Medizinische Mikrobiologie: Prionen

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Prionen als Krankheitserreger[Bearbeiten]

Überblick: Prionen (von engl. proteinaceous infectious particles) sind physiologisch im Körper vorkommende Proteine, die bei Fehlfaltung zu wasserunlöslichen β-Faltblatt-Strukturen Prionenerkrankungen auslösen können.

Die Fehlfaltung kann spontan auftreten (z.B. bei Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder fataler familiärer Insomnie) oder das pathogene Protein gelangt durch kontaminierte Nahrung in den Körper (z.B. bei BSE, Kuru). Das falsch gefaltete Protein kann in richtig gefalteten Proteinen die Fehlfaltung induzieren, was zu einer fatalen Kettenreaktion führt.

Prionenerkrankungen:

Mammalian prions, agents of spongiform encephalopathies
ICTVdb Code Disease name
90.001.0.01.001. Scrapie
90.001.0.01.002. Transmissible mink encephalopathy (TME)
90.001.0.01.003. Chronic wasting disease (CWD)
90.001.0.01.004. Bovine spongiform encephalopathy (BSE)
90.001.0.01.005. Feline spongiform encephalopathy (FSE)
90.001.0.01.006. Exotic ungulate encephalopathy (EUE)
90.001.0.01.007. Kuru
90.001.0.01.008. Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)
  (New) Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD)
90.001.0.01.009. Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS)
90.001.0.01.010. Fatal familial insomnia (FFI)


Mammalian prions, agents of spongiform encephalopathies
ICTVdb Code Natural host Prion name PrP isoform
90.001.0.01.001. Sheep and goats Scrapie prion OvPrPSc
90.001.0.01.002. Mink TME prion MkPrPSc
90.001.0.01.003. Mule Deer and Red Deer CWD prion MDePrPSc
90.001.0.01.004. Cattle BSE prion BovPrPSc
90.001.0.01.005. Cats FSE prion FePrPSc
90.001.0.01.006. Nyala and greater kudu EUE prion NyaPrPSc
90.001.0.01.007. Humans Kuru prion HuPrPSc
90.001.0.01.008. Humans CJD prion HuPrPSc
  Humans vCJD prion HuPrPSc
90.001.0.01.009. Humans GSS prion HuPrPSc
90.001.0.01.010. Humans FFI prion HuPrPSc


Hypothesen: Das im menschlichen und tierischen Körper, besonders im Nervensystem vorkommende PrPc (Prion Protein cellular) kommt besonders an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen, H2O2 und freien Radikalen. Desweiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat.[1] Gerät dieses normale Eiweiß PrPc in Kontakt mit einem PrPSc genannten Eiweiß (Prion Protein Scrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrPc die Konformation von PrPSc an. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrPc in PrPSc umgewandelt wird. PrPSc führt zu Ablagerungen und Zellzerstörung mit Ausbildung schwammartiger Löcher, der spongiformen Enzephalopathie, die stets tödlich endet. Die Initiation der Krankheit kann auf drei Arten erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:


1. sporadisch, d.h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrPc faltet sich „zufällig“ in PrPSc um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

2. genetisch: Das Gen PRNP, das PrPc kodiert kann einen Fehler enthalten, so dass ein für die Fehlfaltung anfälligeres Protein entsteht. Die Mutation wird auf die Kinder vererbt. Beispiele sind die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die fatale familiäre Insomnie (FFI).

3. durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrPSc zu, kann dies das eigene PrPc wiederum in PrPsc umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrPSc es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Eine Übertragung erfolgt, wenn stark PrPSc-haltiges Material, also z.B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen gegessen wird oder direkt in das Gehirn gelangt. Letzteres ist z.B. bei der iatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Im Rahmen von Operationen am Gehirn wurden versehentlich Gehirnteile von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel ist Kuru, eine Krankheit auf Papua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms aßen im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und nahmen damit hohe Mengen an PrPSc zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich BSE (Bovine spongiforme Enzephalopathie). Rinderbestandteile mit PrPsc wurden zu Tiermehl verarbeitet und dieses verfüttert, wodurch sich immer mehr Kühe infizierten. In geringerem Umfang könnten sich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl infiziert haben. Schließlich erkrankten besonders in Großbritannien auch Menschen aufgrund des Verzehrs von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD).

Auch die familiären Formen von Prionenkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das PrPSc erkrankter Menschen bei Mäusen eine Krankheit auslösen, wenn man etwas davon in ihr Gehirn injiziert.

Prionen sind sehr widerstandfähig gegen übliche Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise ist. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist.

Die 1982 von Stanley Prusiner veröffentlichte „Prionenhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionenforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien nachdem die Vorschriften zur Sterilisationstemperatur bei der Tiermehlerzeugung gelockert wurden, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben.

Struktur des Prion-Proteins: Es handelt sich um ein beim Menschen aus 253 Aminosäuren (AS) bestehendes Glykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird. Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85% oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z.B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist. PrPc enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrPSc mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz. Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrPc in PrPSc ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins. Das PrPSc ist schlechter wasserlöslich (weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei der alpha-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen), hitzestabil und für Proteasen schwer verdaulich. PrPc ist vor allem an Synapsen lokalisiert. Die Funktion ist weitgehend unbekannt. PrP-Knockoutmäuse zeigen eine weitgehend normale Entwicklung. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse.

Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten: Alles in allem sind Prionkrankheiten vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und beim Menschen kognitive Störungen bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse Veränderungen, eine astrozytäre Gliose und unter Umständen bestimmte Ablagerungen wie Amyloid, Kuru-Plaques und floride Plaques.

Literatur und Weblinks:

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit[Bearbeiten]

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) (engl. Creutzfeldt Jakob Disease, CJD) ist eine beim Menschen sehr selten auftretende, tödlich verlaufende und durch Prionen gekennzeichnete transmissible Übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE). Die Prionerkrankung kommt beim Menschen als übertragene, genetische oder sporadische Form vor. Charakteristisch für die Krankheit ist, dass die abnorm gefalteten Prionproteine vor allem im Gehirn den dort normalerweise vorhandenen Vettern mit gesunder Struktur ihre veränderte Struktur aufzwingen und so einen verhängnisvollen biochemischen Prozess auslösen, der letztlich zu einer Degeneration des Gehirns führt. Die krankhaft gefalteten Proteine lagern sich in Nervenzellen zusammen und bilden Klumpen. Die Funktion der Nervenzellen wird zunehmend gestört, es kommt zur Apoptose oder Nekrose. Bei fortschreitender Erkrankung nimmt das befallene Gehirn eine schwammartig durchlöcherte Struktur mit fadenförmigen, proteinhaltigen Ablagerungen an. Im Blut eines erkrankten Menschen sind nur kleinste Mengen der infektiösen Prionen vorhanden.

Die Krankheit wurde zuerst von den beiden deutschen Neurologen Hans-Gerhard Creutzfeldt und Alfons Maria Jakob im Jahr 1920 beschrieben.

Varianten:

CJK/CJD

Diese Erkrankung ist insgesamt die häufigste beim Menschen vorkommende TSE. Die klassische CJK wird in drei bisher bekannte Formen unterteilt:

1. Sporadische Prionerkrankung (sCJK)

Die sporadische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist außer im Vereinigten Königreich die häufigste weltweit beim Menschen auftretende Erkrankungsform.

Erreger: Die auslösenden Faktoren sind Prionen.

Häufigkeit: Die Erkrankung kommt weltweit mit einer ähnlichen Häufigkeit von etwa 1:1.000.000 pro Einwohner und Jahr vor. Das Erkrankungsrisiko nimmt mit steigendem Alter zu und der Erkrankungsgipfel liegt um das 70. Lebensjahr. In diesem Alter beträgt die jährliche Erkrankungswahrscheinlichkeit etwa 1:125.000. Danach sinkt das Risiko wieder ab. Vereinzelt erkranken auch junge Menschen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 7 jünger als 50 Jahre alte Menschen an einer sporadischen CJK. Die Wahrscheinlichkeit, bereits vor dem 30. Lebensjahr zu erkranken, beträgt etwa 1:3.000.000.

Krankheitsverlauf/Symptome: Der Erkrankungsgipfel dieser Form liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr. Die Erkrankung beginnt zunächst schleichend, dann verliert der Erkrankte unaufhaltsam und rasch fortschreitend seine geistigen Fähigkeiten. Nach und nach treten folgende Symptome auf: Schreckhaftigkeit, motorische Störungen mit Muskelzuckungen, Gedächtnisstörungen, Störungen der Wahrnehmung und Persönlichkeitsveränderungen, Kreislaufprobleme und Verwirrtheit bis hin zur Demenz. In der Regel führt die Erkrankung nach ca. sechs Monaten zum Tod.

2. Genetische Prionerkrankung

In dieser Form wird eine ganze Gruppe von familiär vererbaren Erkrankungen zusammengefasst. Bei all diesen Formen wird eine spezifische Mutation vererbt, welche zu einem fehlerhaften Prion-Protein führt. Diese Krankheitsgruppe ist sehr heterogen und durch variable klinische Symptome gekennzeichnet. Der Erkrankungsgipfel liegt hier insgesamt um das 50. Lebensjahr und damit früher als bei der sporadischen Form. Die Erkrankungsdauer ist häufig länger. Zu diesen Erkrankungsformen zählen die familiäre/genetische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die fatale familiäre Insomnie.

