Biochemie und Pathobiochemie: Pyrimidin-Stoffwechsel

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Inhaltsverzeichnis 1 Allgemeines 2 Übersicht 3 Biosynthese von UMP 4 Stoffwechsel der Uridinphosphate 5 Biosynthese von CTP aus UTP 6 Stoffwechsel der Cytidinphosphate 7 Biosynthese von dCDP aus CDP 8 Stoffwechsel der Deoxycytidinphosphate 9 Biosynthese von dUMP aus dCMP 10 Biosynthese von dUDP aus UDP 11 Stoffwechsel der Deoxyuridinphosphate 12 Biosynthese von dTMP aus dUMP 13 Stoffwechsel der Deoxythymidinphosphate 14 Biologische Bedeutung der Pyrimidinnukleotide 15 Pharmakologie 16 Weblinks

[Bearbeiten] Allgemeines

Pyrimidinnukleotide bilden neben den Purinnukleotiden die Bausteine der DNA und RNA. UTP und CTP dienen weiterhin als Aktivatoren verschiedener Biomoleküle.

Pyrimidine bestehen aus einem aromatischen, stickstoffhaltigen, sechsgliedrigen Heterozyklus.

[Bearbeiten] Übersicht

Übersicht: Stoffwechsel der Pyrimidine
HCO3−, PRPP, Asp, Glu ⇓ RNA UTP UDP UMP Uridin Uracil ⇒ ... ⇒ β-Alanin ⇓ ⇑ ⇑ RNA CTP CDP CMP Cytidin ⇑ ⇓ ⇑ DNA dCTP dCDP dCMP Deoxycytidin ⇑ ⇓ ⇓ ⇑ UDP ⇓ dUTP dUDP dUMP Deoxyuridin ⇒ ⇑ ⇓ DNA dTTP dTDP dTMP Thymidin Thymin ⇒ ... ⇒ 3-Aminoisobutanoat
Farbcode: Thioredoxin, Folat.

Die Pyrimidinbiosynthese beginnt mit der Synthese von Uridin-5'-monophosphat (UMP). Aus UMP werden dann die anderen Pyrimidinnukleotide gebildet, wie in der Übersicht zu sehen. Nach links muß Energie (meist ATP) investiert werden, nach rechts erfolgt der Abbau.

Wichtige Cofaktoren im Pyrimidinstoffwechsel sind Thioredoxin und Folat (5,10-Methylen-THF). Ersteres wird für die Bildung von Desoxyribonukleotiden benötigt (DNA!), letzteres liefert die Methyl-Gruppe für die Bildung der Thymin-Base im 2'-Deoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP).

Betrachtet man nur die Basen, so entsteht Cytosin formal aus Uracil, indem der Sauerstoff am C-Atom 4 durch eine Aminogruppe substituiert wird. Thymin entsteht aus Uracil durch Anheftung einer Methylgruppe an das C-Atom 5.

Cytosin

⇐

Uracil

⇒

Thymin

Herkunft der Atome des Pyrimidingerüstes.

Benennung der Atome im Pyrimidin-Gerüst.

[Bearbeiten] Biosynthese von UMP

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	HCO3−
+ PRPP - UTP	2 ATP, Glutamin 2 ADP, Pi, Glutamat				Carbamoylphosphat-Synthase II (Glutamin) Zytosol	6.3.5.5	Lig
	Carbamoylphosphat
	Aspartat Pi				Aspartat- Carbamoyltransferase Zytosol	2.1.3.2	Tr
	Carbamoylaspartat
- Orotat	H2O		H2O		Dihydroorotase Zytosol	3.5.2.3	Hyd
	Dihydroorotat
- UMP	O2 H2O2		O2 H2O2	FAD, FMN	Dihydroorotat-Dehydrogenase	1.3.3.1	Ox
	Orotat
	PRPP PPi				Orotat-Phosphoribosyltransferase	2.4.2.10	Tr	Orotacidurie I
	Orotidin-5'-monophosphat (OMP)
	CO2				Orotidin-5'-phosphat- Decarboxylase	4.1.1.23	Ly	Orotacidurie II
	Uridin-5'-monophosphat (UMP)

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Uridinphosphate

Freisetzung von UDP aus der RNA:

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	RNAn+1
	Pi RNAn				Polyribonucleotid- Nucleotidyltransferase	2.7.7.8	Tr
	Uridin-5'-diphosphat (UDP)

Abbau von UTP zu UMP:

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	Uridin- 5'-triphosphat (UTP)
	H2O PPi				Nucleosidtriphosphat- Diphosphatase	3.6.1.19	Hyd
	Uridin- 5'-monophosphat (UMP)

Sonstige Reaktionen:

