Biochemie und Pathobiochemie: Kohlenhydratstoffwechsel

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Bedeutung der Kohlenhydrate im Organismus

Wichtigster schnellverfügbarer Energielieferant, insbesondere für Glucose-abhängige Organe wie das Gehirn.
Homopolysaccharide dienen Pflanzen (Stärke) und Tieren (Glycogen) als mittelfristige Energiereserve.
Oligosaccharide sind ein wichtiger Bestandteil von Glycoproteinen und wichtig als Erkennungsstrukturen für den intrazellulären Transport (Protein-Targeting) und auf der Zelloberfläche (Bsp.: ABO-Antigene).
Wichtiger Bestandteil der Heteropolysaccharide, die eine hohe Wasserbindungsfähigkeit aufweisen (OH-Gruppen) und die die Interzellularsubstanz aufbauen.

Stellung des Kohlenhydratstoffwechsels im Gesamtstoffwechsel

Die Glycolyse und der Citratzyklus bilden das Rückgrat des gesamten Stoffwechsels. Die Verbindungen zu den anderen Stoffwechselwegen werden in den einzelnen Kapiteln näher beleuchtet und sind zusammengefasst im Kapitel Glycolyse aufgeführt. Eine Übersicht über die verschiedenen Monosaccharide, die im Stoffwechsel eine Rolle spielen findet man hier.

Die Leber ist das Zentrum des Kohlenhydratstoffwechsels

Die Leber ist das wichtigste Zentrum des Glucosestoffwechsels und als „Nährstoff-Puffer“ zwischen Darm (Glucoseaufnahme nach dem Essen) und restlichen Kreislauf geschaltet. Die Leber speichert Glucose in Form von Glycogen und gibt die Glucose bei Bedarf wieder ab. Weiterhin ist sie zur Gluconeogenese fähig, d.h. zur Neubildung von Glucose z.B. aus Aminosäuren oder Lactat. Reguliert wird die Beschreitung der entgegengesetzten Wege über den Glucosetransporter GLUT2, die Glucokinase und Insulin einerseits, die die Glucoseaufnahme fördern und Glucagon, Katecholamine und Glucokortikoide andererseits, die die Glucoseabgabe (Energiebereitstellung für den Körper) begünstigen.

Bei Glucosezufuhr:

gelangt Glucose über den Glucosetransporter 2 (GLUT2) vermehrt in die Leberzelle und aktiviert dort die Glucokinase (Enkopplung vom GkRP). Die meisten Glucosetransporter ermöglichen die Glucoseaufnahme durch erleichterte Diffusion (Uniport) entlang des Konzentrationsgradienten. GLUT2 wird exprimiert in der Leber, in den Pankreas-β-Zellen, in der apikalen Membran der Dünndarmmukosa und in der Niere. Er besitzt eine hohe Michaelis-Konstante von ca. 40 mmol/l (K_m von GLUT1: ca. 20 mmol/l, von GLUT3: ca. 10 mmol/l), und transportiert Glucose nahezu konzentrationsabhängig im Rahmen der normalen Blutglucosespiegel.
Insulin induziert die Transkription der Glucokinase (Hexokinase IV), das erste Schrittmacher-Enzym der Glycolyse und reprimiert die Glucose-6-phosphatase, das letzte Enzym der Gluconeogenese.
- Die Glucokinase (Hexokinase IV) (exprimiert in Leber- und Pankreas-B-Zelle) besitzt ebenfalls eine höhere K_m von 8 mmol/l = 144 mg/dl, die etwa im Rahmen der Glucosespiegel im Portalblut liegt, als andere Hexokinasen (K_m < 1 mmol/l, d.h. hohe Affinität und konzentrationsunabhängige Aufnahme) und arbeitet damit wie GLUT2 konzentrationsabhängig. Die konzentrationsabhängige Arbeitsweise von GLUT2 und Glucokinase sorgt dafür, dass sich die Glucoseaufnahme in die Leberzelle automatisch der Glucosemenge anpasst, die aus dem Verdauungstrakt anflutet.
Ein weiterer Schalter, der durch Insulin umgelegt wird (und vice versa durch Katecholamine und Glucagon) ist die Synthesesteigerung des allosterischen Regulators Fructose-2,6-bisphosphat, der die Phosphofructokinase (Glycolyse) aktiviert und die Fructose-1,6-bisphosphatase (Gluconeogenese) hemmt.
Das durch die Glucokinase vermehrt gebildete Glucose-6-phosphat (das im Ggs. zur Glucose die Zelle nicht mehr verlassen kann) hemmt die Glycogenolyse und fließt nun vermehrt in die Glycogensynthese, in die Glycolyse, den Hexosemonophosphatweg und die Saccharidsynthese.

Bei Nahrungskarenz, niedrigem Blutzucker und vermehrtem Bedarf (Sympathikusaktivierung) erhöhen Glucagon, Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) und Glucokortikoide (Kortisol) den Blutzuckerspiegel durch Förderung der Gluconeogenese und Glycogenolyse v.a. in der Leber.

