Pharmakologie und Toxikologie: Pharmakodynamik
Die Pharmakodynamik ist Teilgebiet der Pharmakologie und untersucht und beschreibt den pharmakologischen Effekt (die biologische Wirkung) einer Substanz an deren Wirkort, somit die Arzneimittelwirkung und auch die unerwünschten Nebenwirkungen und toxischen Effekte.
Hier lautet die Frage: Was macht das Pharmakon mit dem Körper?
Gegenstück der Pharmakodynamik ist die Pharmakokinetik. Dort lautet die Frage: Was macht der Körper mit dem Pharmakon?
Wirkungsweise von Pharmaka
[Bearbeiten]Arzneimittel können auf zwei Arten wirken:
Strukturunspezifische Pharmaka wirken, indem sie die physikalisch-chemischen Eigenschaften von Körperflüssigkeiten verändern. Die Wirkung ist wenig strukturabhängig, erfordert hohe Dosen und die Wirkung verhält sich proportional zur Dosis.
Beispiele für Strukturunspezifische Pharmaka:
- Magensäurebinder (Antazida)
- Blutersatzprodukte
- osmotisch wirksame Abführmittel (Laxantien) wie etwa Lactulose (ein Zweifachzucker)
- Den Urin fördernde Mittel (Diuretika) wie etwa Mannit
- Aktivkohle
- Chelatbildner
- Modulatoren der Zellpermeabilität (Alkohol).
Strukturspezifische Pharmaka wirken, indem sie an Rezeptoren binden (Rezeptortheorie nach John N. Langley und Paul Ehrlich). Strukturspezifische Pharmaka wirken strukturabhängig („Schlüssel-Schloss-Prinzip“), in geringer Dosis und der Effekt ist sättigbar (die Rezeptoren sind dann alle besetzt). Diesen Wirkmodus findet man bei den meisten Arzneimitteln.
Pharmakologische Rezeptoren
[Bearbeiten]Die Physiologen verstehen unter einem Rezeptor Makromoleküle, die in eine Signaltransduktionskaskade eingeschaltet sind. Die Pharmakologen fassen den Begriff Rezeptor etwas weiter und bezeichnen jede spezifische pharmakologische Zielstruktur als Rezeptor, also auch Enzyme, DNA, Transport- und Strukturproteine, wenn deren biochemisches Verhalten spezifisch beeinflusst und damit eine Wirkung erzeugt werden kann.
Makromoleküle sind demnach Rezeptoren, wenn sie ein Pharmakon binden und dadurch eine bestimmte Wirkung ausgelöst wird.
Beispiele für pharmakologische Rezeptoren:
- An heterotrimere G-Proteine gekoppelte heptahelikale (7-TM) Rezeptoren - Muskarinische Acetylcholin-Rezeptoren (M), Katecholaminrezeptoren (α,β), Adenosin-Rezeptoren (A), Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1), Serotonin-Rezeptoren 5-HT1,2 und 4, Histamin-Rezeptoren (H), Morphin-Rezeptoren (μ, κ, δ), Dopamin-Rezeptoren (D), GABAB-Rezeptoren, Cannabinoid-Rezeptoren (CB) u.a.m.
- Rezeptorproteinkinasen - Insulin-Rezeptor, Erythropoietin-Rezeptor.
- Neurotransmitter-Transportproteine - Reuptake-Moleküle für Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, GABA
- Elektrolyt-Transporter - Na+K+2Cl--Symporter, Na+Cl--Symporter, Na+/K+-Pumpe, H+/K+-ATPase.
- Ligandengesteuerte Ionenkanäle - Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (N), 5-HT3-Rezeptor, GABAA-Rezeptor (Cl--Kanal), NMDA-Rezeptor.
- Spannungsgesteuerte Ionenkanäle - Na+-Kanäle, Ca2+-Kanäle.
- Transkriptionsfaktoren - Glucokortikoid-Rezeptor, Mineralkortikoid-Rezeptor, Peroxisom-Proliferator aktivierte Rezeptoren (PPAR) α und γ.
- Enzyme - Acetylcholinesterase (AChE), Monoamonooxidasen (MAO-A und -B), Catechol-O-Methyl-Transferasen (COMT), Cyclooxygenasen (COX-1 und -2), Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reductase (HMG-CoA-Reductase).
- Strukturproteine - Mikrotubuli, Fibrinogenrezeptor GPIIb/IIIa.
