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Innere Medizin kk: Rivaroxaban

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Das Wichtigste

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 Rivaroxaban (Xarelto®) ist ein Gerinnungshemmer, der für die Vorbeugung und Therapie der TVT , der instabilen Ap und des Vorhofflimmerns entwickelt wurde.

  • Der große Vorteil gegenüber dem Markumar ist, dass man es einmal täglich in einer fixen Dosis einnimmt und kein Monitoring notwendig (Quick, INR) ist.
  • Der große Vorteil gegenüber dem Heparin ist, dass es eine Tablette ist und man es nicht spritzen muß.
  • Ein Nachteil ist, daß es nicht zusammen mit Dronedaron verwendet werden soll.
  • Ein Nachteil ist, daß es kein breit verfügbares spezifisches Antidot gibt.

Wirkstoff

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Zusammensetzung

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  • Wirkstoff:
    • Rivaroxaban
  • Hilfsstoffe:
    • mikrokristalline Zellulose,
    • Croscarmellose Natrium,
    • Laktosemonohydrat,
    • Hypromellose,
    • Natriumlaurylsulfat,
    • Magnesiumstearat,
    • Macrogol 3350;
    • Farbstoff Titandioxid (E171)
    • Farbstoff Eisenoxid (E172).

Wirkungsweise

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Rivaroxaban ist ein direkter, reversibler und hochselektiver Hemmstoff von Faktor Xa (FXa) der plasmatischen Gerinnung. Er unterbricht sowohl den intrinsischen als auch den extrinsischen Ablauf der Gerinnungskaskade. Der Wirkmechanismus ähnelt dem von Fondaparinux (Arixtra) und den niedermolekularen Heparinen. Darüber hinaus erreicht Rivaroxaban aber auch den in Thromben und im Prothrombinase-Komplex gebundenen Faktor 10a. Es ist zudem unabhängig von Antithrombin 3. Die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban hängt von seiner Plasmakonzentration ab. Folgende Gerinnungswerte werden durch Rivaroxaban beeinflußt:

  • die Prothrombinzeit ("Quick-Wert"),
  • die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
  • die Anti-10a-Aktivität

Aus der Höhe der PTT oder des INR kann aber nicht das Ausmass der Gerinnungshemmung oder das Blutungsrisiko abgeleitet werden. Siehe auch http://www.xarelto.com/html/images/events/ISTH/2009/Effects_of_Rivaroxaban_a_Novel_Oral_Direct_Factor_Xa_Inhibitor_on_Coagulation_Assays.pdf

Indikation

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Thrombosevorbeugung bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.

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Tiefe Venenthrombose (EU seit 2011)

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  • Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien (LE) nach akuten TVT bei Erwachsenen
    • Dosierung: Tag 1 – 21 => Akutphase: 2 x 15 mg Xarelto
    • ab Tag 22: 1 x 20 mg Xarelto
      • KrCl 49 - 15 ml/min: 1 x 15 mg Xarelto

Vorhofflimmern Embolievorbeugung

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  • Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern und einem oder mehreren Risikofaktoren, wie
    • kongestiver Herzinsuffizienz,
    • Hypertonie,
    • Alter ab 75 Jahren,
    • Diabetes mellitus,
    • Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der Anamnese
    • Dosierung: 1 x 20 mg Xarelto
      • KrCl 49 - 15 ml/min: 1 x 15 mg Xarelto

Akutes Koronarsyndrom und Stent

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    • Dosierung: 2 x 2,5 mg Xarelto oder 2 * 5 mg

Art der Anwendung

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oral als Tabletten

Dosierung

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Bei Koronarstent zusätzlich zu ASS und Plavix

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  • 2,5 mg Tabl 1-0-1
  • oder 5 mg Tabl 1-0-1

Anmerkung: Die interessante Frage ist dabei, ob man auch eine Vorhofflimmertherapie und TVT-Therapie in dieser niedrigen Dosis machen kann, um die Kombination Clopidogrel und Cumarin zu vermeiden.

Tiefe Venenthrombose (EU seit 2011)

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  • Tag 1 – 21 => Akutphase: 2 x 15 mg Xarelto
  • ab Tag 22: 1 x 20 mg Xarelto
    • KrCl 49 - 15 ml/min: 1 x 15 mg Xarelto

Vorhofflimmern Embolievorbeugung

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  • Dosierung: 1 x 20 mg Xarelto
    • KrCl 49 - 15 ml/min: 1 x 15 mg Xarelto

Dosierung bei Niereninsuffizienz

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Je nach Kreatinin-Clearance [ml/min] und Indikation

