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Innere Medizin kk: Phenprocoumon

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Phenprocoumon 3 mg Tablette von Hexal

Das Wichtigste

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  •  Phenprocoumon (Handelsname: Marcumar® u.a.) ist ein stark wirksamer Hemmstoff der plasmatischen Blutgerinnung.
  • Er zählt zur Wirkstoffklasse der  Cumarine d.h der Vitamin K Antagonisten.
  • Hauptanwendungsgebiet sind:
    • Therapie der Tiefen Beinvenenthrombose
    • Therapie der Lungenembolie
    • Verhinderung einer Koagulation bei künstlichen Herzklappen
    • Verhinderung embolischer Infarkte beim Vorhofflimmern
  • Phenprocoumon ist altbewährt und bis auf die erhöhte Blutungsgefahr gut verträglich.
  • Die Wirkung des Medikaments muss mittels Quick- oder INR-Messung regelmässig kontrolliert werden.
  • Die Wirkung des Phenprocoumons kann durch Vitamin K und PPSB innerhalb von Minuten antagonisiert werden.

Handelsname

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Falithrom (D), Marcoumar (A, CH), Marcumar (D), Marcuphen (D), Phenpro (D), Phenprogamma (D) sowie ein Generikum (A)

Zusammensetzung

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  • 1 Tablette enthält 3,0 mg Phenprocoumon.

Es gibt auch Tabletten mit 1,5 mg. Sie werden allerdings selten genutzt.

Anwendungsgebiete

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Phenprocoumon ist verschreibungspflichtig und darf nur auf ärztliche Anweisung angewendet werden. Phenprocoumon wird bei folgenden Krankheiten/Anwendungsgebieten verwendet

  • Thrombose
  • Lungenembolie
  • Thromboseprophylaxe
  • Faktor-V-Leiden
  • Vorhofflimmern zur Schlaganfall und Embolievorbeugung
  • Herzklappenersatz
  • Herzrhythmusstörungen
  • Thrombophilie
  • Antiphospholipidsyndrom
  • Protein-S-Mangel
  • Bypass-Operation
  • Embolie
  • PAVK
Vitamin K Zyklus bei der Aktivierung von Gerinnungsfaktoren

Wirkstoffklasse

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  • Antikoagulans
  • Vitamin K-Antagonist
  • Cumarin
  • OAK Orales Antikoagulans

Physiologie

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Vitamin K Antagonisten hemmen die Synthese der  Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren 2, 7 und 10 über eine Hemmung des Vitamin K Zyklus. Es wird vor allem das Vitamin K-Epoxid gehemmt.

Dosierung

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Man sollte bei jedem Patienten eine Wochendosis berechen und die berechnete Tablettenzahl gleichmäßig über die Woche verteilen.

Art der Anwendung

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INR-Wert                   Beschreibung
--------------------------------------------------------
um 1,0                     Normaler Wert ohne Blutverdünnung
2,0 bis 3,0                Zielwert bei Vorhofflimmern oder stattgehabter tiefer Thrombose
2,5 bis 3,5                Zielwert für die meisten künstlichen Herzklappen
3,0 bis 4,0                Zielwert für künstliche Mitralklappe
größer 5,0                 Zu starke Gerinnungshemmung, Blutungsgefahr! 
                           Kurzfristige Kontrolle  und Behandlung erforderlich!
Messgerät zur INR Bestimmung

Umrechnungstabelle INR-Quick

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Quick    INR 
--------------
100      1.0 
 50      1.74 
 33      2.55 
 25      3.42 
 20      4.36 
 13      7.39

(Achtung: es gibt zur INR/Quick-Bestimmung von 8 Herstellern 10 verschiedene Chemikaliensätze für die Labormaschinen. Quick 100% und INR 1,0 sind bei allen gleich, für die Grenzen der therapeutischen Bereiche weisen die INR-Werte nur geringe Unterschiede aus, es ergeben sich aber bei den Quick-Werten groteske Abweichungen. Genau deshalb gibt es seit 1985 den INR.)

