. Operationsmortalität abhängig von der Erfahrung des Zentrums. An spezialisierten Zenren beträgt die perioperative Mortalität unter 2%. Im Staate New York betrug die perioperative Sterblichkeit an den Zentren, die wenige als 9 Pankreasresektionen durchführen, dagegen 12%. Eine Auswertung von 7229 MEDICARE Patienten, die über 65 Jahre alt waren, ergab eine lineare Korrelation zwischen Erfahrung und Mortalität.

Lokalrezidivrate nach alleiniger Operation 50-80%.

Radiochemotherapie

Lokalkontrolle und Überleben wird durch eine zusätzliche Radiatio mit einer simultanen 5-FU basierten Chemotherapie verbessert, die prä- oder postoperativ erfolgen kann. Sie ist auch einer alleinigen perkutanen Radiatio überlegen. Eine intraoperative Strahlentherapie mit Elektronen kann die Lokalkontrolle signifikant verbessern, ist aber wegen des hohen technischen Aufwandes an nur wenigen Zentren verfügbar. Ihr Einsatz erfolgt ausschliesslich im Rahmen von Studien. Mit zunehmender Lokalkontrolle wirkt sich die hohe Fernmetastasierungsrate stärker lebenslimitierend.

Eine alleinige Radiatio hat auf das Überleben keinen Einfluss, hat aber in über 70% einen guten palliativen Effekt und vermindert z. B. die Schmerzen durch eine Plexusinfiltration.

Chemotherapie

Als alleinige adjuvante Therapie unwirksam. Das exokrine Pankreaskarzinom ist weitgehend chemotherapiresistent. Die besten Ergebnisse erzielt man mit Gemcitabin, teilweise mit Cisplatin und 5-FU. Dennoch ist lediglich in 10% ein Ansprechen zu verzeichnen.

präoperative Radio-/Chemotherapie

de Vita (2001) und Perez/Brady 2004 fassen die Gründe für eine präoperative Therapie zusammen:

1. Verzögerungen wie nach einer postoperativen Therapie wegen einer verzögerten Rekonvaleszenz werden vermieden. Bei etwa 25% der Patienten kommt es wegen der postoperativen Erholung zu einer Verzögerung von 10 Wochen (Perez /Brady 2004)

2. Eine Insuffizienz der pankreatikojejunalen Anastomose nach einer Pankreatikoduodenektomie sind bei einer präoperativen Therapie seltener (nur de Vita)

3. R1- Resektionen, v. a. nach retroperitoneal, sind recht häufig. Selbst eine R0-Resektion ist häufig nur scheinbar im Gesunden. Durch eine Tumorverkleinerung erhofft man eine bessere Operabilität.

4. Sollten im Intervall zwischen präoperativer Radio-/Chemotherapie und OP eine Fernmetastasierung festgestellt werden, kann man dem Patienten eine mutilierende Operation erspart werden. Dies ist in 25% der Fall.

Die Lokalkontrolle betrug in den Studien ca. 80-90%, ein besseres Überleben war (bislang nur retrospektiv analysiert) nicht nachweisbar.

Indikation RT

postoperative Radiochemotherapie mit 5-FU nach R0-Resektion

In einer Reihe von Studien wurde eine bessere lokale Kontrolle und ein längeres medianes Überleben mit einer Radiatio und einer simultanen 5-FU-basierten Chemotherapie gesichert. Die größte Studie umfasste 53 Patienten, die in einem Arm eine alleinige Operation erhielten sowie 120 Patienten, die zusätzlich mit mehr als 45 Gy bestrahlt und zusätzlich mit 5-FU behandelt wurden. Im kombinierten Arm war die mediane ÜL 19,5 Monate (vs. 13,5 Monate) und der Anteil der 2-J-Überlebenden mit 39% (vs 30%) besser.

Besteht ein R1/2 Resektionsstatus, ist der Nutzen der postoperativen Therapie bislang nicht erwiesen. Eine derartige Behandlung ist daher nur in Studien gerechtfertigt.

DEGRO Leitlinie 1999: Nach pT3 oder pN1 M0 R0 RT.  Simultan 1. und 4. Woche (Tag 1-5 und 22-26) 5-FU mit 650 - 1000 mg/m² Dauerinfusion. Eine alleinige RT wird nicht empfohlen.

