Biochemie und Pathobiochemie: Pyrimidin-Stoffwechsel

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Allgemeines[Bearbeiten]

Pyrimidinnukleotide bilden neben den Purinnukleotiden die Bausteine der DNA und RNA. UTP und CTP dienen weiterhin als Aktivatoren verschiedener Biomoleküle.

Pyrimidine bestehen aus einem aromatischen, stickstoffhaltigen, sechsgliedrigen Heterozyklus.

Übersicht[Bearbeiten]

Übersicht: Stoffwechsel der Pyrimidine
HCO3, PRPP,
Asp, Glu
RNA UTP UDP UMP Uridin Uracil ⇒ ... ⇒ β-Alanin
RNA CTP CDP CMP Cytidin
DNA dCTP dCDP dCMP Desoxycytidin

UDP
dUTP dUDP dUMP Desoxyuridin ⇒
DNA dTTP dTDP dTMP Desoxythymidin Thymin ⇒ ... ⇒ 3-Aminoisobutanoat
Farbcode: Thioredoxin, Folat.

Die Pyrimidinbiosynthese beginnt mit der Synthese von Uridin-5'-monophosphat (UMP). Aus UMP werden dann die anderen Pyrimidinnukleotide gebildet, wie in der Übersicht zu sehen. Nach links muß Energie (meist ATP) investiert werden, nach rechts erfolgt der Abbau.

Wichtige Cofaktoren im Pyrimidinstoffwechsel sind Thioredoxin und Folat (5,10-Methylen-THF). Ersteres wird für die Bildung von Desoxyribonukleotiden benötigt (DNA!), letzteres liefert die Methylgruppe für die Bildung der Thymin-Base im 2'-Desoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP).

Betrachtet man nur die Basen, so entsteht Cytosin formal aus Uracil, indem der Sauerstoff am C-Atom 4 durch eine Aminogruppe substituiert wird. Thymin entsteht aus Uracil durch Anheftung einer Methylgruppe an das C-Atom 5.


Cytosin.

Cytosin

Uracil.

Uracil

Thymin.

Thymin

Herkunft der Atome des Pyrimidingerüstes.
Benennung der Atome im Pyrimidin-Gerüst.


Biosynthese von UMP[Bearbeiten]

All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Hydrogencarbonat.svg HCO3
+ PRPP

- UTP

2 ATP, Glutamin

2 ADP, Pi, Glutamat

R-Pfeil runter 1-3.svg Carbamoylphosphat-Synthase II (Glutamin) Zytosol 6.3.5.5 Lig
Carbamoylphosphat.svg Carbamoylphosphat
Aspartat

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg
Aspartat- Carbamoyltransferase Zytosol
2.1.3.2 Tr
N-Carbamoyl-L-Aspartat.svg Carbamoylaspartat
- Orotat


H2O

GG-Pfeil senkrecht 1-2.svg


H2O

Zn Dihydroorotase
Zytosol
3.5.2.3 Hyd
Dihydroorotat.svg Dihydroorotat
- UMP O2

H2O2

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg O2

H2O2

FAD, FMN Dihydroorotat-Dehydrogenase

Mitochondrium

1.3.3.1 Ox
Orotat.svg Orotat
PRPP

PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Orotat-Phosphoribosyltransferase

Zytosol

2.4.2.10 Tr Orotacidurie I
Orotidinmonophosphat.svg Orotidin-5'-monophosphat (OMP)


CO2

R-Pfeil runter 1-2.svg Orotidin-5'-phosphat- Decarboxylase

Zytosol

4.1.1.23 Ly Orotacidurie I, Orotacidurie II
Uridinmonophosphat.svg Uridin-5'-monophosphat (UMP)

Beteiligte Enzyme[Bearbeiten]

