Biochemie und Pathobiochemie: Folat-Stoffwechsel

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Allgemeines[Bearbeiten]

Die biologisch aktive Form der Folsäure, die Tetrahydrofolsäure (THF), spielt als Lieferant von Ein-Kohlenstoff-Resten eine wichtige Rolle bei der Synthese von DNA- und RNA-Bausteinen. Zusammen mit Cobalamin (Vitamin B12) ist THF auch an der Remethylierung von Homocystein zu Methionin beteiligt. Folsäure- und Cobalamin-Mangel führen durch Störung der Zellteilung u.a. zur hyperchromatischen makrozytären Anämie.

Übersicht[Bearbeiten]

Hier sehen Sie eine Übersicht über den Folatstoffwechsel. Wichtige Schnittstellen mit anderen Stoffwechselwegen sind farblich markiert.

Folat
DHF
THF
10-Formyl-THF
↓↑
5-Methyl-THF 5-Formimino-THF 5,10-Methenyl-THF 5-Formyl-THF
↑↓
5,10-Methylen-THF
Hier nimmt THF einen 1-Kohlenstoff-Rest auf:
Histidin-Abbau
Fixierung von Ameisensäure
Glycin- und Serin-Abbau


Hier gibt THF einen 1-Kohlenstoff-Rest ab:
Thymidylat-Synthese
Remethylierung von Homocystein zu Methionin
Purin-Synthese
Bildung von N-Formyl-Methionin-tRNA

Einzelreaktionen[Bearbeiten]

Folat.svg
Folat
NADPH/H+

NADPH+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADPH+

DHF-Reduktase 1.5.1.3 DHFR-Def.
7,8-Dihydrofolat.svg
7,8-DHF
R-Pfeil hoch 2-3.svg dTMP

dUMP

Thymidylat- Synthase 2.1.1.45

(Thymi- dylat- Synthese)

NADPH/H+

NADPH+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADPH+

DHF-Reduktase 1.5.1.3 DHFR-Def.
5,6,7,8-Tetrahydrofolat.svg
5,6,7,8-THF
R-Pfeil hoch 2-3.svg L-Methionin

L-Homocystein

Methionin-Synthase (B12-abh.) 2.1.1.13

(Remethylierung von Homocystein zu Methionin)

Methylcobalamin-Def.

FIGLU

Glutamat

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg FIGLU

Glutamat

Glutamat- Formimidoyltransferase

2.1.2.5

(Histidin-Abbau)

FIGLU-urie

R-Pfeil hoch 2-3.svg FGAR

GAR

Phospho- ribosyl- glycinamid- Formyl- transferase

2.1.2.2

(Purin- Synthese)

R-Pfeil hoch 2-3.svg N-Formyl- methionyl- tRNAfMet

L-Methionyl- tRNAfMet, H2O

Methionyl- tRNA-Formyl- transferase 2.1.2.9
R-Pfeil hoch 2-3.svg CO2, NADPH/H+

NADP+, H2O

10-Formyl- THF-Dehyd- rogenase 1.5.1.6
Formiat + ATP

ADP, Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Formiat-- THF-Ligase 6.3.4.3 MTHFD1- Def.
R-Pfeil hoch 2-3.svg FGAR / FAICAR

GAR / AICAR

2.1.2.2, 2.1.2.3 (Purin- Synthese) AICA-Ribosurie
R-Pfeil hoch 2-3.svg N-Formyl- L-glutamat

L-Glutamat

Glutamat- Formimidoyl- transferase 2.1.2.5 FIGLU-urie
L-Serin

Glycin, H2O

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg L-Serin

Glycin, H2O

Serin- Aldolase 2.1.2.1 (Serin- Abbau)
Protein- Aminomethyl- Dihydro- lipoyllysin

Protein- Dihydro- lipoyllysin, NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg Amino- methyl- transferase 2.1.2.10 (Glycin- Abbau) Glycin- Enzephalo- pathie (GCE)
10-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
10-Formyl-THF