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	RNAn+1
	PPi RNAn		PPi RNAn		DNA-abh. RNA-Polymerase	2.7.7.6	Tr
	Uridin-5'-triphosphat (UTP)
	H2O Pi	1.2.	AMP ADP	Ca	1) Apyrase	3.6.1.5	Hyd
					2) Nucleosidtriphosphat--Adenylat-Kinase	2.7.4.10	Tr
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
	Uridin-5'-diphosphat (UDP)
	H2O Pi			/	Nucleosid-diphosphatase	3.6.1.6	Hyd
				Ca	Apyrase	3.6.1.5
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder Cytidylat-Kinase	2.7.4.14	Tr
	Uridin-5'-monophosphat (UMP)
	H2O Pi	1.2.	ADP ATP		1) 5'-Nucleotidase	3.1.3.5	Hyd
					2) Uridin-Kinase	2.7.1.48	Tr
	Uridin
	Pi Rib-1-P		Pi Rib-1-P		Uridin-Phosphorylase	2.4.2.3	Tr
	Uracil
	NADPH/H+ NADP+		NADPH/H+ NADP+		Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (NADP+)	1.3.1.2	Ox	DPD-Def. (Thymin-Uracilurie, 5-FU-Tox.)
	Dihydrouracil
	H2O		H2O		Dihydropyrimidinase	3.5.2.2	Hyd	DPYS-Def (Dihydro- pyrimidinurie)
	3-Ureido-propionat
	H2O CO2, NH3				β-Ureidopropionase	3.5.1.6	Hyd	UPB1-Def.
	β-Alanin

[Bearbeiten] Biosynthese von CTP aus UTP

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Uridin-5'-triphosphat (UTP)
ATP, NH3 ADP, Pi				CTP-Synthase	6.3.4.2	Lig
Cytidin-5'-triphosphat (CTP)

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Cytidinphosphate

Freisetzung von CDP aus der RNA:

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	RNAn+1
	Pi RNAn				Polyribonucleotid-Nucleotidyltransferase	2.7.7.8	Tr
	Cytidin-5'-diphosphat (CDP)

Sonstige Reaktionen:

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	RNAn+1
	PPi RNAn		PPi RNAn		DNA-abh. RNA-Polymerase	2.7.7.6	Tr
	Cytidin-5'-triphosphat (CTP)
	H2O Pi			Ca	Apyrase	3.6.1.5	Hyd
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
	Cytidin-5'-diphosphat (CDP)
	H2O Pi			Ca	Apyrase	3.6.1.5	Hyd
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder Cytidylat-Kinase	2.7.4.14	Tr
	Cytidin-5'-monophosphat (CMP)
	H2O Pi	1.2.	ADP ATP		1) 5'-Nucleotidase	3.1.3.5	Hyd
					2) Uridin-Kinase	2.7.1.48	Tr
	Cytidin
	H2O NH3				Cytidin-Deaminase	3.5.4.5	Hyd	AICDA-Def. (Hyper-IgM- Immunodefizienz 2 (HIGM2))
	Uridin

Es folgt der Abbau von Uridin zu β-Alanin, wie weiter oben dargestellt.

[Bearbeiten] Biosynthese von dCDP aus CDP

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Cytidin-5'-diphosphat (CDP)
Red. Thioredoxin H2O, Thioredoxin-Disulfid			ATP, Fe	Ribonucleosid-diphosphat- Reduktase	1.17.4.1	Ox
2'-Deoxycytidin- 5'-diphosphat (dCDP)

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Deoxycytidinphosphate

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	DNAn+1
	PPi DNAn		PPi RNAn		DNA-abh. DNA-Polymerase	2.7.7.7	Tr
	2'-Deoxycytidin-5'-triphosphat (dCTP)
	ADP ATP		ADP ATP		Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
	2'-Deoxycytidin-5'-diphosphat (dCDP)
			ADP ATP		Cytidylat-Kinase	2.7.4.14	Tr
	2'-Deoxycytidin-5'-monophosphat (dCMP)
	H2O Pi	1.2.	NDP NTP		1) 5'-Nucleotidase	3.1.3.5	Hyd
					2) Deoxycytidin-Kinase	2.7.1.74	Tr
	2'-Deoxycytidin
	H2O NH3				Cytidin-Deaminase	3.5.4.5	Hyd	AICDA-Def. (Hyper-IgM- Immunodefizienz 2 (HIGM2))
	2'-Deoxyuridin
	Pi Deoxy-α-D-Rib-1-P				Uridin-Phosphorylase	2.4.2.3	Tr
					Thymidin-Phosphorylase	2.4.2.4	Tr	MNGIE-S.
	Uracil

Es folgt der Abbau von Uracil zu β-Alanin, wie weiter oben dargestellt.

[Bearbeiten] Biosynthese von dUMP aus dCMP

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
2'-Deoxycytidin-5'-monophosphat (dCMP)
H2O NH3				dCMP-Deaminase	3.5.4.12	Hyd
2'-Deoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)

[Bearbeiten] Biosynthese von dUDP aus UDP

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
Uridin-5'-diphosphat (UDP)
Red. Thioredoxin H2O, Thioredoxin-Disulfid			ATP, Fe	Ribonucleosid-diphosphat- Reduktase	1.17.4.1	Ox
2'-Deoxyuridin-5'-diphosphat (dUDP)

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Deoxyuridinphosphate

All.	⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	2'-Deoxyuridin-5'-triphosphat (dUTP)
	ADP ATP		ADP ATP		Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
	2'-Deoxyuridin-5'-diphosphat (dUDP)
	ADP ATP		ADP ATP		dTMP-Kinase (Thymidylatkinase)	2.7.4.9	Tr
	2'-Deoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)
			ADP ATP		Thymidin-Kinase	2.7.1.21	Tr
	2'-Deoxyuridin

Es folgt der Abbau von 2'-Deoxyuridin über Uridin zu β-Alanin, wie weiter oben dargestellt.