3. Übertragene Formen

Eine direkte Übertragung des Erregers von Mensch zu Mensch ist bisher nur auf iatrogenem Weg über Kontakt mit infektiösem Gewebe nachgewiesen worden. Dies geschah besonders früher durch Hypophysentransplantate, Hirnhaut- und Hornhauttransplantate, sowie durch unzureichend sterilisierte neurochirurgische Instrumente. Außerdem wurde eine direkte Übertragung bei aus Leichenhypophysen extrahierten Wachstumshormonen bzw. Gonadotropinen beobachtet. Weltweit sind insgesamt 132 Fälle einer Infektion durch Wachstumshormonpräparate bekannt, wobei die meisten dieser Fälle aus Frankreich und Großbritannien berichtet wurden. In Deutschland wurde bislang noch kein Fall bekannt, obwohl auch hierzulande kleinwüchsige Patienten mit Wachstumshormonen behandelt wurden (Heute werden die Hormone gentechnisch hergestellt). Die meisten Fälle, die mit Hirnhauttransplantaten in Verbindung gebracht werden, traten in Japan auf. Diese Erkrankungen werden fast ausschließlich auf das deutsche Produkt Lyodura von der B.Braun Melsungen AG zurückgeführt. Aufgrund mangelnder Kontrollen der Hirnhautspender, sowie des Herstellungsprozesses, bei dem Hirnhäute ungenügend sterilisiert wurden und es obendrein zu einer Querkontamination gesunder Hirnhäute mit Prionen kam, galt dieses Produkt als besonders gefährlich. Lyodura wurde als eine Art "Pflaster" nicht nur zur Rekonstruktion der Hirnhaut, sondern auch in einer Vielzahl nicht-neurologischer Operationen verwendet, zumal es sich durch geringe Abstoßungsreaktionen auszeichnete.

vCJD

Großbritannien gab am 20. März 1996 bekannt, dass mehrere junge Menschen an einer neuen Variante von CJD gestorben waren.

Übertragung: Diese Variante (heute als vCJD bekannt) wird durch den Verzehr von BSE-verseuchtem Rindfleisch hervorgerufen. Vermutlich ist ein Großteil der Bevölkerung gegen die Ansteckung durch BSE-verseuchte Nahrung resistent, denn alle bisherigen vCJD-Erkrankten hatten eine genetische Veranlagung, die sich nur bei knapp 40 Prozent der europäischen Bevölkerung findet. An einer kritischen Stelle des Gens, welches das Prionen-Eiweiß kodiert, fand sich bei ihnen stets nur die Anweisung zum Einbau der Aminosäure Methionin (homozygot MM). Der überwiegende Teil der Bevölkerung ist jedoch mischerbig und besitzt zusätzlich ein Gen, das den Einbau von Valin an dieser Stelle bewirkt (heterozygot MV). Es liegt die Schlussfolgerung nahe, dass sich menschliche Prionen leichter von BSE-Prionen umfalten lassen, wenn sie an der bezeichneten Stelle die Aminosäure Methionin enthalten. Nach neueren Erkenntnissen (Ward) sind allerdings auch non-MM-Personen nicht vor Prionenerkrankungen sicher.[2]

Menschen können auch über Bluttransfusionen mit der neuen Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit (vCJD) infiziert werden.

Diagnose: Im August 2005 gaben der Neurologe Claudio Soto und seine Kollegen von der University of Texas (USA) bekannt, dass nunmehr die Rinderseuche BSE und die neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit mit einem Bluttest diagnostiziert werden kann. Die Eigenschaft der abnorm veränderten infektiösen Prionen ihre Struktur anderen gesunden Prionen aufzuzwingen, nutzten die Forscher aus, um die im Blut von Erkrankten nur in verschwindend geringer Zahl vorhandenen infektiösen Prionen um den Faktor zehn Millionen zu vermehren und damit leicht nachweisbar zu machen. In Versuchsreihen mit Hamstern ließen sich so die infektiösen Prionen mit einer Zuverlässigkeit von 89% und ohne falsch positive Resultate nachweisen. An der Anwendbarkeit auch für die Diagnose beim Menschen und einer Kontrolle von Blutspenden wird gearbeitet.

Das falsch gefaltete Protein ist gegen die Aufspaltung durch Proteasen resistent, nicht jedoch die normale, gesunde Form von PrP. In der Diagnostik können also die normalen Proteine "verdaut" werden; und wenn Reste auftreten, dann muss es sich um die pathogene Form des Proteins handeln.

Abgesehen davon lassen sich vCJD-Prionen außerdem im Mandel-, Milz- oder Blinddarmgewebe nachweisen, lange bevor sie das Gehirn befallen. Zur Erhärtung des vCJD-Verdachts führt man daher routinemäßig Mandelbiopsien durch. Schon früh nach Ausbruch der Erkrankung zeigt sich zudem im EEG meist ein bestimmtes Signal in der Pulvinar-Region des Thalamus im Gehirn. Bei Vorhandensein dieses Zeichens gilt die Diagnose "vCJD" als sehr wahrscheinlich.