Die sechs Reaktionsschritte der de novo Pyrimidin-Biosynthese sind evolutionär hochkonserviert. Bei Bakterien werden sie jeweils von einzelnen Enzymen katalysiert. Beim Säugetier werden die ersten drei und die letzten beiden Schritte jeweils von einem multifunktionellen Enzym katalysiert. Die Proteine untergliedern sich in folgende enzymatisch aktiven Bestandteile:

  • CAD:
    • Carbamoylphosphat-Synthetase (CPS II)
    • Aspartat-Transcarbamoylase (ATCase)
    • Dihydroorotase
  • Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHOdhase)
  • UMP-Synthetase (UMPS):
    • Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT)
    • Orotidin-5'-phosphat-Decarboxylase (ODC)

Die Dihydroorotat-Dehydrogenase ist im Bereich der inneren Mitochondrienmembran lokalisiert, die zwei anderen Proteine/Multienzymkomplexe finden sind im Zytosol.

Reaktionsschritte[Bearbeiten]

Die ersten drei Schritte zur Bildung von Dihydroorotat werden vom CAD-Multienzymkomplex katalysiert.

Die zytosolische Carbamoylphosphat-Synthetase II bildet im 1. Schritt aus Bicarbonat, Glutamin und 2 ATP das Stickstoff- und Phosphathaltige Carbamoylphosphat und kontrolliert als Gatekeeper den Substratfluss durch diesen Biosyntheseweg. (Die Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS I) in den Lebermitochondrien produziert analog dazu Carbamoylphosphat für den Harnstoffzyklus.)

Die Aspartat-Carbamoyltransferase spaltet im 2. Schritt den Phosphatrest ab und nutzt die dabei frei werdende Energie, um die Aminosäure Aspartat anzulagern. Dabei entsteht Carbamoylaspartat. Aspartat bringt dabei das zweite Stickstoffatom und zwei Kohlenstoffatome mit für den zukünftigen Pyrimidin-Ring.

Die Dihydroorotase kondensiert nun im 3. Schritt die Carboxyl- und Aminogruppe unter Wasserabspaltung, wodurch das Ringsystem geschlossen wird. Dihydroorotat ist entstanden.

Im 4. Schritt oxidiert das in der inneren Mitochondrienmembran lokalisierte Flavoenzym Dihydroorotat-Dehydrogenase das Ringsystem, das dadurch eine zusätzliche dritte Doppelbindung erhält. Die Elektronen werden direkt über Ubichinon in die Atmungskette geschleust. Dabei entsteht Orotat.

Die letzten beiden Schritte werden von der UMP-Synthase katalysiert.

Die Orotat-Phosphoribosyltransferase (OPRT) verbindet im 5. Schritt Orotat mit dem Phosphoribosylrest von PRPP unter Abspaltung von Pyrophosphat zum Orotidin-5'-monophosphat (OMP).

Die Orotidin-5'-phosphat-Decarboxylase (ODC) decarboxyliert den Orotidin-Rest am C6-Atom, so das aus Orotidin-5'-monophosphat (OMP) Uridin-5'-monophosphat (UMP) wird.

Regulation[Bearbeiten]

Kurzfristig wird der Substratfluss bedarfsorientiert vor allem allosterisch auf Höhe der Carbamoylphosphat-Synthase II reguliert. Das Endprodukt UTP wird dabei als Feedback-Hemmer. PRPP wirkt als Feedforward-Aktivator, vermutlich um die Pyrimidinbiosynthese auf die ebenfalls PRPP-abhängige Purinbiosynthese abzustimmen.

Um die UMP-Synthese mittelfristig an die DNA-Synthese bzw. Zellproliferation (Zellteilung) anzupassen kann CAD an zwei verschiedenen Stellen phosphoryliert werden. Die Phosphorylierung von CAD durch die MAP-Kinase (nach Stimulation des zellteilungsfördernden EGF-Rezeptors) vor Beginn der S-Phase (DNA-Synthesephase) senkt den Einfluss des allosterischen Hemmers UTP und erhöht den Einfluss des allosterischen Aktivators PRPP, so dass die UMP-Synthese drastisch gesteigert wird. Die Phosphorylierung an einer anderen Domäne des CAD-Proteins durch die Proteinkinase A am Ende der S-Phase führt wieder den ursprünglichen Zustand herbei. So kann die Produktion von DNA-Bausteinen selektiv für die S-Phase gesteigert werden.