[Bearbeiten] Biosynthese von dTMP aus dUMP

⇓	Subst.	( ⇑ )	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
2'-Deoxyuridin-5'-monophosphat (dUMP)
N5,N10-Methylen-THF DHF				Thymidylat-Synthase	2.1.1.45	Tr
2'-Deoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP)

[Bearbeiten] Stoffwechsel der Deoxythymidinphosphate

All.	⇓	Subst.	⇑	Co.	Enzym	EC	EG	Erkr.
	DNAn+1
	PPi DNAn		PPi RNAn		DNA-abh. DNA-Polymerase	2.7.7.7	Tr
	2'-Deoxythymidin-5'-triphosphat (dTTP)
	H2O Pi			Ca	Apyrase	3.6.1.5	Hyd
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder Nucleosid-diphosphat-Kinase	2.7.4.6	Tr
	2'-Deoxythymidin-5'-diphosphat (dTDP)
	H2O Pi			Ca	Apyrase	3.6.1.5	Hyd
	ADP ATP	oder	ADP ATP		oder dTMP-Kinase (Thymidylat-Kinase)	2.7.4.9	Tr
	2'-Deoxythymidin-5'-monophosphat (dTMP)
	H2O Pi	1.2.	ADP ATP		1) 5'-Nucleotidase 2) Thymidinkinase	3.1.3.5 2.7.1.21	Hyd Tr
	Deoxythymidin
	Pi Deoxy-α-D-Rib-1-P				Thymidin-Phosphorylase	2.4.2.4	Tr	MNGIE-S.
	Thymin
	NADPH/H+ NADP+		NADPH/H+ NADP+		Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (NADP+)	1.3.1.2	Ox	DPD-Def. (Thymin-Uracilurie, 5-FU-Tox.)
	5,6-Dihydrothymin
	H2O		H2O		Dihydropyrimidinase	3.5.2.2	Hyd	DPYS-Def (Dihydro- pyrimidinurie)
	3-Ureidoisobutyrat
	H2O CO2, NH3				Beta-Ureidopropionase	3.5.1.6	Hyd	UPB1-Def.
	3-Aminoisobutanoat

[Bearbeiten] Biologische Bedeutung der Pyrimidinnukleotide

Für die RNA-Biosynthese werden die Pyrimidinnukleotide CTP und UTP benötigt (Uracil ersetzt in der RNA das Thymidin der DNA), für die Synthese von DNA braucht die Zelle die Deoxynukleotide dCTP und dTTP. UTP wird zusätzlich für die Aktivierung von Glucose zu UDP-Glucose benötigt, z.B. für die Biosynthese von Glycogen und Glucuronsäure sowie den Galactose-Stoffwechsel. UTP aktiviert auch den Aminozucker N-Acetyl-D-Glucosamin-1-P zu UDP-N-Acetyl-D-Glucosamin. Analog wird Cholin mit CTP zu CDP-Cholin aktiviert, z.B. für die Biosynthese von Lecithin und der Aminozucker N-Acetylneuraminat (NANA) zu CMP-N-Acetylneuraminat.

[Bearbeiten] Pharmakologie

Dihydrofolat-Reduktase-Hemmer wie Methotrexat (MTX) hemmen den Folat-Stoffwechsel global, indem sie die Bildung der biologisch aktiven Tetrahydrofolsäure (THF) aus Folsäure und Dihydrofolsäure (DHF) unterbinden (siehe dort). Dadurch kommt es zur Hemmung sowohl der Purin-Synthese als auch der Pyrimidin-Synthese (Thymidylat-Synthase). Die Depletion an Nukleotiden führt in der Folge zur Reduktion der Zellvermehrung, so dass über diesen Mechanismus z.B. die Proliferation von Immun- oder Krebszellen gebremst werden kann.

Eine selektive Blockade der Pyrimidin-Synthese ist mit Leflunomid möglich. Das Immunsuppressivum hemmt die Dihydroorotat-Dehydrogenase, die an der UMP-Biosynthese beteiligt ist. Als Basistherapeutikum wird es in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen angewandt.

Die Pyrimidin-Synthese kann weiterhin mit verschiedenen Pyrimidin-Analoga blockiert werden. Ein Beispiel ist 5-Fluoruracil (5-FU). Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit den Nukleinbasen Uracil, Cytosin und Thymin inhibiert 5-FU die Thymidylat-Synthase. Eingesetzt wird es als Chemotherapeutikum v.a. bei Darmkrebs und Brustkrebs, sowie äußerlich bei Warzen.

[Bearbeiten] Weblinks

• KEGG: Pyrimidine metabolism - Homo sapiens (human)

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