Krankheitsverlauf/Symptome: vCJD unterscheidet sich von klassischer CJD durch das Alter der Patienten von im Durchschnitt 28 Jahren im Vergleich zu 65 Jahren bei der klassischen CJD, durch andere Symptome und einen längeren Krankheitsverlauf von 14 Monaten im Vergleich zu 6 Monaten bei klassischer CJD. Für den Fall, dass die Krankheit durch den Verzehr von Rindfleisch übertragen wird, rechnen Epidemologen mit einer durchschnittlichen Inkubationszeit von 12,6 Jahren. Die Erkrankten zeigen meistens zunächst psychische Symptome, wie Depressionen, Wahnvorstellungen, Stimmungsschwankungen oder Angstzustände. Bereits in diesem Anfangsstadium ist das Kurzzeitgedächtnis gestört. Die Patienten klagen über Müdigkeit und die psychischen Symptome verschlechtern sich progressiv und sprechen meist nicht auf medikamentöse Behandlung an. Nach einigen Monaten kommt es in den meisten Fällen zu andauernden schmerzhaften Missempfindungen (Dysästhesien) am ganzen Körper und zu Schwindel und Übelkeit. Anschließend treten Koordinationsprobleme und andere Bewegungsstörungen wie Zittern, Nystagmus, Dystonie, Lähmungen oder unwillkürliche Muskelzuckungen und -bewegungen (Faszikulationen, Myoklonien, Chorea) sowie epileptische Anfälle auf. Außerdem kommt es zu Inkontinenz. Eine Fehlregulation des Muskeltonus bewirkt Gliederschmerzen und es tritt nun auch die für CJD typische, anfangs schleichende, später rasch fortschreitende Demenz in den Vordergrund. In diesem Verlauf kommt es dann zu Verwirrtheit und Halluzinationen. Die Erkrankung verläuft nun akut und führt in nur wenigen Monaten zum vollständigen Zerfall aller Gehirnfunktionen. Die Patienten verweigern die Nahrungsaufnahme. Gelegentlich sterben die Patienten in dieser Phase an vegetativen Störungen oder fallen ins Koma.

Im Endstadium von vCJD haben die Opfer der Krankheit keinerlei Möglichkeit mehr, Kontakt mit ihrer Umwelt aufzunehmen oder auf einen solchen zu reagieren. Darum werden vCJD-Kranke im Endstadium der Krankheit oft als „The Living Dead“ bezeichnet. Manchmal tritt hierbei eine vollständige spastische Lähmung des Körpers, die sogenannte Enthirnungsstarre, ein. Die Patienten verweilen recht lange in diesem Terminalzustand der Erkrankung, bis sie entweder an einer Pneumonie oder Atemlähmung versterben.

Häufigkeit: Bis zum November 2005 sind in Großbritannien 152 Menschen an vCJD gestorben. Die Zahl der Erkrankungen nimmt derzeit ab, daher gilt die Gefahr als gebannt. Es wurde jedoch vermutet, dass in den nächsten 10 Jahren eine massive Epidemie des „menschlichen Rinderwahnsinns“ Großbritannien heimsuchen wird und womöglich viele Tausend Menschen dieser Krankheit erliegen werden. Erhärtet wurde dieser Vermutung auch durch eine Studie, bei der durch Untersuchungen von entferntem Mandel- und Blinddarmgewebe festgestellt wurde, dass mehrere Tausend Briten den vCJD-Erreger in sich tragen müssen.

Die BBC berichtete allerdings am 12. Januar 2005 von Ergebnissen einer Gruppe von Wissenschaftlern, nach denen eine große Epidemie unwahrscheinlich ist. Dies wird u.a. dadurch gestützt, dass die Zahl der Todesfälle in Großbritannien von 28 im Jahr 2000 auf 9 im Jahr 2004 zurückgegangen ist. Ein erneuter Anstieg der Todesfälle kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Auch in Frankreich sind bereits offiziell 15 Menschen an vCJD erkrankt. Epidemologen führen die Erkrankungen fast ausschließlich auf importiertes britisches Rindfleisch zurück. Sie erwarten für Frankreich insgesamt etwa 50 Todesfälle. Als größter Risikofaktor gilt hierbei der Verzehr von Fast Food mit Separatorenfleisch-Bestandteil (Hamburger, Döner). Ein Großteil der Betroffenen wird voraussichtlich innerhalb der nächsten 2 Jahre sterben und dürfte bereits jetzt (November 2005) erste Symptome zeigen. Darüberhinaus sind in letzter Zeit in einigen weiteren Europäischen Ländern (Spanien, Italien, Niederlande) erstmals vCJD-Fälle aufgetreten.

Die am meisten gefährdeten Menschen sind zwischen 1980 und 1990 geboren.

Literatur und Weblinks:

Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom[Bearbeiten]

Das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSSS) (auch Gerstmann-Sträussler-Krankheit oder Gerstmann-Sträussler-Syndrom) ist eine transmissible spongiforme Enzephalopathie (TSE), die durch Prionen hervorgerufen wird, sie ähnelt somit der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit. Sie basiert auf einer dominant vererbten Mutation im Prion-Protein (PRNP)-Gen, meist im Codon 102, das eine Prävalenz von ca. 1:10.000.000 hat. Das PRNP-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 20 (20pter-p12). Der Gendefekt führt zur Bildung eines fehlerhaften Proteins, dass sich anschließend vornehmlich im Kleinhirn in Form von Amyloid-Plaques ablagert. Symptome sind Ataxie, Dysarthrie und Nystagmus. Später kann sich auch eine Demenz entwickeln. Meist führt die Krankheit innerhalb von 1 bis 11 Jahren nach dem Ausbruch zum Tod.

Die Krankheit ist nach ihren Entdeckern Josef Gerstmann und seinen Mitarbeitern E. Sträussler und I. Scheinker benannt.

Fatale familiäre Insomnie (FFI)[Bearbeiten]

Bei der fatalen familiären Insomnie handelt es sich um eine erbliche, sehr seltene und im Verlauf von Monaten bis Jahren stets tödlich endende übertragbare spongiforme Enzephalopathie (TSE).