- Andere - mRNA, Exozytose-Proteine.
Chemische Bindung am Rezeptor
[Bearbeiten]Umkehrbarkeit:
- Reversible Bindung (meistens) oder irreversible Bindung (selten).
Arten der chemischen Bindung:
- Ionenbindung
- Wasserstoffbrückenbindung
- Ion-Dipol-Wechselwirkung
- Dipol-Dipol-Wechselwirkung
- Hydrophobe Wechselwirkung
- Kovalente Modifikation (meist irreversibel, z.B. bei ASS und Protonenpumpeninhibitoren)
Für eine stabile Bindung ist meist die Kombination aus verschiedenen Wechselwirkungen entscheidend. Daraus resultiert auch die Strukturspezifität. Häufig besteht auch eine Stereoselektivität der spiegelbildlichen S- und R-Enantiomere (Das Gemisch zweier Enantiomere nennt man Racemat).
Spezifität und therapeutisches Fenster
[Bearbeiten]Pharmaka können je nach ihrer chemischen Struktur selektiv nur an einen bestimmten Rezeptor binden (z.B. β1-selektive Betablocker) oder mit unterschiedlicher Affinität an verschiedenen Rezeptoren wirken (z.B. niederpotente Neuroleptika und viele Mutterkorn-Alkaloide). Diese Eigenschaften bestimmen auch das Nebenwirkungsprofil. Letzteres macht sich besonders bei Überdosierungen und Vergiftungen bemerkbar, da dann auch zunehmend die Rezeptoren besetzt werden, die eine geringere Affinität für das Pharmakon aufweisen.
Sättigungsverlauf
[Bearbeiten]Die aktuelle Wirkung eines Pharmkons verhält sich proportional zur Anzahl (Konzentration) der besetzten Rezeptoren bzw. der Pharmakon-Rezeptor-Komplexe [PR].
Die Anzahl (Konzentration) der vom Pharmakon besetzten Rezeptoren [PR] hängt wiederum ab von der Gesamtzahl (Konzentration) der zur Verfügung stehenden Rezeptoren [RGes], von der Konzentration des freien Pharmakons [P] und von dessen Affinität zum Rezeptor (1/KD).
Ausdrücken lässt sich dieser Zusammenhang mit der Michaelis-Menten-Formel, die in der Biochemie auf Enzyme angewendet wird:
![{\displaystyle [PR]={[R_{Ges}]\times [P] \over K_{D}+[P]}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ddadd5b9ebf8fd029217897dfd59f1686d032323)
KD entspricht der Michaeliskonstante, die hier die Pharmakon-Konzentration [P] in mol/l angibt, bei der die Hälfte der Rezeptoren besetzt ist, also wenn gilt: [PR] = [RGes]/2. D.h. je kleiner KD, desto höher ist die Affinität zum Rezeptor.
In der graphischen Darstellung entspricht die Kurve einer Hyperbel.
Die Kurve erklärt sich so: Geht [P] gegen 0, so ergibt sich [PR] = 0. Entspricht [P] dem KD, so ist die Hälfte der Rezeptoren besetzt. Strebt [P] gegen unendlich, so ergibt sich [PR] = [RGes].
D.h. in niedrigen Dosen verhält sich [PR] bzw. der Wirkungszuwachs ziemlich proportional zum Dosiszuwachs. Bei höheren Dosen bringt eine Dosissteigerung jedoch immer weniger zusätzlichen Effekt, da die meisten Rezeptoren eben schon besetzt sind und die Hyperbel immer flacher wird.
Etwas komplizierter wird es nun dadurch, dass nicht nur der Pharmakologe die Dosis ändern kann, sondern auch die Zelle die Rezeptordichte und den „Übersetzungsgrad“ vom Rezeptor auf die intrazelluläre Signaltransduktion.
Die Rezeptorreserve
[Bearbeiten]Durch Umschaltung von wenigen Rezeptoren auf viel intrazelluläre Signalkaskade sensibilisieren sich die Zellen und stellen sich mit diesem „Verstärkereffekt“ auf niedrige Reizdosen ein (z.B. niedrige Dosen des natürlichen Liganden). Häufig ist dies bei den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren zu finden. Dadurch können mit entsprechenden Pharmaka schon mit geringen Dosen maximale Effekte erzielt werden, auch wenn erst wenige Rezeptoren besetzt sind.