Weiterhin erfolgt eine Regulation auf Höhe der Genexpression. Der Transkriptionsfaktor C-Myc erhöht dabei die Transkription von CAD am G1/S-Übergang des Zellzyklus. Umgekehrt wird CAD im Rahmen der Apoptose unter dem Einfluss von Caspasen abgebaut.

Eine Fehlregulation mit dauerhaft aktivierter Pyrimidinbiosynthese bei unkontrollierter Zellteilung spielt in der Karzinogenese (Krebsentstehung) eine Rolle.

Stoffwechsel der Uridinphosphate[Bearbeiten]

Freisetzung von UDP aus der RNA[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
RNAn+1 U.svg RNAn+1
Pi

RNAn

R-Pfeil runter 1-3.svg Polyribonukleotid- Nukleotidyltransferase 2.7.7.8 Tr
Uridindiphosphat2.svg Uridin-5'-diphosphat (UDP)

Dephosphorylierung von UTP zu UMP[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
Uridintriphosphat2.svg Uridin- 5'-triphosphat (UTP)
H2O

PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Nukleosidtriphosphat- Diphosphatase 3.6.1.19 Hyd
Uridinmonophosphat2.svg Uridin- 5'-monophosphat (UMP)

Von der RNA über Nukleotid und Nukleosid zur Base und vice versa[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
RNAn+1 U.svg RNAn+1
PPi

RNAn

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg PPi

RNAn

DNA-abh. RNA-Polymerase 2.7.7.6 Tr
Uridintriphosphat2.svg Uridin-5'-triphosphat (UTP)
H2O

Pi

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. AMP

ADP

Ca 1) Apyrase 3.6.1.5 Hyd
2) Nukleosidtriphosphat--Adenylat-Kinase 2.7.4.10 Tr


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

Nukleosid-diphosphat-Kinase

2.7.4.6 Tr
Uridindiphosphat2.svg Uridin-5'-diphosphat (UDP)
H2O

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg / Nukleosid-diphosphatase 3.6.1.6 Hyd
Ca Apyrase 3.6.1.5


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

Cytidylat-Kinase

2.7.4.14 Tr
Uridinmonophosphat2.svg Uridin-5'-monophosphat (UMP)
H2O

Pi

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. ADP

ATP

1) 5'-Nukleotidase 3.1.3.5 Hyd
2) Uridin-Kinase 2.7.1.48 Tr
Uridin.svg Uridin
Pi

Rib-1-P

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg Pi

Rib-1-P

Uridin-Phosphorylase 2.4.2.3 Tr
Uracil.svg Uracil

Endgültiger Abbau von Uracil[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
Uracil.svg Uracil
NADPH/H+

NADP+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADP+

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (NADP+) 1.3.1.2 Ox DPD-Defizienz
Dihydrouracil.svg Dihydrouracil
H2O


GG-Pfeil senkrecht 1-1.svg H2O


Dihydropyrimidinase 3.5.2.2 Hyd DPYS-Defizienz
3-Ureidopropionat.svg 3-Ureido-propionat
H2O

CO2, NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg β-Ureidopropionase 3.5.1.6 Hyd UPB1-Defizienz
Beta-Alanin ion.svg β-Alanin

Uridin wird in 3 Schritten zu β-Alanin abgebaut: durch Reduktion, hydrolytische Ringspaltung und Abspaltung des Carbamoyl-Restes in Form von Ammoniak und Kohlenstoffdioxid. Reaktionen und beteiligte Enzyme sind identisch zum Thymin-Abbau.