Klinik: Die betroffenen Menschen sind meist im mittleren Alter und werden auffällig durch zunehmende Probleme der Körperregulation (progrediente Insomnie und Dysautonomie). Hinzu kommen im weiteren Verlauf der Krankheit Ataxien, Myokloni, Dysarthrie, Gedächtnis- und Orientierungsstörungen bis hin zur Demenz. Zur Diagnostik werden unter anderem die Polysomnographie und die EEG eingesetzt. Es gibt keine Behandlungsmöglichkeit und die Patienten sterben innerhalb weniger Jahre.

Genetik: Die FFI ist autosomal dominant erblich, d.h. Kinder von betroffenen Menschen erkranken jeweils mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% und alle betroffenen Menschen haben ein betroffenes Elternteil. Verantwortlich ist eine zum Aminosäureaustausch führende Mutation im für das Prionprotein kodierenden Gen.

Epidemiologie: FFI galt selbst unter den Prionkrankheiten als äußerst selten. In letzter Zeit wurden etwas mehr Fälle diagnostiziert, was vermutlich auf eine Verbesserung der Diagnostik zurückzuführen ist. Auch wenn man von weiteren unentdeckten Fällen ausgeht, bleibt es vermutlich eine sehr seltene Erkrankung. Über den gesamten Globus verteilt gibt es eine zweistellige Anzahl an betroffenen Familien. Auch in Deutschland und Österreich gibt es Fälle.

Geschichte: Die Krankheit wurde 1986 erstmals beschrieben, wobei sie damals nicht als TSE erkannt wurde. 1992 wurde die zur Krankheit führende Mutation im PRNP-Gen beschrieben und 1995 die experimentelle Übertragbarkeit nachgewiesen. Die merkwürdig erscheinende Tatsache, dass eine Erbkrankheit übertragbar ist, ergibt sich aus den Besonderheiten der Prionkrankheiten.

Durch die „BSE-Krise“ und das Auftreten von vCJD in den 1990er Jahren wurde das Interesse der Öffentlichkeit an den TSE und damit auch in gewissem Umfang an FFI geweckt.

Literatur und Weblinks:

  • Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E.: Familial and sporadic fatal insomnia. Lancet Neurol. 2003 Mar;2(3):167-76. Review.
  • Lugaresi E, Medori R, Montagna P, Baruzzi A, Cortelli P, Lugaresi A, Tinuper P, Zucconi M, Gambetti P.: Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei. N Engl J Med. 1986 Oct 16;315(16):997-1003.
  • Medori R, Tritschler HJ, LeBlanc A, Villare F, Manetto V, Chen HY, Xue R, Leal S, Montagna P, Cortelli P, et al.: Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of the prion protein gene. N Engl J Med. 1992 Feb 13;326(7):444-9.
  • Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, Hoque ZM, Roos R, Wollman R, Cervenakova L, Gajdusek DC.: First experimental transmission of fatal familial insomnia. Nature. 1995 Aug 3;376(6539):434-5.

Kuru[Bearbeiten]

Bei Kuru handelt es sich um eine Prionenkrankheit, die im 20. Jahrhundert epidemieartig beim Stamm der Fore in Papua-Neuguinea und in geringerem Ausmaß bei einigen Nachbarstämmen auftrat.

Die Krankheit äußert sich vor allem in Bewegungsstörungen und führt nach 12 Monaten zum Tod. Symptome sind Gang- und Standunsicherheiten im Sinne einer cerebellären Ataxie, rhythmischer Tremor und im weiteren Verlauf unnatürliches Lachen, weswegen die Krankheit auch Lachkrankheit genannt wird.

Nachdem das Hochland von Papua-Neuginea erst in den 30er Jahren überhaupt erste Kontakte mit der Zivilisation hatte, wurde die Krankheit in der zweiten Hälfte der 50er Jahre erstmals beschrieben und untersucht. Besonders verdient machte sich dabei D. C. Gajdusek. Als Ursache der Krankheit, die damals von den gut 10.000 Fore jährlich über 200 Opfer forderte, nahm man zunächst eine genetische Ursache an. Intensive Suche nach Umweltgiften oder Infektionsquellen blieben auch erfolglos, nachdem die genetische Hypothese aus epidemiologischen Gründen immer unwahrscheinlicher wurde. Erst nachdem W. J. Hadlow die (neuropathologische) Ähnlichkeit mit der damals schon als übertragbar bekannten Scrapie erkannte, untersuchte man die Übertragbarkeit der Kuru auf Affen unter langer Beobachtungszeit und war damit in den 60er Jahren erfolgreich. Nach weiteren jahrzehntelangen medizinischen, epidemiologischen und anthropologischen Forschungen etablierte sich die Hypothese, dass Kuru bei den Fore durch Endokannibalismus (Verzehr von Fleisch verstorbener Stammesgenossen) und den im Zusammenhang damit stehenden Umgang mit hochinfektiösem Gehirn übertragen wurde. Da der Kannibalismus 1954 (aus anderen Gründen) verboten worden war, nahm auch die Häufigkeit der Erkrankungen stetig ab, um gegen Ende des Jahrhunderts auf Null zu gehen.