H2O

GG-Pfeil senkrecht 1-2.svg


H2O

Cyclohydrolase 3.5.4.9 MTHFD1-Def.
R-Pfeil hoch.svg
5-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
5-Methyl-THF
5-Formimino-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
5-Formimino-THF
NH3
GG-Pfeil 1-2.svg
NH3
Formimidoyl-THF- Cyclodeaminase 4.3.1.4
5,10-Methenyl-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
5,10-Methenyl-THF
H2O
R-Pfeil rechts 1-1.svg
Aminomethyltransferase 2.1.2.10 GCE
R-Pfeil links 2-3.svg
ADP + Pi / ATP
5-Formyltetrahydrofolat- Cyclo-Ligase 6.3.3.2
5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
5-Formyl-THF
R-Pfeil hoch 2-3.svg NAD(P)+

NAD(P)H/H+

Methylen-THF-Reduktase (FAD) 1.5.1.20 Homocystinurie
NAD(P)H/H+

NAD(P)+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NAD(P)H/H+

NAD(P)+

5,10-Methylen-THF- Dehydrogenase 1.5.1.5 MTHFD1-Def. 1.5.1.15
5,10-Methylen-5,6,7,8-tetrahydrofolat.svg
5,10-Methylen-THF
Folsäure.
Tetrahydrofolsäure.
Die Folat/Cobalamin-Schnittstelle und ihre Bedeutung für die DNA-Synthese.
MTX, ein Folatanalogon.
Trimethoprim, ebenfalls ein DHFR-Hemmer.
Sulfamethoxazol inhibiert die Folat-Synthese bei Mikroben.

Biosynthese und Chemie[Bearbeiten]

Folsäure (folium (lat.): Blatt) wird von Mikroorganismen und Pflanzen gebildet, für Tiere ist es essentiell. Die Biosynthese von Folat und dem verwandten Biopterin erfolgt ausgehend vom Purin GTP, wobei das Purin-Ringsystem (2 Heterozyklen: Pyrimidin + Imidazol) in ein Pteridin-Ringsystem (2 Heterozyklen: Pyrimidin + Pyrazin) umgewandelt wird. Das vom GTP abgeleitete Pteridin heißt Pterin. Das fertige Folat-Molekül besteht aus Pterin, para-Aminobenzoesäure und Glutamat.

Biologische Funktionen[Bearbeiten]

Die biologisch aktive Folsäure ist die Tetrahydrofolsäure (THF), die durch die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR) aus Folsäure oder Dihydrofolsäure (DHF) gebildet wird.

Tetrahydrofolsäure ist als C1-Donator von Methyl- und Formylresten an zahlreichen Stoffwechselschritten beteiligt. Der Kohlenstoff stammt dabei meist aus der Aminosäure Serin und liefert N5,N10-Methylen-THF. Eine weitere C1-Quelle ist das Forminoglutamat aus dem Histidin-Abbau, das N5-Formimino-THF liefert, welches zu N5,N10-Methenyl-THF desaminiert wird. Weiterhin kann THF Formiat (Ameisensäure) binden in Form von N10-Formyl-THF.

Bedeutungen als C1-Donator:

  • N10-Formyl-THF und N5,N10-Methenyl-THF: Purinbiosynthese (C-Atom 2 und 8) von AMP und GMP, wichtig für die DNA- und RNA-Synthese. Übertragen werden Formyl-Gruppen.
  • N5,N10-Methylen-THF: Synthese des Pyrimidins Thymidylat (dTMP) aus dUMP, das für die DNA-Synthese benötigt wird. Übertragen werden Methyl-Gruppen.
  • N10-Formyl-THF: Das Startcodon der Proteinbiosynthese ist das Codon AUG, welches gleichzeitig für Methionin kodiert. Der Initiationskomplex am Startcodon bindet bei Bakterien und in Mitochondrien (!) jedoch keine Methionin-beladene tRNA (Met-tRNAMet), sondern eine N-Formyl-methionin-tRNAfMet. (Die tRNAfMet ist nicht mit der tRNAMet identisch, beide werden jedoch von der gleichen Aminoacyl-tRNA-Synthetase beladen.) Nach der Bindung von Methionin an die tRNAfMet wird dieses formyliert. Während der Translation erfolgt meist schon die Deformylierung des Methionins, Methionin und weitere Aminosäuren können auch posttranslational durch Aminopeptidasen entfernt werden.
  • N5-Methyl-THF: Unter Beteiligung von Vitamin B12 katalysiert die Methionin-Synthase die Remethylierung von Homocystein zu Methionin. Die Methylgruppe stammt dabei aus der N5-Methyl-THF. Methionin reagiert enzymkatalysiert mit ATP unter Abspaltung von drei Phosphat zu S-Adenosylmethionin, dem wichtigsten Methylgruppenüberträger im Intermediärstoffwechsel.