  • ≥50
    • Normale Dosierung
  • ≥30-49
    • 15 mg 1-0-0 Schlaganfallprophylaxe b. VHF
    • Tag 1-21: 15 mg 1-0-1 ab Tag 22: 15 mg 1-0-0 therapeutisch bei TVT oder Lungenembolie
  • ≥15-29
    • begrenzte klin. Daten, eigentlich kontraindiziert
  • <15
    • kontraindiziert

Vorsichtsmaßnahmen für die Verwendung

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Gegenanzeigen

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Rivaroxaban (Xarelto®) ist kontraindiziert bei

  • Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
  • akuter bakterieller Endokarditis
  • signifikanter aktiver Blutung
  • bei floridem gastrointestinalem Ulcus
  • bei schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko
  • bei leichter und mäßiggradiger Leberinsuffizienz in Kombination mit schlechten Gerinnungswerten zb erniedrigtem Quickwert
  • dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
  • Schwangerschaft und Stillen

Nebenwirkungen

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Die hauptsächliche Nebenwirkung Blutungen hängt mit der Wirkung zusammen. Die Blutungen können einen tödlichen Ausgang nehmen. Das ist allerdings selten und das Risiko ist gegenüber der Thrombose-, Lungenembolie- und Schlaganfallsgefahr abzuwägen.

Folgenden Nebenwirkungen treten ebenfalls häufig auf:

  • Fieber
  • periphere Wassereinlagerungen
  • Schwäche, Müdigkeit
  • Magen-Darm-Beschwerden wie beispielsweise Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, Verstopfung
  • Hautausschlag, Juckreiz
  • Schmerzen in den Extremitäten
  • Schwindel
  • Kopfschmerzen
  • Blutarmut
  • Erhöhung der Transaminasen

Antidot

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Als spezifische Antidot steht Andexanet alfa (Ondexxya®)[1] zur Verfügung. Dabei handelt es sich um ein katalytisch inaktives, rekombinantes Protein (r-Antidote, PRT064445), dem die membranbindende γ-Carboxyglutaminsäure-Domäne von nativem FXa fehlt. Die dosisabhängige Aufhebung der Anti-FXa-Aktivität kommt durch Bindung an die direkten FXa-Inhibitoren (Apixaban, Betrixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) sowie an das von niedermolekularem Heparin (Enoxaparin) oder Fondaparinux aktivierte Antithrombin III zustande.[2],[3]

Vor der Einführung von Andexanet alfa wurde eine akute Blutung wie folgt behandelt:

  • PPSB 25 bis 30 IE/kg KG einmalige Gabe iv
  • Tranexamsäure Cyklokapron 10 bis 15 mg /kg KG iv
  • off label r7a Novoseven 50 mikrog/kg KG iv
  • off label aktiviertes PPSB FEIBA 25 IE/kg KG iv

Nicht sinnvoll sind folgende Substanzen oder Maßnahmen:

  • FFP
  • Vitamin K
  • Protamin
  • Desmopressin
  • Dialyse

Literatur

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  1. ↑ Ondexxya®. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
  2. ↑ Siegal DM et al. Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Engl J Med. 2015 Dec 17;373(25):2413-24. doi: 10.1056/NEJMoa1510991. Epub 2015 Nov 11. PubMed PMID 26559317.
  3. ↑ Lu G et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med. 2013 Apr;19(4):446-51. PubMed PMID 23455714.

Wechselwirkungen

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  • Bei gleichzeitiger Anwendung folgender Wirkstoffgruppen ist große Vorsicht geboten, weil sich dann die Blutungsneigung erhöht:
    • Medikamente, die wie Xarelto® die Blutgerinnung hemmen (Antikoagulanzien) z. B. Heparin, Cumarine
    • nichtsteroidale Antirheumatika, z. B. Diclofenac, Ibuprofen
    • Azetylsalizylsäure
    • andere Thrombozytenaggregationshemmer, z. B. Clopidogrel, Prasugrel etc
  • nicht einnehmen zusammen mit Antipilzmitteln (wie Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol)
  • nicht einnehmen zusammen mit HIV-Medikamenten (Proteaseinhibitoren, z. B. Ritonavir)
  • Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die die Funktion des Enzyms CYP3A4 stark anregen, weil dadurch die Verarbeitung von Xarelto® beschleunigt wird.
    • Zu diesen CYP3A4-Induktoren zählen unter anderem
      • Rifampicin (Antibiotikum)
      • Phenytoin und Carbamazepin (krampflösende Mittel)
      • Phenobarbital (Betäubungsmittel)
      • Johanniskraut (gegen Depressionen)