Biosynthese von CTP aus UTP[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Uridintriphosphat2.svg Uridin-5'-triphosphat (UTP)
+ GTP

- CTP

ATP, Glutamin

ADP, Pi, Glutamat

R-Pfeil runter 1-3.svg CTP-Synthetase 6.3.4.2 Lig
Cytidintriphosphat.svg Cytidin-5'-triphosphat (CTP)

DIE CTP-Synthetase katalysiert die ATP-abhängige Amidierung des Pyrimidin-Ringsystems am C4-Atom. Den dafür benötigten Stickstoff liefert Glutamin.

Stoffwechsel der Cytidinphosphate[Bearbeiten]

Freisetzung von CDP aus der RNA[Bearbeiten]

All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
RNAn+1 C.svg RNAn+1
Pi

RNAn

R-Pfeil runter 1-3.svg Polyribonukleotid-Nukleotidyltransferase 2.7.7.8 Tr
Cytidindiphosphat.svg Cytidin-5'-diphosphat (CDP)

Von der RNA über Nukleotid zum Nukleosid (und vice versa) und bis zur Base[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
RNAn+1 C.svg RNAn+1
PPi

RNAn

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg PPi

RNAn

DNA-abh. RNA-Polymerase 2.7.7.6 Tr
Cytidintriphosphat.svg Cytidin-5'-triphosphat (CTP)
H2O

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Ca Apyrase 3.6.1.5 Hyd


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

Nukleosid-diphosphat-Kinase

2.7.4.6 Tr
Cytidindiphosphat.svg Cytidin-5'-diphosphat (CDP)
H2O

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Ca Apyrase 3.6.1.5 Hyd


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

Cytidylat-Kinase

2.7.4.14 Tr
Cytidinmonophosphat.svg Cytidin-5'-monophosphat (CMP)
H2O

Pi

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. ADP

ATP

1) 5'-Nukleotidase 3.1.3.5 Hyd
2) Uridin-Kinase 2.7.1.48 Tr
Cytidin.svg Cytidin
H2O

NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg Cytidin-Deaminase 3.5.4.5 Hyd
Uridin.svg Uridin
Pi

Rib-1-P

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg Pi

Rib-1-P

Uridin-Phosphorylase 2.4.2.3 Tr
Uracil.svg Uracil

Uracil kann wiederverwertet oder zu β-Alanin abgebaut werden, wie oben dargestellt.

Biosynthese von dCDP aus CDP[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Cytidindiphosphat.svg Cytidin-5'-diphosphat (CDP)
Red. Thioredoxin

H2O, Thioredoxin-Disulfid

R-Pfeil runter 1-3.svg ATP, Fe Ribonukleosid-diphosphat- Reduktase 1.17.4.1 Ox
2'-Desoxycytidindiphosphat.svg 2'-Desoxycytidin- 5'-diphosphat (dCDP)

Stoffwechsel der Desoxycytidinphosphate[Bearbeiten]

Von der DNA über Nukleotid zum Nukleosid (und vice versa) und bis zur Base[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
DNAn+1 C.svg DNAn+1
PPi

DNAn

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg PPi

RNAn

DNA-abh. DNA-Polymerase 2.7.7.7 Tr
2'-Desoxycytidintriphosphat.svg 2'-Desoxycytidin-5'-triphosphat (dCTP)
ADP

ATP

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg ADP

ATP

Nukleosid-diphosphat-Kinase 2.7.4.6 Tr
2'-Desoxycytidindiphosphat.svg 2'-Desoxycytidin-5'-diphosphat (dCDP)
R-Pfeil hoch 2-3.svg ADP

ATP

Cytidylat-Kinase 2.7.4.14 Tr
2'-Desoxycytidinmonophosphat.svg 2'-Desoxycytidin-5'-monophosphat (dCMP)
H2O

Pi

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. NDP

NTP

1) 5'-Nukleotidase 3.1.3.5 Hyd
2) Desoxycytidin-Kinase 2.7.1.74 Tr
2'-Desoxycytidin.svg 2'-Desoxycytidin
H2O

NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg Cytidin-Deaminase 3.5.4.5 Hyd
2'-Desoxyuridin.svg 2'-Desoxyuridin
Pi

Desoxy-α-D-Rib-1-P

R-Pfeil runter 1-3.svg Purinnukleosid-Phosphorylase 2.4.2.1 Tr PNP-Def.
Thymidin-Phosphorylase 2.4.2.4 Tr MTDPS1 (MNGIE)
Uracil.svg Uracil

Uracil kann wiederverwertet oder zu β-Alanin abgebaut werden, wie oben dargestellt.

Biosynthese von dUMP aus dCMP[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
2'-Desoxycytidinmonophosphat.svg 2'-Desoxycytidin-5'-monophosphat (dCMP)
H2O

NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg dCMP-Deaminase 3.5.4.12 Hyd
2'-Desoxyuridinmonophosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)

Biosynthese von dUDP aus UDP[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Uridindiphosphat2.svg Uridin-5'-diphosphat (UDP)
Red. Thioredoxin

H2O, Thioredoxin-Disulfid

R-Pfeil runter 1-3.svg ATP, Fe Ribonukleosid-diphosphat- Reduktase 1.17.4.1 Ox
2'-Desoxyuridindiphosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-diphosphat (dUDP)

Stoffwechsel der Desoxyuridinphosphate[Bearbeiten]

Von der DNA über Nukleotid zum Nukleosid (und vice versa) und bis zur Base[Bearbeiten]

All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
2'-Desoxyuridintriphosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-triphosphat (dUTP)
ADP

ATP

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg ADP

ATP

Nukleosid-diphosphat-Kinase 2.7.4.6 Tr
2'-Desoxyuridindiphosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-diphosphat (dUDP)
ADP

ATP

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg ADP

ATP

dTMP-Kinase (Thymidylatkinase) 2.7.4.9 Tr
2'-Desoxyuridinmonophosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)
R-Pfeil hoch 2-3.svg ADP

ATP

Thymidin-Kinase 2.7.1.21 Tr
2'-Desoxyuridin.svg 2'-Desoxyuridin
Pi

Desoxy-α-D-Rib-1-P

R-Pfeil runter 1-3.svg Purinnukleosid-Phosphorylase 2.4.2.1 Tr PNP-Def.
Thymidin-Phosphorylase 2.4.2.4 Tr MTDPS1 (MNGIE)
Uracil.svg Uracil

Uracil kann wiederverwertet oder zu β-Alanin abgebaut werden, wie oben dargestellt.

Biosynthese von dTMP aus dUMP[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
2'-Desoxyuridinmonophosphat.svg 2'-Desoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)
N5,N10-Methylen-THF

DHF

R-Pfeil runter 1-3.svg
Thymidylat-Synthase
2.1.1.45 Tr
2'-Desoxythymidinmonophosphat.svg 2'-Desoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP)

Stoffwechsel der Desoxythymidinphosphate[Bearbeiten]

Von der DNA über Nukleotid zum Nukleosid (und vice versa) und bis zur Base[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
DNAn+1 T.svg DNAn+1
PPi

DNAn

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg PPi

RNAn

DNA-abh. DNA-Polymerase 2.7.7.7 Tr
2'-Desoxythymidintriphosphat.svg 2'-Desoxythymidin-5'-triphosphat (dTTP)
H2O

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Ca Apyrase 3.6.1.5 Hyd


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

Nukleosid-diphosphat-Kinase

2.7.4.6 Tr
2'-Desoxythymidindiphosphat.svg 2'-Desoxythymidin-5'-diphosphat (dTDP)
H2O

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Ca Apyrase 3.6.1.5 Hyd


ADP

ATP

oder

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg


ADP

ATP

oder

dTMP-Kinase (Thymidylat-Kinase)