Retrospektiv wurde ein Beginn der Epidemie an der Wende vom 19. zum 20. Jahrhundert eruiert, vermutlich von einem einzigen (sporadischen) Fall ausgehend. Frauen und Kinder, die sich beim Umgang mit dem infektiösen Gehirn auf parenteralem Weg infizierten, erkrankten vermutlich nach kurzer Inkubationszeit, während die alleinige orale Aufnahme zu einer Erkrankung erst nach Jahrzehnten führte. Männer waren vermutlich allgemein weniger betroffen, da sie das kaum infektiöse Muskelfleisch zu sich nahmen.

Die Kuru ist medizinhistorisch von großem Interesse, wurde aber von einer breiteren Öffentlichkeit vor allem nach dem Auftreten von BSE und vCJD in den 90er Jahren beachtet.

Das Wort Kuru stammt aus der Sprache der einheimischen Bevölkerung und bedeutet „Muskelzittern“.

Literatur und Weblinks:

  • Bons N, Mestre-Frances N, Belli P, Cathala F, Gajdusek DC, Brown P.: Natural and experimental oral infection of nonhuman primates by bovine spongiform encephalopathy agents.Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Mar 30;96(7):4046-51.
  • Gibbs CJ Jr, Asher DM, Kobrine A, Amyx HL, Sulima MP, Gajdusek DC.: Transmission of Creutzfeldt-Jakob disease to a chimpanzee by electrodes contaminated during neurosurgery. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1994 Jun;57(6):757-8.
  • Tateishi J, Brown P, Kitamoto T, Hoque ZM, Roos R, Wollman R, Cervenakova L, Gajdusek DC.: First experimental transmission of fatal familial insomnia. Nature. 1995 Aug 3;376(6539):434-5.

BSE[Bearbeiten]

BSE (Bovine Spongiforme Enzephalopathie, deutsch: "das Rind betreffende, schwammartige Gehirnkrankheit") ist eine durch Prionen verursachte tödliche Erkrankung des Gehirns vor allem bei Schlachtrindern.

Übertragung: Aufgrund epidemiologischer Studien wird mehrheitlich als Ursache der Verzehr infektiösen Futters angenommen. In England wurden seit den 70er Jahren Schlachtabfälle unzureichend erhitzt (zusätzlich bei zu geringen Überdruck), so dass vermutet wird, dass der Scrapie-Erreger nicht zerstört wurde. Die Schlachtabfälle enthielten viel Material von Schafen, da die Schafpopulation in England groß ist. Das Tiermehl aus diesen Tierkörperverwertungsanlagen wurde unter anderem auch an Rinder verfüttert. Damit kamen die Tiere mit dem Scrapie-Erreger in Kontakt und laut der gängigen Theorie konnte dadurch das spezifische PrPSc entstehen.

Rund 5-10% der Kälber von BSE-kranken Kühen entwickeln BSE, eine maternale (von der Mutter auf das Kalb) Übertragung ist aber derzeit (Stand 2004) nicht gesichert. Es besteht weiter der Verdacht, dass die Übertragung durch die statt der Kuhmilch verfütterte Kälberersatznahrung erfolgte. Zumindest in Deutschland sind heute tierische Fette im Rinderfutter gänzlich verboten.

Rinder erkranken in der Regel im Alter von 4-5 Jahren an BSE und sterben dann innerhalb weniger Monate. Die Inkubationszeit (d. h. die Zeit ab Befall durch Erreger bis zur sichtbaren Krankheitsentfaltung) beträgt aber mehrere Jahre.

Neuere Forschungen zeigen, dass BSE-verwandte Krankheiten bei Schafen, Elchen und Hirschen auch über den Urin verbreitet werden: Schafe und wildlebende Tiere kommen schließlich niemals mit Tiermehl in Kontakt.

Krankheitsverlauf/Symptome: Bei der Krankheit wird das Gehirn schwammartig durchlöchert und damit in seinen Funktionen gestört. In diesem schwammartig durchlöcherten Gewebe lassen sich dann die o.g. Prionen nachweisen.

Die betroffenen Tiere zeigen Verhaltensänderungen und Bewegungsstörungen. Die Rinder beginnen zu straucheln, stolpern über die eigenen Beine und reagieren schreckhaft auf Lärm und Lichtreize. Muskelzittern, Zungenspiel und gelegentlich lebhaftes Ohrenspiel und Juckreiz werden beobachtet.

Histopathologie von BSE.

Die Diagnose erfolgt durch eine genaue Untersuchung eines spezifischen Gehirnabschnitts (Obex-Region) eines toten Tiers.

Die Methoden lassen sich gliedern in:

  • Histologie: Nachweis der Vakuolen (Hohlräume)
  • Immunhistochemie: Nachweis der Prionen
  • seit 1999: Schnelltests (bekannt als BSE-Test) (ELISA, Western-Blot): Antikörper auf PrPSc

Beim Schnelltest werden Blutproben aus dem Gehirn entnommen und in 2 Fraktionen geteilt. Zu einer gibt man das Proteasen zu, welches das gesunde PrPc abbaut, das veränderte PrPsc allerdings nicht. Die zweite Fraktion bleibt unbehandelt. Nun werden beide Proben mittels Western Blot aufgetrennt. Ist das Tier gesund, erscheint auf dem Gel keine Bande, da das gesunde Protein abgebaut wurde. Ist das Tier aber krank, enthält also das veränderte Protein PrPsc, kann man in der Protease+ und in der Protease- Probe jeweils eine Bande erkennen, die jeweils PrPsc darstellen.