Pathobiochemie[Bearbeiten]

Ein Folat-Mangel führt über die Hemmung der DNA-Synthese zu Zellteilungsstörungen (Megaloblastäre Anämie), Diarrhoe, Gewichtsverlust und in der Frühschwangerschaft zu Spina bifida (auch assoziiert mit Störungen des Folat-Stoffwechsels, siehe OMIM: folate-sensitive neural tube defects) und Lippenspalte mit und ohne Gaumenspalte. Ursachen sind Mangelernährung (bes. Alkoholiker), erhöhter Bedarf (Schwangerschaft, Stillzeit, Hämolyse, Intrinsic-Faktor-Mangel), Malabsorption, Medikamente wie Antiepileptika (Phenytoin, Barbiturate, Primidon), Folsäureantagonisten (Methotrexat, Pyrimethamin, Trimethoprim) oder orale Kontrazeptiva (Resorptionshemmung). Eine weitere, häufige Ursache für Folatmangel ist das Vorliegen eines MTHFR Polymorphismus. Dieser häufige Gendefekt vermindert die Fähigkeit des Körpers Folsäure in das aktive Folat umzuwandeln. Dabei spielen besonders die SNP's 677 und 1298 eine große Rolle. In heterozygoter Form ist die Produktion des MTHFR Enzyms um 30% vermindert. In homozygoter oder compound heterozygoter Variante sogar bis zu 70 %. Da eine Störung des Folatmetabolismus auch die Homocystein Umwandlung zu Methionin beeinflusst existiert ein ausgeprägtes Risiko für thrombozytische Ereignisse und Gerinnungsstörungen. Das ist vor allem für den Erhalt einer Schwangerschaft evident. Bei mehrmaligen Aborten sollte daher unbedingt ein MTHFR Gentest durchgeführt werden.

Auch ein Mangel an Vitamin B12 kann wegen der B12/Folat-Schnittstelle bei der Methionin-Remethylierung zu einem funktionellen Folat-Mangel führen. Im Plasma liegt Folsäure überwiegend als 5-Methyl-THF (Monoglutamatform) vor. Nachdem es von der Zelle aufgenommen wurde muss es von der Methionin-Synthase in THF (Polyglutamatform) umgewandelt werden, um für die verschiedenen Reaktionen zur Verfügung zu stehen. Bei einem Cobalamin-Mangel ist dies gestört, 5-Methyl-THF wird so zur Sackgasse und THF fehlt.

Pharmakologie[Bearbeiten]

Störungen der Zellvermehrung durch Nukleotid-Mangel tangieren v.a. proliferationsfreudige Gewebe wie Tumorzellen und das Immunsystem. Folatantagonisten wie Aminopterin und Methotrexat (MTX) können daher zur Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen und zur Wachstumshemmung bei Krebserkrankungen angewendet werden. MTX hemmt dabei insbesondere die Dihydrofolat-Reduktase (DHFR).

Da auch Mikroorganismen Folat benötigen können Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie Trimethoprim und Pyrimethamin auch als Antibiotika eingesetzt werden. Diese werden meist mit Analoga der para-Aminobenzoesäure (Sulfonamide wie Sulfamethoxazol) kombiniert, die die mikrobielle Dihydropteroat-Synthase (EC 2.5.1.15) und damit gezielt die mikrobielle Folsäuresynthese hemmen. Ein solches Kombi-Präparat ist z.B. Cotrimoxazol.

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]





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