Gegenanzeigen

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  • Allergie gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Marcumar .
  • bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten Blutungsbereitschaft einhergehen,
    • z.B. krankhafter Blutungsneigung (hämorrhagische Diathesen),
    • schwerer Lebererkrankung (Leberparenchymerkrankungen),
    • stark eingeschränkter Nierenfunktion (manifeste Niereninsuffizienz),
    • schwerem Mangel an Blutplättchen (Thrombozytopenie)
  • bei Erkrankungen, bei denen der Verdacht auf eine Läsion des Gefäßsystems besteht
    • plötzlich auftretender Schlaganfall (apoplektischer Insult)
    • akute Entzündung der Herzinnenhaut (floride Endocarditis lenta)
    • Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis)
    • Ausweitung eines arteriellen Blutgefäßes innerhalb des Gehirns (Hirnarterienaneurysma)
    • besondere Form der Ausweitung der Hauptschlagader (disseziierendes Aortenaneurysma)
    • Geschwüre (Ulzera) im Magen-Darm-Bereich
    • Operation am Auge
    • Netzhauterkrankungen (Retinopathien) mit Blutungsrisiko
    • Verletzungen (Traumen) oder chirurgische Eingriffe am Zentralnervensystem
    • fortgeschrittene Gefäßverkalkung (Arteriosklerose)
    • bei fixiertem und nicht auf eine Behandlung ansprechenden (behandlungsrefraktärem) Bluthochdruck (Hypertonie) mit Werten über 200/105 mmHg.
    • bei Lungenschwindsucht mit Hohlraumbildung (kavernöser Lungentuberkulose)
    • nach Operationen am Harntrakt (urologischen Operationen solange Blutungsneigung [Makrohämaturie] besteht)
    • bei ausgedehnten offenen Wunden (auch nach chirurgischen Eingriffen)
  • in der Schwangerschaft (Ausnahme: absolute Indikation zur Gerinnungshemmung bei lebensbedrohlicher Heparin-Unverträglichkeit).

Anwendungsbeschränkungen

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Nebenwirkungen

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typische Blutungslokalisationen unter Vit.K Antagonisten

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  • Intrazerebrale Blutung
  • Spinales Epiduralhämatom
  • Retroperitoneale Blutung
  • Hämatome in die Rektusscheide
  • Blutung in den Brustkorb Hämatothorax
  • Bluthusten bei Blutungen ins Bronchialsystem
  • Gastrointestinale Blutungen
  • Blutung in den Perikardbeutel
  • Einblutungen in einen Muskel mit oder ohne Kompartment Syndrom
  • Nieren- oder Blasenblutung mit Hämaturie

Wechselwirkungen

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Wirkungsverstärkung und damit erhöhte Blutungsgefahr bei gleichzeitiger Anwendung mit

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  • Thrombozytenaggregationshemmern
    • Acetylsalicylsäure
    • Clopidogrel
    • Prasugrel
  • Arzneimittel, die zu Schleimhautschäden im Magen-Darm-Trakt führen
    • Acetylsalizylsäure
    • Diclofenac
    • Ibuprofen
    • andere nicht-steroidale Mittel mit entzündungshemmender Wirkung (Antiphlogistika)
  • andere Gerinnungshemmer
    • unfraktioniertes Heparin,
    • niedermolekulare Heparine, zb. Clexane, Monoembolex etc. oder Heparinoide
  • Allopurinol (Mittel gegen Gicht)
  • Antiarrhythmika (Mittel gegen Herzrhythmusstörungen)
    • Amiodaron (Handelsname (D): Cordarex)
    • Chinidin,
    • Propafenon Rhytmonorm
  • bestimmten Antibiotika: Chloramphenicol, Tetracycline, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und andere Sulfonamide, Cloxacillin, Makrolide, N-Methylthiotetrazol-Cephalosporinen und andere Cephalosporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil, Cefotaxim, Ceftibuten)
  • Methoxsalen (Mittel zur Behandlung von Schuppenflechte und anderen schweren Hauterkrankungen)
  • Disulfiram (Alkoholentwöhnungsmittel)
  • Fibraten (Mittel gegen Fettstoffwechselstörungen) zb Bezafibrat
  • Imidazolderivaten, Triazolderivaten (Mittel zur Behandlung von Pilzerkrankungen)
  • Schmerz- und Rheumamittel
    • Leflunomid,
    • Phenylbutazon und Analoga,
    • Piroxicam,
    • selektive Coxibe,
    • Acetylsalicylsäure
  • Methyltestosteron und anderen anabolen Steroiden (muskelbildende Substanzen)
  • Schilddrüsenhormonen
  • Zytostatika (Mittel zur Behandlung von Krebserkrankungen): Tamoxifen, Capecitabin
  • trizyklischen Antidepressiva (Mittel zur Behandlung von Depressionen)
  • anderen Substraten der CYP2C9- und CYP3A4-Cytochrome