Sowohl die Prionen als auch die Vakuolen sind erst im Spätstadium der Erkrankung nachzuweisen, sodass die Europäische Union beschlossen hat, Rinder erst ab 24-30 Monate (je nach Untersuchungskategorie) untersuchen zu lassen.

Ein Nachweis von Prionen am lebenden Tier war lange Zeit nicht möglich. Am 11. Juli 2005 wurden von Brening et al. an der Universität Göttingen mit einer erfolgreichen, großen klinischen Studie ein Test vorgestellt, der erstmals auch an lebenden Tieren zuverlässig angewandt werden kann. Möglicherweise könnte dieses neue Verfahren schon 2006 in Deutschland zugelassen werden.

Im August 2005 gaben der Neurologe Claudio Soto und seine Kollegen von der University of Texas (USA) bekannt, dass nunmehr die Rinderseuche BSE und die neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit mit einem Bluttest zu diagnostizieren ist. Die Eigenschaft der abnorm veränderten infektiösen Prionen ihre Struktur anderen gesunden Prionen aufzuzwingen, nutzten die Forscher aus, um die im Blut von Erkrankten nur in verschwindend geringer Zahl vorhandenen infektiösen Prionen um den Faktor zehn Millionen zu vermehren und damit leicht nachweisbar zu machen. In Versuchsreihen mit Hamstern ließen sich so die infektiösen Prionen mit einer Zuverlässigkeit von 89% und ohne falsch positive Resultate nachweisen. An der Anwendbarkeit auch für die Diagnose beim Menschen und einer Kontrolle von Blutspenden wird gearbeitet.

Ausbreitung: Nach Angaben der Vereinten Nationen nahm die Anzahl der BSE-Fälle in den letzten drei Jahren stetig ab. Während es 2003 weltweit noch 1646 Fälle gegeben habe, wurden 2004 noch 878 und 2005 nur noch 474 Krankheitsfälle festgestellt.

Nach der Entwicklung der Schnelltests 2000 setzte die Phase der aktiven Überwachung in der Europäischen Union (EU) ein und in vielen Mitgliedsstaaten wurden erst dann BSE-Fälle offiziell bestätigt. Die vorherige passive Überwachung beruht allein auf der Meldepflicht der Menschen, die mit Rindern Umgang haben und erwies sich als unzureichend.

Deutschland: Der erste offiziell nachgewiesene Fall von BSE wurde für Deutschland am 26. November 2000 amtlich bestätigt; bis Februar 2005 sind allein in Deutschland über 360 Fälle nachgewiesen worden, davon 2004 65 und 2003 54. 2006 gab es bislang 3 bestätigte BSE Fälle. Seit Beginn der Kontrollen wurden bisher etwa 900.000 Proben durchgeführt.

Frankreich: Im November 2004 wurde in Frankreich bei einer Ziege der Verdacht auf eine Infektion mit einer TSE festgestellt, die mit Hilfe von Tests nicht eindeutig von der Bovinen Spongiformen Enzephalopathie (BSE) zu unterscheiden war.

Grossbritannien: 1985 und 1986 wurde BSE erstmals in Kent (England) bei zehn Rindern festgestellt. Möglicherweise war aber BSE unter dem Namen Stoddy bereits in Yorkshire schon etwas länger bekannt. Die Fallzahlen stiegen daraufhin bis 1992 auf über 36.000 an, um dann wieder zu sinken.

Nachdem bereits in 17 Ländern Importverbote für einzelne britische Rinder-Produkte bestanden, erließ Frankreich am 30. Mai 1990 ein vollständiges Verbot.

Österreich: In Österreich ist im November 2001, rund ein Jahr nach der flächendeckenden Einführung der BSE-Schnelltests, der erste Fall aufgetreten. Es handelte sich um ein aus Tschechien in das Waldviertel (Niederösterreich) importiertes Tier. Ein zweiter Fall trat im Juni 2005 im Vorarlberger Kleinwalsertal auf. Das Rind ist allerdings schon 1994 geboren. Den dritten Fall, so wurde am 28. Oktober 2005 bekannt, gab es in einem Schlachthof in Salzburg. Am 13. Mai 2006 wurde in einem Schlachthof im Mühlviertel in Oberösterreich der vierte Fall bekannt. Es handelte sich dabei um eine 6 Jahre alte Kuh aus einem Bergbauernhof.

Schweiz: Ebenfalls 1990 wurde der erste offizielle Fall in der Schweiz bestätigt. 1995 wurde der vorläufige Höhepunkt mit 68 Fällen erreicht und 1999 nochmal ein Höhepunkt mit 50 Fällen. Wie das Bundesamt für Veterinärwesen am 1. Juli 2004 mitteilte, ist in der Schweiz der weltweit erste Fall einer BSE-Erkrankung bei einem Buckelrind entdeckt worden. Betroffen ist ein 18-jähriges Zwerg-Zebu aus dem Zoo Basel.