Die B-Zellen des Pankreas produzieren Insulin

Das Pankreas ist eine exokrine (Verdauungsenzyme) und endokrine Drüse (Inselzellen: A-Zellen: Glucagon, B-Zellen: Insulin, D-Zellen: Somatostatin).

Wie die Leber exprimieren auch die B-Zellen der Bauchspeicheldrüse den GLUT2 und die Glucokinase. GLUT2 und die Glucokinase bilden zusammen einen Glucosesensor, der in den Pankreasinselzellen die Insulinsekretion steuert.

Mit steigendem Blutglucosespiegel nehmen Glucoseaufnahme und -abbau proportional zu und es wird vermehrt ATP gebildet. ATP schließt K⁺-Kanäle und depolarisiert dadurch die Zelle. Die Depolariation führt zur Öffnung von Ca²⁺-Kanälen. Der sekundäre Botenstoff Kalzium stimuliert daraufhin die Produktion und Freisetzung von Insulin.

Insulin steigert die Aufnahme von Glucose und dessen Weiterverstoffwechselung in Skelettmuskel (Glycogen-Bildung) und Fettgewebe (Biosynthese von Fettsäuren und Triglyceriden), sowie die Weiterverstoffwechselung von Glucose in der Leber (u.a. Bildung von Glycogen). Außerdem erhöht Insulin die Kalium-Aufnahme in die Zelle.

Pathobiochemie: Insulinmangel (Zerstörung der B-Zellen) und periphere Insulin-Resistenz (Abnahme der Rezeptorempfindlichkeit) führen zum Diabetes mellitus. Beim Typ I-Diabetes werden die B-Zellen durch einen Autoimmunprozess oft schon in der Kindheit zerstört. Beim Typ II-Diabetes, der meist im höheren Alter auftritt, steht die Insulinresistenz im Vordergrund, so dass die Insulinspiegel anfangs häufig sogar erhöht sind, im Verlauf die B-Zellen jedoch „ausbrennen“. Die Insulinresistenz wird bei genetischer Veranlagung gefördert durch Übergewicht und Bewegungsmangel. Durch die Zunahme von Übergewicht auch schon bei jungen Menschen erkranken zunehmend auch schon Kinder und Jugendliche am Typ II-Diabetes. Die erhöhten Glucosespiegel führen zur vermehrten Glycosylierung von Proteinen und darüber langfristig zu Gefäß- und Nervenschäden. Niereninsuffizienz, Retinopathie, Polyneuropathie und periphere Durchblutungsstörungen (diabetischer Fuß) sind die Spätfolgen. Akute Komplikationen sind die diabetische Ketoazidose (v.a. bei Typ I-Diabetes) durch intrazellulären Energiemangel und Enthemmung der Ketonkörpersynthese sowie das hyperosmolare Koma (v.a. bei Typ II-Diabetes), bei dem die steigenden Blutzuckerspiegel zu osmotischen Störungen führen (Polyurie mit Austrocknung: Ab einem BZ von 180 mg/dl kann die glomerulär frei filtrierte Glucose nicht mehr vollständig tubulär zurückresorbiert werden und es kommt zur Glucosurie mit osmotischer Diurese).

Insulin reguliert den Kohlenhydratstoffwechsel von Fett- und Muskelgewebe

In extrahepatischen Geweben ist Insulin der Schlüssel zur Glucoseaufnahme. Insulin ist das einzige Hormon, das den Glucose-Spiegel senken kann.

Insulin fördert die Translokation von GLUT4 (Adipozyten, Muskelzellen) aus intrazellulären Vesikelmembranen in die Plasmamembran, so dass Fettgewebe und Skelettmuskel Glucose vermehrt aufnehmen.
Insulin stimuliert weiterhin die Glycogensynthese (Muskel), die Glycolyse und die Fettsäuresynthese (Adipozyten).

Im Muskel kann die überschüssige Glucose als Glycogen gepeichert werden, im Fettgewebe kann sie in der Glycolyse zu Acetyl-CoA abgebaut und zur Lipidbiosynthese genutzt werden. Das im Muskel gespeicherte Glycogen wird bei Bedarf wieder in Glucose-6-phosphat umgewandelt, das aber nicht ins Blut übertreten kann (fehlende Glucose-6-phosphatase und daher keine Umwandlung in Glucose) und daher nur für den Eigenbedarf genutzt wird. Fettzellen stellen dem Körper bei Nahrungskarenz Fettsäuren und Glycerin zur Energiegewinnung zur Verfügung.

Das Gehirn ist auf ständige Glucosezufuhr angewiesen

Da das Gehirn ständig aktiv ist und normalerweise nur Glucose verwerten kann (in längerdauernden Hungerzeiten zunehmend auch Ketonkörper), ist es auf eine ständige und relativ konstante Glucosezufuhr angewiesen. Die Glucoseaufnahme erfolgt daher Insulin-unabhängig.

Weblinks

RCSB PDB: Insulin

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