Intoxikationen

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Bei Vergiftungen mit Phenprocoumon besteht eine große Gefahr unerwarteter und lebensbedrohlicher Blutungen. Dabei kann die Blutungsgefahr an hand des Quick und INR Wertes sehr gut abgeschätzt werrden. Bei aktiven Blutungen oder drohenden Blutungen wegen stark erniedrigter Gerinnungswerte kann die Blutung durch die Gabe von PPSB mit den Vitamin K abhängigen Gerinnungsfaktoren meist schnell gestoppt werden.

Kosten

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Bei den niedrigen Kosten des Marcumars muß man allerdings die Laborwertkontrollen und die Fahrt- und Zeitaufwendungen der Patienten für die INR Kontrollen mitberücksichtigen.

Pradaxa wird zu einem Klinikpreis von ca 1,20 Euro Tagestherapiepreis eingeführt. 

Wirkstoff                          Präparat DDD                  Dosis pro Tag Kosten pro Tag 
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Orale Vitamin K Antagonisten
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Phenprocoumon                      Marcumar                      1 - 3 mg      0,17 - 0,70 Euro
Acenocoumarol                      Sintrom                       1 mg
Coumadin                           Warfarin
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Oraler direkter Thrombinhemmer    
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Dabigatranetexilat                 Pradaxa® 75 mg/110 mg Kapseln 220 mg 150 mg 6,82  Euro
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Oraler Faktor Xa Inhibitor
Rivaroxaban                        Xarelto® 10 mg Filmtabletten  10 mg         6,88
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Niedermolekulare Heparine (NMH)
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Enoxaparin                         Clexane® 40 mg Fertigspritze 2000 I.E. anti-Xa 4000 I.E. anti-Xa 5,44
Certoparin                         Sandoparin® Mono-Embolex® NM 3000 I.E. anti-Xa 3000 I.E. anti-Xa 4,87 5,15
Nadroparin                         Fraxiparin® 0,4 ml 2850 I.E. anti-Xa 3800 I.E. anti-Xa 5,43
Dalteparin                         Fragmin® P Forte Fertigspritze 2500 I.E. anti-Xa 5000 I.E. anti-Xa 5,81
Reviparin                          Clivarin® 5726 I.E. Fertigspritze 1430 I.E. anti-Xa 3436 I.E. anti-Xa 14,43
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Unfraktioniertes Heparin
Heparin                            Generikum, 10.000 I.E. 15.000 I.E.          4,49
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Parenteraler Faktor Xa Inhibitor
Fondaparinux                       Arixtra® 2,5 mg/0,5 ml 2,5 mg 2,5 mg        6,35
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Heparinoid
Danaparoid                         Orgaran® Injektionslösung 1500 I.E. anti-Xa 1500 I.E. anti-Xa 55,62

Fälle

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Blutungen unter Phenprocoumon Marcumar

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Fall 1 aus der Schlichtungsstelle Hautblutungen unter Marcumar Wie häufig sind Kontrollen notwendig ?

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siehe http://www.norddeutsche-schlichtungsstelle.de/fileadmin/container/FB07-08.pdf Zitat: Der entscheidende Fehler liegt jedoch in der Tatsache, dass es der Hausarzt unterlassen hat, die erforderlichen kurzfristigen Laboranalysen durchzuführen. Er hat die Behandlung quasi im „Blindflug“ über einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt. Auch unter Berücksichtigung des Umstandes, dass eine Dosisreduktion vorgenommen wurde, ist dieses Verhalten als fehlerhaft zu bezeichnen.

