Biochemie und Pathobiochemie: Cobalamin-Stoffwechsel

Aus Wikibooks
Zur Navigation springen Zur Suche springen


Vitamin B12.
Die Folat/Cobalamin-Schnittstelle und ihre Bedeutung für die DNA-Synthese.

Biosynthese / Herkunft[Bearbeiten]

Der Biosynthese-Weg der Cobalamine zweigt vom Häm-Syntheseweg (Uroporphyrinogen III) ab. Das wasserlösliche Vitamin wird nur von Bakterien und Archaeen gebildet und besteht aus einem Corrin-Ringsystem, das zentral ein Kobaltion komplexiert. Anders als beim Häm-Molekül ist das Ringsystem nicht durchgehend Mesomerie-stabilisiert, d.h. die konjugierten Doppelbindungen sind nicht rundum vorhanden.

Die Resorption im terminalen Ileum durch Rezeptor-vermittelte Endozytose erfordert die Bindung von Vitamin B12 an das Glycoprotein intrinsic factor, der von den Belegzellen des Magens gebildet wird. Vitamin B12 wird im Blut von einem spezifischen Transportprotein befördert und in der Leber gespeichert. Da der Bedarf sehr gering ist kann es bei einer Unterversorgung mehrere Monate bis Jahre dauern, bis Mangelsymptome eintreten.

Chemische Formen[Bearbeiten]

Die 6. Koordinationsstelle des Kobalt-Ions kann verschieden besetzt sein, so dass die verschiedenen Cobalamine resultieren, die auch ineinander umgewandelt werden können:

  • Hydroxycobalamin - R: Hydroxyl-Gruppe (-OH)
  • Adenosylcobalamin - R: Adenosin
  • Desoxyadenosylcobalamin - R: Deoxyadenosin
  • Cyanocobalamin - R: Cyanid (-C≡N)
  • Methylcobalamin - R: Methyl-Gruppe (-CH3)

Biologische Funktionen[Bearbeiten]

Stoffwechselwege im Detail[Bearbeiten]

Bildung von Cobalamin II[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Transcobalamin II-Cbl Zytosol
?
Hydroxycobalamin / Cyanocobalamin Lysosom
LMBRD1 (lysosomal cobalamin exporter) MMA und Homocystinurie, Typ cblF
Cbl III Zytosol
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMACHC MMA und Homocystinurie, Typ cblC
Cbl III (?) Zytosol
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMADHC (C2orf25) MMA und Homocystinurie, Typ cblD
Cbl II Zytosol

Bildung von Adenosylcobalamin (AdoCbl) aus Cbl II[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Cbl II Zytosol
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMADHC (C2orf25) MMA, Typ cblD, Variante 2
Cbl I Zytosol
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMAB (Cob(I)alamin-Transferase) Tr MMA, Typ cblB
Cbl I Mitochondrion
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMAA MMA, Typ cblA
AdoCbl Mitochondrion

Bildung von Methylcobalamin (MeCbl) aus Cbl II[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
2 Cbl II Zytosol
?

?

R-Pfeil runter 1-3.svg MMADHC (C2orf25) Homocysteinurie, Typ cblD, Variante 1
2 [ Methionin-Synthase ]-Cob(II)alamin Zytosol
NADPH/H+, 2 SAM

NADP+ , 2 SAH

R-Pfeil runter 1-3.svg FAD, FMN Methionin-Synthase-Reduktase 1.16.1.8 Ox Homocysteinurie, Typ cblE
2 [ Methionin-Synthase ]-Methylcob(I)alamin Zytosol

Die Methionin-Synthase-Reduktase regeneriert das spontan oxidierte Cob(II)alamin in der Methionin-Synthase mittels einer reduktiven Methylierung mit Hilfe von S-Adenosylmethionin (SAM) und NADPH/H+, da nur das reduzierte Methylcob(I)alamin als Kofaktor wirken kann.

Pathobiochemie[Bearbeiten]

B12-Mangel[Bearbeiten]

Ursachen:

  • Intrinsic-Faktor-Mangel bei: Z.n. Gastrektomie, chronische Typ-A-Gastritis, Malabsorptionssyndrom (z.B. Sprue), Kurzdarmsyndrom, Fischbandwurmbefall.
  • Dünndarm-Fehlbesiedlungen (insbesondere Störungen im Ileum).
  • Hereditäre Störungen.
  • Höchst selten bei einseitiger Ernährung.

Pathogenese:

  • Durch die Schnittstelle von Folsäure und Cobalamin im Stoffwechselschritt der Methionin-Synthese, kommt es bei einem Mangel an Cobalamin auch zu einer mangelhaften Rückgewinnung von THF aus N5-Methyl-THF. Da für die Purinnukleotidsynthese (AMP, GMP) N10-Formyl-THF und für die dTMP-Synthese aus dUMP (Pyrimidine) N5,N10-Methylen-THF benötigt wird, kommt es nachfolgend zu Störungen der DNA- und RNA-Synthese. Besonders betroffen sind regenerationsfreudige Organe mit hoher Zellteilungsrate wie Knochenmark und Schleimhäute.
  • Vitamin B12-Mangel führt ebenfalls über die B12/Folat-Schnittstelle auch zu einem Mangel an S-Adenosylmethionin, was neben der DNA/RNA-Synthesestörung zu den neurologischen Störungen führen soll.
  • Das nicht isomerisierte Methylmalonyl-CoA wird verstärkt zu Methylmalonat hydrolysiert. Methylmalonsäure soll einen allgemeinen toxischen Effekt haben. Der Nachweis im Urin ist ein empfindlicher Indikator für Vitamin B12-Mangel.

Klinisches Krankheitsbild:

  • Perniziöse Anämie (makrozytäre megaloblastäre Anämie), sensorische Neuropathie (20-30 %), Glossitis, Diarrhö.

Genetische Störungen des Cobalaminstoffwechsels[Bearbeiten]

Enzymdefekte können die Bereitstellung von Cobalamin II - der gemeinsamen Vorstufe von Adenosylcobalamin und Methylcobalamin - oder isoliert einen der beiden Pfade betreffen. Dadurch werden die davon abhängigen Enzyme Methylmalonyl-CoA-Mutase und/oder Methionin-Synthase in ihrer Funktion beeinträchtigt mit der Folge einer Methylmalonylacidämie (durch gestörten Abbau von Propionyl-CoA) und/oder Homocysteinämie (durch Störung der Methionin-Rückgewinnung aus Homocystein).

Pharmakologie und Toxikologie[Bearbeiten]

Hydroxocobalamin eignet sich zur Behandlung von Cyanid-Vergiftungen.

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]




Nuvola actions help.png

Haben Ihnen die Informationen in diesem Kapitel nicht weitergeholfen?
Dann hinterlassen Sie doch einfach eine Mitteilung auf der Diskussionsseite und helfen Sie somit das Buch zu verbessern.