L R -> S Die Hälfte der Rezeptoren ist besetzt, halbe Wirkung. R L R -> S R L R -> S Alle Rezeptoren sind besetzt, volle Wirkung. L R -> S L R -> S L R -> S L R -> S Nur die Hälfte der Rezeptoren ist besetzt, aber volle Wirkung durch Signalverstärkung. R ↕-> S L R -> S R ↕-> S
Die nicht in Anspruch genommenen Rezeptoren werden „spare receptors“ genannt.
Sensibilisierung und Desensitierung
[Bearbeiten]Umgekehrt haben Zellen die Möglichkeit, sich vor Überstimulation oder Unterforderung zu schützen, indem sie
- die Rezeptordichte in der Zellmembran hoch (up) oder runter (down) regulieren und zwar kurzfristig über Internalisierung und Wiedereinbau in die Membran und mittelfristig über die Veränderung der Synthese- und Abbaurate und indem sie
- die Rezeptoraktivität regulieren z.B. durch Phosphorylierung.
Logarithmische Dosis-Wirkungs-Kurven
[Bearbeiten]Wählt man für die x-Achse eine logarithmische Einteilung, so wird aus der Hyperbel eine Kurve mit sigmoidem Verlauf.
Sinn: Bessere Vergleichbarkeit verschiedener Kurven (einfache Parallelverschiebung statt unterschiedlich verbogener Hyperbeln).
Potenz und Maximalwirkung
[Bearbeiten]- Maximalwirkung
- Potenz
- Intrinsische Aktivität
Dosis-Wirkungs-Kurven an Kollektiven
[Bearbeiten]- ED50 - Effektivdosis. Dosis bei der 50 % der Versuchstiere/Probanden eine Wirkung zeigen.
- LD50 - Letaldosis. Dosis bei der 50 % der Versuchstiere/Probanden sterben (würden).
Therapeutische Breite
[Bearbeiten]Die therapeutische Breite gibt den Abstand zwischen minimal wirksamer und toxischer Dosis an. Je enger die therapeutische Breite, desto schwieriger wird das Einstellen der richtigen Dosis, bei der die Wirkung optimal ist und noch keine Vergiftungssymptome auftreten.
- Therapeutischer Quotient
- Therapeutischer Index
Beispiele für Medikamente mit geringer therapeutischer Breite: Colchicin, Antiarrhythmica, Digitalis, Gentamicin, Theophyllin, Antiepileptica u.a.m.
Verhalten und Wechselwirkung am Rezeptor
[Bearbeiten]
- Agonisten - Steigerung der Rezeptoraktivität auf ein hohes Niveau.
- Partielle (Ant)Agonisten - Fixierung der Rezeptoraktivität auf einem mittleren Niveau.
- Antagonisten - Halten den Rezeptor auf dem Ruheniveau (einfache Abschirmung vor den natürlichen Liganden, keine intrinsische Aktivität).
- Inverse Agonisten - Senken die Rezeptoraktivität unter das Ruheniveau.
Formen des Antagonismus:
- Kompetitiver Antagonismus - Der (natürliche oder künstliche) Antagonist konkurriert mit dem (natürlichen oder künstlichen) Agonisten um die gleiche Bindungsstelle -> Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungskurve des Agonisten. D.h. der Antagonismus kann durch höhere Agonist-Dosen durchbrochen werden.
- Aber: Je mehr sich Agonist und Antagonist in ihrer Affinität unterscheiden, desto mehr wird sich der Ligand mit der größeren Affinität durchsetzen.
- Nicht-kompetitiver Antagonismus - Der Antagonist bindet an einer anderen Stelle als der Agonist (analog zur allosterischen Hemmung in der Enzym-Chemie) -> Senkung der Maximalwirkung des Agonisten. Der Antagonismus kann durch höhere Agonist-Dosen nicht durchbrochen werden, wenn das Wirkungsplateau erreicht ist.
- Funktioneller Antagonismus - Zwei Agonisten führen zu gegenteiligen Effekten, allerdings über verschiedene Rezeptoren.
- Direkter Antagonismus - Agonist und Antagonist neutralisieren sich chemisch, z.B. Citrat und Kalzium oder Heparin und Protamin.
Synergismus:
- Additiver Synergismus - Die Wirkung zweier Stoffe addiert sich.
- Überadditiver Synergismus - Die Wirkung zweier Stoffe ist zusammen höher als die Summe der Einzelwirkungen.
- Potenzierung - Die Wirkungen potenzieren sich.