Fall 2 Tödliche Hirnblutung unter Phenprocoumon

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Arztbrief: wir berichten über Herrn Sowieso, geb. 1932, der sich im Nov .2010 in unserer stationären Behandlung befand.

Diagnosen
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  • Massive Hirnblutung rechts mit Ventrikeleinbruch und Mittellinienverlagerung
  • Marcumar-Dauertherapie bei Arrhythmia absoluta mit Vorhofflimmern
  • Bekannte KHK mit Zustand nach Bypass-OP vor etwa 12 Jahren
  • Akut auf chronisches Nierenversagen bei bekannter chronischer Niereninsuffizienz Stadium II
  • Cardiovasculäres Risikoprofil:
    • Arterielle Hypertonie,
    • Adipositas,
    • Hyperlipoproteinämie.
Therapie und Verlauf
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Der Patient wurde zu Hause bewusstlos aufgefunden. Vom zuständigen Notarzt wurde der Patient in die Klinik gebracht. Hier erfolgte eine elektive Intubation bei Glasgow-Koma-Skala IV mit Pupillendifferenz. Im Schädel-CT ergab sich eine Hirnmassenblutung mit Ventrikeleinbruch und Verlagerung der Mittellinie nach links sowie beginnender Ein¬klemmung. Es erfolgte eine neurochirurgische Patientenvorstellung. Nach Einsicht der Befunde bescheinigten die neurochirurgischen Kollegen eine infauste Prognose. Es bestand keine Indikation zur Operation und somit erfolgte auch keine Übernahme des Patienten. Auf weiterführende Reanimationsmaßnahmen verzichteten wir, nachdem in einem ausführlichen Gespräch mit den Angehörigen eine Therapielimitierung festgelegt worden war. Wir bedauern diesen tragischen Verlauf.

Fall 3 Coburger Landgericht 2010 Marcumar in der Schwangerschaft

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Marcumar in krimineller Absicht siehe http://www.frankenpost.de/nachrichten/regional/ofrbay/art2389,1401801

Zitat: Im Verfahren gegen einen 41-jährigen Chirurgen aus Thüringen bestätigt ein Arzt aus Erlangen, dass der Quickwert seiner Patienten nach der Verabreichung von Marcumar extrem niedrig war. Indizien und Gutachten bleiben alleinige Entscheidungsgrundlage für die Strafkammer unter dem Vorsitz von Richter Gerhard Amend.

Firma

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Alternativen

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Aspirin

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siehe

Dabigatran

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  • Dabigatran (Pradaxa® ), ein oral einzunehmender direkter Thrombininhibitor.
    • RE-LY-Studie Marcumar vs Dabigatran
      • getest wurden zwei Dosierungen von Dabigatran
Tabelle RE-LY 2 x 110 mg/d 
                                         Dabigatran   Marcumar 
-----------------------------------------------------------------------------------------
Schlaganfälle und Embolien               1,5%         1,7% pro Jahr   n.s.
schwere Blutungen                        2,7%/Jahr    3,4%/Jahr,      RR: –20%, p = 0,003

Tabelle RE-LY 2 x 150 mg/d 
                                         Dabigatran   Marcumar 
-----------------------------------------------------------------------------------------
Schlaganfälle und Embolien               1,1%         1,7% pro Jahr   RR: –34%, p = 0,001
schwere Blutungen                        3,1%/Jahr    3,4%/Jahr,      n.s.

RE-LY untersuchte 18113 Patienten, die in drei Gruppen im Schnitt zwei Jahre lang behandelt wurden.

Literatur:

  • Connolly et al., N Engl J Med 2009;361, online 30.8.2009

Xarelto bei TVT oder Vorhofflimmern

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Fragen

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In welchem Zeitraum nach einem frischen Apoplex darf Marcumar nicht gegeben werden ?

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  • Circa 14 Tage bis 3 Wochen

Welche Studien gibt es zur 3er Kombination ( Acetylsalizylsäure, Clopidogrel, Marcumar) ?