2.7.4.9 Tr
2'-Desoxythymidinmonophosphat.svg 2'-Desoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP)
H2O

Pi

1.R-Pfeil runter 1-3.svgR-Pfeil hoch 2-3.svg2. ADP

ATP

1) 5'-Nukleotidase

2) Thymidinkinase

3.1.3.5

2.7.1.21

Hyd

Tr

2'-Desoxythymidin.svg Desoxythymidin
Pi

Desoxy-α-D-Rib-1-P

R-Pfeil runter 1-3.svg Thymidin-Phosphorylase 2.4.2.4 Tr MTDPS1 (MNGIE)
Thymin.svg Thymin

Endgültiger Abbau von Thymin[Bearbeiten]

All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
Thymin.svg Thymin
NADPH/H+

NADP+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADP+

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (NADP+) 1.3.1.2 Ox DPD-Defizienz
5,6-Dihydrothymin.svg 5,6-Dihydrothymin
H2O


GG-Pfeil senkrecht 1-1.svg H2O


Dihydropyrimidinase 3.5.2.2 Hyd DPYS-Defizienz
3-Ureidoisobutyrat.svg 3-Ureidoisobutyrat
H2O

CO2, NH3

R-Pfeil runter 1-3.svg β-Ureidopropionase 3.5.1.6 Hyd UPB1-Defizienz
3-Aminoisobutyrat.svg 3-Aminoisobutanoat

Der Abbau von Thymin erfolgt analog zum Uracil-Abbau (vgl. oben).

Biologische Bedeutung der Pyrimidinnukleotide[Bearbeiten]

Für die RNA-Biosynthese werden die Pyrimidinnukleotide CTP und UTP benötigt (Uracil ersetzt in der RNA das Thymidin der DNA), für die Synthese von DNA braucht die Zelle die Desoxynukleotide dCTP und dTTP. UTP wird zusätzlich für die Aktivierung von Glucose zu UDP-Glucose benötigt, z.B. für die Biosynthese von Glycogen und Glucuronsäure sowie den Galactose-Stoffwechsel. UTP aktiviert auch den Aminozucker N-Acetyl-D-Glucosamin-1-P zu UDP-N-Acetyl-D-Glucosamin. Analog wird Cholin mit CTP zu CDP-Cholin aktiviert, z.B. für die Biosynthese von Lecithin und der Aminozucker N-Acetylneuraminat (NANA) zu CMP-N-Acetylneuraminat.

Pharmakologie[Bearbeiten]

5-Fluoruracil (5-FU), ein Thymidylat-Synthase-Hemmer.

Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie Methotrexat (MTX) hemmen den Folat-Stoffwechsel global, indem sie die Bildung der biologisch aktiven Tetrahydrofolsäure (THF) aus Folsäure und Dihydrofolsäure (DHF) unterbinden (siehe dort). Dadurch kommt es zur Hemmung sowohl der Purin-Synthese als auch der Pyrimidin-Synthese (Thymidylat-Synthase). Die Depletion an Nukleotiden führt in der Folge zur Reduktion der Zellvermehrung, so dass über diesen Mechanismus z.B. die Proliferation von Immun- oder Krebszellen gebremst werden kann.

Eine selektive Blockade der Pyrimidin-Synthese ist mit Leflunomid möglich. Das Immunsuppressivum hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase, die an der UMP-Biosynthese beteiligt ist. Als Basistherapeutikum wird es in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen angewandt.

Die Pyrimidin-Synthese kann weiterhin mit verschiedenen Pyrimidin-Analoga blockiert werden. Ein Beispiel ist 5-Fluoruracil (5-FU). Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit den Nukleinbasen Uracil, Cytosin und Thymin inhibiert 5-FU die Thymidylat-Synthase. Eingesetzt wird es als Chemotherapeutikum v.a. bei Darmkrebs und Brustkrebs, sowie äußerlich bei Warzen.

Literatur[Bearbeiten]

PMID 8650301 PMID 15096496

Weblinks[Bearbeiten]



Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3 C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



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