Biochemie und Pathobiochemie: PRPP-Synthetase-Superaktivität

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Definition

Mutationen im Gen PRPS1 sind für vier verschiedene Krankheitsbilder verantwortlich:

• PRPP-Synthetase-Superaktivität
• Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung 5 (X-gebunden rezessiv, CMTX5)
• Arts-Syndrom
• X-gebundene Taubheit 1

Die PRPP-Synthetase-Superaktivität ist gekennzeichnet durch neurologische Symptome und eine überschießende Harnsäurebildung.

Epidemiologie

Sehr selten.

Ätiologie

Ursächlich sind X-gebunden erbliche Punktmutationen mit vollständiger Penetranz im Gen PRPS1 (Xq22-q24), das für die Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase 1, kurz PRPP-Synthetase 1 (synonym Ribose-phosphat-Diphosphokinase 1) kodiert.

Die PRPP-Synthetase-Superaktivität beruht auf aktivierenden Mutationen:

• bei der schweren infantilen Form ist die allosterische Regulation gestört. Die Feedbackhemmung durch ADP und GDP unterbleibt und die Aktivierbarkeit durch anorganisches Phosphat ist gesteigert.
• bei der milderen juvenilen/adulten Form beobachtet man eine gesteigerte Transkription normaler PRPP-Synthetase-Proteine (sog. „katalytische Superaktivität“).

Pathogenese

Die PRPP-Synthetase katalysiert die Phosphoribosylierung von PRPP aus Ribose-5-Phosphat für die Purin-Biosynthese einschl. Salvage Pathway sowie für die Pyrimidin- und NAD(P)-Biosynthese.

Klinik

• Hyperurikämie, Gicht, Urat-Urolithiasis.
• Sensorineurale Taubheit, zerebelläre Ataxie, muskuläre Hypotonie, Polyneuropathie.
• Dysmorphie.

Diagnostik

• Harnsäure-Spiegel.
• Nierenfunktion.
• Mutationsanalyse.

Differentialdiagnosen

• Lesch-Nyhan-Syndrom
• Kelley-Seegmiller-Syndrom
• Hypermethioninämie

Therapie

Urolithiasis, Gicht:

• Allopurinol.
• Harnalkalisierung (Kaliumcitrat).
• Purin-arme Diät.
• Flüssigkeitszufuhr.
• Vermeidung Harnsäure-retinierender Medikamente (z.B. Thiazide, ASS)

Humangenetische Beratung, Familienscreening.

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Weblinks

• OMIM - Phosphoribosylpyrophosphate Synthetase Superactivity

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