Packungsgröße

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Verfallsdatum und Lagerung

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Kosten

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5.5.2012 Apothekenpreis

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  • XARELTO 10 mg Filmtabletten
  • Menge: 30 Stück, N2
  • Anbieter: Bayer Vital GmbH
  • Darreichungsform: Filmtabletten
  • Art.-Nr. (PZN): 5995080
  • rezeptpflichtig
  • Preis: 105,32 € inkl. MwSt.
  • Tagestherapiekosten 105,32 / 30 = 3,27 €
  • XARELTO 20 mg Filmtabletten
  • Menge: 98 Stück, N3
  • Anbieter: Bayer Vital GmbH
  • Darreichungsform: Filmtabletten
  • rezeptpflichtig
  • Preis: 320,25 € inkl. MwSt.
  • Tagestherapiekosten 320,25 / 98 = 3,51 €

8.1.2018 unveränderter Preis

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320,74 Euro für die N3 von Xarelto 20 mg

Firma

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Bayer Vital GmbH GB Pharma

Fragen

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  • Wann nimmt man 2,5 und wann 5 mg Tabletten ?
  • Kann man mit PPSB die Wirkung aufheben ?
    • Ja
  • Ist bei Vorhofflimmern die Einnahme von Dronedaron zulässig wenn man nur 10 mg Xarelto Täglich nimmt?
  • Soll man bei Rivaroxaban Überdosierung PPSB geben ? Wirkt es oder nicht ?

Literatur

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Atlas Rivaroxaban bei akutem Koronarsyndrom

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  • Mega JL, et al.: Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. NEJM 2011/ 10.1056/NEJMoa1112277
    • Akutes Koronarsyndrom: Oraler Faktor Xa-Hemmer senkt Mortalität signifikant

Studie ATLAS ACS 2-TIMI 51

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  • 15 526 Patienten nach ACS (stabilisiert, nach 1 bis 7 Tagen) nach Stentversorgung
  • zweimal täglich zusätzlich zur Standardtherapie (ASS plus Thienopyridin) für durchschnittlich 13 (maximal 31) Monate
  • doppelblind randomisiert und placebokontrolliert 3 Gruppen
 Kriterium    Plazebo (n=5000)        2,5 mg (n = 5 174)               5 mg (n = 5 176) Rivaroxaban 
--------------------------------------------------------------------------------------------------------
Endpunkt    10,7 %                        9,1 %                                    8,7 %
Restenose    2,9 %                                             2,3 %
Tod          4,5 %                                             2,9 %
Blutungen    0,6 %                                             2,1 %
Hirnblutung  0,2 %                                             0,6 %

Endpunkt: kombinierter Wert aus Herzinfarkt, Schlaganfall (ischämisch und hämorrhagisch) und kardiovaskulärer Mortalität

Einstein Studie - Rivaroxaban bei TVT

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Mit Rivaroxaban kann die TVT mit einem einzigen oralen Medikament ohne aufwendige Laborkontrollen gut behandelt werden.

Rivaroxabandosis 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich 

                 Rivaroxaban               Enoxaparin + Warfarin
------------------------------------------------------------------------------------
Patienten  1731                           1718 
 Ereignisse   36  [2.1%]                 51  [3.0%]   Rezidivthrombosen 
 Blutung       8.1%                         8,1 %

weitere Literatur

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  • Abdulsattar Y., Bhambri R., Nogid A. Rivaroxaban (Xarelto) for the Prevention of Thromboembolic Disease: An Inside Look at the Oral Direct Factor Xa Inhibitor. P T. 2009 May;34(5):238-244
  • Borris L.C. New compounds in the management of venous thromboembolism after orthopedic surgery: focus on rivaroxaban. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4(4), 855-62 Pubmed 
  • Chen T., Lam S. Rivaroxaban: an oral direct factor Xa inhibitor for the prevention of thromboembolism. Cardiol Rev, 2009, 17(4), 192-7 Pubmed 
  • Duggan S.T., Scott L.J., Plosker G.L. Rivaroxaban: a review of its use for the prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement surgery. Drugs, 2009, 69(13), 1829-51 Pubmed 
  • Haas S. Rivaroxaban - an oral, direct Factor Xa inhibitor: lessons from a broad clinical study programme. Eur J Haematol, 2009, 82(5), 339-49 Pubmed 
  • Lassen M.R. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty. N Engl J Med, 2008, 358(26), 2776-86 Pubmed 
  • Roehrig S. et al. Discovery of the novel antithrombotic agent (...) BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem, 2005, 48(19), 5900-8 Pubmed 
  • Stämpfli S.S. Asmis L.M., Tanner F.C. Wirkungsweise alter und neuer Antikoagulanzien. Herz, 33(1), 2008
  • Turpie A.G. et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial. Lancet, 2009, 373(9676), 1673-80, 2009 )
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Akutes Koronarsyndrom

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