Biochemie und Pathobiochemie: Biotransformation

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Allgemeines

Die Biotransformation von körpereigenen und körperfremden Stoffen findet bevorzugt im glatten endoplasmatischen Retikulum der Darmmucosa- und Leberzellen statt. Dabei werden vor allem lipophile Substanzen umgesetzt. Ziel ist die Erhöhung der Wasserlöslichkeit, so dass die Stoffe leichter über die Galle oder den Urin ausgeschieden werden können. Das System dient auch der Bildung wichtiger Metabolite, wie z.B. verschiedener Steroidhormone und Vitamin D-Hormon.

Phase I (Umwandlungsreaktionen)

Einfügung oder Veränderung funktioneller Gruppen.

Redoxreaktionen

Am wichtigsten sind Oxidationsvorgänge (z.B. Hydroxylierungen), die v.a. von Cytochrom-P₄₅₀-abhängigen Enzymen (CYP) realisiert werden. Das Häm-Thiolat-haltige Cytochrom-P₄₅₀ dient dabei den Monooxygenasen (Hydroxylasen) als Elektronenüberträger.

Enzyme (Beispiele):

• CYP1A1
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP1A2
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP1B1
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2A
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2B
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2C
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2D
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2E
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2F
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2J
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP2S
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP3A
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP4B
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP4X
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP4Z
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP5A
  • Thromboxan-A-Synthase (EC 5.3.99.5) - Biosynthese von TXA₂

• CYP7A1
  • Cholesterol-7α-Monooxygenase (EC 1.14.13.17) - Gallensäuren-Biosynthese

• CYP8A
  • Prostacyclin-Synthase (EC 5.3.99.4) - Biosynthese von Prostacyclin

• CYP11A
  • Cholesterol-Monooxygenase (20-22-Desmolase) (EC 1.14.15.6) - Steroidhormon-Stoffwechsel
• CYP11B
  • Steroid-11β-Monooxygenase (11β-Hydroxylase) (EC 1.14.15.4) - Steroidhormon-Stoffwechsel
  • Corticosteron-18-Monooxygenase (18-Hydroxylase) (EC 1.14.15.5) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP17A
  • Steroid-17α-Monooxygenase (17α-Hydroxylase) (EC 1.14.99.9) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP19A
  • Unspezifische Monooxygenase (EC 1.14.14.1) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP21A
  • Steroid-21-Monooxygenase (21-Hydroxylase) (EC 1.14.99.10) - Steroidhormon-Stoffwechsel

• CYP24A
  • 25-Hydroxyvitamin-D3-24-Hydroxylase

• CYP27A
  • Cholestanetriol-26-Monooxygenase (EC 1.14.13.15) - Gallensäuren-Biosynthese

• CYP27B
  • Calcidiol-1-Monooxygenase (EC 1.14.13.13) - Calcitriol-Bildung

• CYP51A
  • Sterol-14-Demethylase (EC 1.14.13.70) - Cholesterin-Biosynthese

Phase II (Konjugationsreaktionen)

Kopplung an hydrophile Moleküle.

Glucuronidierung

Konjugation mit Glucuronat - Glucuronidierung von OH- und NH₂-Gruppen mit Hilfe von UDP-D-Glucuronat.

Enzyme:

• Glucuronosyltransferase (EC 2.4.1.17)

Sulfatierung

Konjugation mit Sulfat - Sulfatierung von OH-Gruppen mit Hilfe von 3'-Phosphoadenosin-5'-phosphosulfat (PAPS).

Enzyme:

• Aryl-Sulfotransferase (EC 2.8.2.1)
• Alkohol-Sulfotransferase (EC 2.8.2.2)
• Estron-Sulfotransferase (EC 2.8.2.4)

Acetylierung

Konjugation mit Acetat - Acetylierung von NH₂-Gruppen.

Amidierung

Konjugation mit Aminosäuren.

Glutathionylierung

Konjugation mit Glutathion und Bildung von Mercapturaten.

• Metabbolite - z.B. Östrogene, Melanin, Prostaglandine, Leukotriene
• Xenobiotika - z.B. Bromobenzen, Acetaminophen

Enzyme:

• Glutathion-S-Transferase (2.5.1.18)

Pathobiochemie

• Giftung - Manche an sich u.U. harmlose Fremdstoffe werden erst durch die Biotransformation zu giftigen z.T. krebserregenden Substanzen umgesetzt.
• Lebererkrankungen - Bei Lebererkrankungen wie der Leberzirrhose kann es durch Reduktion der Biotransformationskapazität zu hormonellen Störungen kommen, z.B. zur Gynäkomastie durch Steroidhormon-Akkumulation und verstärkte Umwandlung von Androgenen zu Östrogenen im Fettgewebe.

Pharmakologie

Viele (bes. lipophile) Arzneistoffe werden nach der Resorption aus dem Verdauungstrakt bereits bei der ersten Leberpassage mehr oder weniger stark abgebaut, so dass ein Teil nicht mehr am Zielort ankommen kann. Dieser First-Pass-Effekt muss bei der Dosierung berücksichtigt werden.

Die Induktion und Hemmung der Enzyme oder die Konkurrenz am Enzym ist für zahlreiche pharmakologische Wechselwirkungen zwischen Medikamenten, manchen Nahrungsmitteln (Grapefruitsaft) und Alkohol verantwortlich. Die individuelle Enzymausstattung jedes Menschen kann weiterhin zu Dosierungsproblemen führen, da die Medikamente unterschiedlich schnell verstoffwechselt werden.

Weblinks

• KEGG: Cytochrome P450
• KEGG: Xenobiotics Biodegradation and Metabolism
• Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007)
• RCSB PDB: Cytochrome p450
• RCSB PDB: Sulfotransferases

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