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Gibt es Wechselwirkungen zwischen Dronedaron und Markumar ?

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Wie schnell läßt sich die Wirkung von Marcumar antagonisieren ?

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  • mit PPSB prothrombin complex concentrate (PCC) ? sofort, inmerhalb von Minuten
  • mit Vitamin K iv ? 2 - 6 Stunden
  • mit Vitamin K oral ? 2 - 3 Tage

Leberzirrhose und Marcumar

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  • Was ist zu beachten, wenn man einen Patienten mit Leberzirrhose und ausgedehnter tiefer Venenthrombose mit Marcumar behandeln will ?

Marcumar perioperativ absetzen oder Therapie fortsetzen

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Welche Studien gibt es zur Marcumar bei Vorhofflimmern in der perioperativen Periode ?

  • Soll man es einige Tage absetzen ?
  • Oder soll man es low dose , INR 2 , weiter laufen lassen ?
  • Wie hoch ist die Nachblutungsrate ? Wie hoch ist die Zahl der Apoplexe ? Wie hoch ist die Zahl der Hirnblutungen ?

Wo treten die meisten Blutungen unter Marcumar auf ?

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  • GI Trakt 482 Blutungen
  • Gefaesse 110 Blutungen
  • Atemwege 69 Blutungen
  • Nieren und Harnwege 47 Blutungen
  • Nervensystem 14 Blutungen
  • Sonstige 17 Blutungen

Blutungskomplikationen und Leberschädigungen unter Phenprocoumon Dtsch Arztebl Int 2013; 110(14): 244-52; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0244 Schmiedl, Sven; Rottenkolber, Marietta; Szymanski, Jacek; Siegmund, Werner; Hippius, Marion; Farker, Katrin; Drewelow, Bernd; Hasford, Joerg; Thürmann, Petra

Wieviel Parienten in Deutschland nehmen Markumar ein ?

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Schätzungen sprechen von 1 Million Patienten, die in D Phenprocoumon einnehmen. Der Trend geht wohl eher zurück zu Gunsten der NOAK.

Was sind die Hauptgründe Markumar zu geben ?

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  • stattgehabter Apoplex 8 %
  • stattgehabte Lungenembolie 11%
  • pAVK,Herzinsuffizienz, Herzkrankheiten 18 %
  • Herzklappenerkrankungen, kuenstliche Herzklappen 3 %
  • Thromboseprophylaxe 12 %
  • Thrombosetherapie 15 %
  • Vorhofflimmern 29 %
  • Sonstige Gründe 8 %

Quelle Schellon S et al , Der Chirurg , 2007 / 78 Seite 125 bis 132 Diese Zahlen haben sich seit der Einfuehrung der NOAK schon deutlich verändert.

Phenprocuomon und Gefäßkalzifizierung

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Phenprocuomon (bzw VKA allgemein ) begünstigt angeblich die  Mediasklerose. Woher stammt diese Aussage und wie ist sie begründet ? siehe dazu

Literatur

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Literatur für Patienten

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  • Gut leben mit Gerinnungshemmern
  • Ernährungsratgeber Vitamin K
  • Gerinnungs-Selbstbestimmung leicht gemacht

Blutungsgefahr unter Marcumar

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  • Hylek EM et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007 May 29; 115:2689-96
    • Vorsicht mit Coumarinen bei älteren Patienten
  • Marieke Torn et al: Risks of Oral Anticoagulant Therapy With Increasing Age. Arch Intern Med. 2005;165:1527-1532.
    • Starker Risikoanstieg für Thromboembolien und Blutungen im Alter
  • Blutungskomplikationen und Leberschädigungen unter Phenprocoumon
    • Dtsch Arztebl Int 2013; 110(14): 244-52; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0244
      • Schmiedl, Sven; Rottenkolber, Marietta; Szymanski, Jacek; Siegmund, Werner; Hippius, Marion; Farker, Katrin; Drewelow, Bernd; Hasford, Joerg; Thürmann, Petra
        • guter Artikel meint Benutzer:Rho
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