DKG Leitlinie 2001: RCT präoperativ oder postoperativ nur im Rahmen von Studien empfohlen.

primäre RT des lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom / neoadjuvante Therapie

Bei inoperablen Tumoren ist die Radiatio die wirksamste Massnahme. Eine simultane Chemotherapie mit 5-FU führt zu höheren medianen Überleben. Eine Radio-/Chemotherapie erhöht das mediane Überleben von 3-6 Monate auf 9-13 Monate und die 2-J-ÜL-Rate von 0-5% auf 10 - 20% (Perez/Brady 2004). Dennoch ist eine Heilung nicht zu erwarten. Sie sollte nur Patienten in einem guten AZ angeboten werden.

Die Lokalrezidivrate ist selbst nach hochdosierter Radiotherapie mit 2/3 sehr hoch. Daher sollte geprüft werden, ob eine Operation nach ca. 6 Wochen möglich ist. Mit einer präoperativen Radiatio wurde in einer Studie bei 6/17 Patienten mit überwiegend Tumoren von über 5 cm Größe eine Operabilität erzielt. 2 Patienten lebten nach 5 Jahren immer noch (Cancer 1980). In einer weiteren Studie erreichte man nach einer kombinierten Radio-/Chemotherapie mit 45 Gy und 5-FU sogar eine Resektabilität bei 14/16 initial inoperablen Patienten (Arch surg 93, 559-564). Aufgrund der niedrigen Fallzahlen ist aber diese Therapieoption nicht als Standardtherapie etabliert, sondern befindet sich im Stadium der klinischen Erprbung (NCI Leitlinien 2003). Sie ist daher nur vorrangig im Rahmen von Studien, oder falls nicht möglich, als individueller Therapieversuch indiziert.

Zielvolumen

adjuvant

Tumorbett auf der Basis von Clipmarkierung, präoperativen CT, OP-Bericht, Histo-Bericht sowie LK-Metastasen und Lymphabfluss.

Lymphabfluss: peripankreane LK, mit folgenden Besonderheiten:

• pylorische LK regionär nur für den Pankreaskopf
• Leberpforte bei Befall des Kopfes
• Truncus coeliacus für alle Lokalisationen (obwohl nicht regionär für Schwanz)
• lienale Gruppe (Milzhilus und am Pankreasschwanz) nur bei Befall des Schwanzes und Korpus

primär

CTV = GTV plus Sicherheitssaum von 2 cm. Bei Pankreaskopf das gesamte duodenale C, Leberpforte.

Typische Feldkonfiguration bei Pankreaskopftumoren

dorsoventral opponierende Felder mit kranialer FG bei BWK 11, kaudal Unterkante LWK3. Links duodenales C, rechts Übergang Korpus /Schwanz  (entspricht linker Rand der V. porta). Laterale Felder ventral Tumor + 2cm, dorsal 1,5 cm posterior den WK-Vorderkante

Dosis RT

adjuvant

GD 45 Gy + 5,4 Boost auf ehemalige Tumorregion. Tumorrest bis 59,4 Gy. ED 1,8 Gy

Chemo mit 5-FU 650 - 1000 mg/m²/d in 1. und 4. RT-Woche

primär

GD 50,4 + 9 Gy Boost. ED 1,8 Gy.

Chemo mit 5-FU 650 - 1000 mg/m²/d in 1. und 5. RT-Woche

präoperativ

GD 50,4 Gy, ED 1,8 Gy.

Chemotherapie mit 5-FU

oder 30 Gy, ED 3 Gy (laut M. D. Anderson verträglicher bei gleicher Effektivität)

palliativ

GD 36-45 Gy, abhängig vom Effekt.

Nebenwirkungen

Loperamid bei Durchfällen

Antacida bei Disposition von Magen oder Duodenlaulcera

orale Enzymsubstitution (Kreon Kps)

Prognose

alle Stadien 5-J-ÜL-Rate 2%-4%, medianes Überleben 4-6 Monate.

Nach R0-Resektion mediane Überlebenszeit: 13-20 Monate. 5-J-ÜL 20%.

Bei inoperablen Karzinomen ohne initialer Fernmetastasierung medianes Überleben 6-10 Monate.

Bei Fernmetastasen medianes Überleben 3-6 Monate

Bei Karzinomen der Ampulla vateri wesentlich bessere Prognose. Nodalstatus für 5-J-ÜL-Rate entscheidend:

N+: 30%

N0: 80%.

Nachsorge

Wegen der schlechten Prognose keine routinemässige Nachsorge.

Literatur

Onkologe 3/1999

DEGRO-Leitlinie 10/1999

DKG-Leitlinie 10/2001

Devita 2001

Richter/Feyerabend 2002

Perez/Brady/Halperin/Schmidt-Ulrich 2004