USA: In den USA wurde der erste Fall Ende 2003 festgestellt; dabei handelte es sich wahrscheinlich um ein ca. zwei Jahre zuvor aus Kanada importiertes Tier.

Eindämmung der Ausbreitung: Alle bei Tieren auftretenden spongiforme Enzephalopathien sind in Deutschland anzeigepflichtig. Jeder Verdacht ist sofort dem zuständigen Veterinäramt zu melden. Ist auch nur ein Tier einer Herde infiziert, so wird versucht, eine Übertragung auf andere Herden zu vermeiden. Dies geschieht vor allem durch Eliminierung einer Herde, also durch Schlachtung und hat sich als sehr wirkungsvoll herausgestellt. Es sei hierbei angemerkt, dass bestimmte Rinder auch eine erbliche Veranlagung dazu haben, BSE zu entwickeln (die Krankheit trat beispielsweise gehäuft bei Tieren der Frisian-Holstein-Rinderrasse auf). Schlachtet man BSE-verseuchte Herden, so löscht man auch die genetische Disposition für BSE bei Rindern aus.

Da das Auftreten der Krankheit auf infektiöses Tierfutter zurückgeführt wird, gab und gibt es in betroffenen Nationen Sicherheitsvorschriften zur Herstellung von diesem Tiermehl. So wurde in England 1988 verboten, verendete Rinder erneut zu Rinder-Futter zu verarbeiten. Diese Maßnahme bewirkte dort sehr wahrscheinlich den Rückgang der Epidemie ab 1993.

Weiter steht das Insektenvernichtungsmittel Phosmet im Verdacht, BSE-Infektionen zu begünstigen oder die Inkubationszeit zu verkürzen. Von 1982 bis 1992 mussten in England sämtliche Rinder damit hochdosiert behandelt werden, um die Dasselfliegen-Plage zu bekämpfen. Obgleich umstritten, wird Phosmet auch heute noch eingesetzt.

Aufgrund einer EU-Vorschrift müssen seit dem Jahre 2001 von älteren Tieren Gewebe mit hoher Erregerkonzentration (Hirn, Rückenmark, Milz) bereits bei der Schlachtung entfernt und entsorgt werden. So soll das Risiko einer Übertragung auf Menschen minimiert werden. Auch die Verarbeitung von Rinderdärmen zur Wurstherstellung ist in Deutschland und Frankreich verboten. In Südamerika ist die Krankheit bisher noch nicht nachgewiesen worden. Wenn Rinderdärme in Deutschland zur Produktion von Wurst Verwendung finden, so sind dies immer aus Südamerika importierte Därme.

Literatur und Weblinks[Bearbeiten]

  • Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionen und Prionenkrankheiten. de Gruyter, Berlin/New York 2001, ISBN 3-11-016361-6
  • Anonymus: Die bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) des Rindes und deren Übertragbarkeit auf den Menschen. Bundesgesundheitsblatt 44(5), S. 421 - 431 (2001), ISSN 1436-990
  • European Communities: Report on the monitoring and testing of ruminants for the presence of transmissible spongiform encephalopathy (TSE) in the EU in 2003, including the results of the survey of prion protein genotypes in sheep breeds. 2004, ISSN 1725-583X, ISBN 92-894-7431-9. Als PDF hier
  • D. Heim, U. Kihm: Risk management of transmissible spongiform encephalopathies in Europe. Revue scientifique et technique de l office international des Epizooties. Band 22 (1). 2003. S. 179 -199, ISSN 0253-1933
  • M.J. Prince, J.A. Bailey, P.R. Barrowman, K.J. Bishop, G.R. Campbell, J.M. Wood: Bovine spongiform encephalopathy. Revue scientifique et technique de l office interntaional des Epizooties. Band 22 (1), 2003. S. 37-60, ISSN 0253-1933
  • S. Modrow, D. Falke, U. Truyen: Molekulare Virologie, 2. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag/Gustav Fischer Verlag, Heidelberg/Berlin 2003, ISBN 3-8274-1086-x
  • Ekkehard Schütz, Howard B. Urnovitz, Leonid Iakoubov, Walter Schulz-Schaeffer, Wilhelm Wemheuer, Bertram Brenig: Bov-tA short interspersed nucleotide element sequences in circulating nucleic acids from sera of cattle with bovine spongiform encephalopathy (BSE) and sera of cattle exposed to BSE. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12: 814-20 (2005).

Quellen[Bearbeiten]

  1. Nicole T. Watt, David R. Taylor, Andrew Gillott, Daniel A. Thomas, W. Sumudhu S. Perera, and Nigel M. Hooper: Reactive Oxygen Species-mediated ß-Cleavage of the Prion Protein in the Cellular Response to Oxidative Stress. Journal of Biological Chemestry 2005 Vol. 280, NO.43, pp 35914-35921 Volltext
  2. Ward H J T: Evidence of a new human genotype susceptible to variant CJD. Euro Surveill 2006 11(6):E060601.3 online



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