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Biochemie und Pathobiochemie: Sphingolipid-Stoffwechsel

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Allgemeines

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Strukturformel von Sphingosin.
Allgemeine Strukturformel der Sphingolipide.

Sphingolipide spielen v.a. als Membranlipide im Nervensystem eine wichtige Rolle. Auch die Blutgruppenantigene leiten sich von den Sphingolipiden ab. Sie bestehen aus Sphingosin, einem Aminoalkohol, der über eine Doppelbindung mit einem langen Kohlenstoffschwanz verbunden ist, sowie einer Fettsäure, die an der Sphingosin-Aminogruppe hängt. Nach dem Rest am C1-Atom kann man die Spingolipide in verschiedene Gruppen einteilen:

  • Ceramid (R = Wasserstoff)
  • Sphingophospholipide:
    • Ceramid-1-phosphat (R = Phosphat)
    • Sphingomyelin (R = Phosphocholin)
  • Glycosphingolipide:
    • Cerebroside (R = Monosaccharid, Glucose oder Galactose)
      • Sulfatid (R = Sulfogalactose)
    • Lacto-Serie (R = Oligosaccharid, enthält Lactosylceramid)
    • Neo-Lacto-Serie (R = Oligosaccharid, enthält Lactosylceramid)
    • Globoside (R = Oligosaccharid)
    • Ganglioside (R = N-Acetylneuraminsäure-haltiges verzweigtes Oligosaccharid)

Sphingophospholipide enthalten ein Phosphat (Phosphoceramid) oder ein Phosphocholin (Sphingomyelin) und sind damit näher mit den Phosphoglyceriden verwandt. Innerhalb der Gruppen unterscheiden sich die Sphingolipide besonders durch die Art der Fettsäure(n).

Der Abbau der Sphingolipide erfolgt (überwiegend?) in den Lysosomen.

Biosynthese von Ceramid

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Palmitoyl-CoA
L-Serin

CoA-SH, CO2

Pyridoxal- phosphat Serin-C-Palmitoyltransferase 2.3.1.50 Tr Hereditäre sensorische Neuropathie I
3-Dehydrosphinganin
NADPH/H+

NADP+

3-Dehydrosphinganin-Reduktase 1.1.1.102 Ox
Sphinganin (Dihydrosphingosin)
Acyl-CoA

CoA-SH

1. 2. Fettsäure

H2O

1) Sphingosin-N-Acyltransferase 2.3.1.24 Tr
2) Ceramidase 3.5.1.23 Hyd Farber Lipo- granulomatose
2) YDC1 (alkalische Phytoceramidase) 3.5.1.- Hyd
N-Acylsphinganin (Dihydroceramid)
O2, NADPH/H+ ?

2 H2O, NADP+ ?

DEGS2 (degenerative spermatocyte homolog 2, lipid desaturase (Drosophila)) 1.14.-.- Ox
N-Acylsphingosin (Ceramid)

Ceramid ist die Ausgangssubstanz für das Sphingomyelin und für die Glycosphingolipide.

Erzeugung von Dihydrosphingosin-1-phosphat aus Dihydrosphingosin (Sphinganin)

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Sphinganin (Dihydrosphingosin)
ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

1) Sphinganin-Kinase 2.7.1.91 Tr
2) Phosphatidat-Phosphatase 3.1.3.4 Hyd
2) Sphingosin-1-phosphat-Phosphatase 3.1.3.- Hyd
Sphinganin-1-phosphat (Dihydrosphingosin-1-phosphat)

Bildung von Sphingosin und Sphingosin-1-phosphat aus Ceramid

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ceramid (N-Acylsphingosin)
H2O

Fettsäure

Ceramidase 3.5.1.23 Hyd Farber Lipo- granulomatose
Sphingosin
ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

1) Sphinganin-Kinase 2.7.1.91 Tr
2) Phosphatidat-Phosphatase 3.1.3.4 Hyd
2) Sphingosin-1-phosphat-Phosphatase 3.1.3.- Hyd
Sphingosin-1-phosphat

Sphingophospholipide: Bildung von Ceramid-1-phosphat aus Ceramid

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ceramid (N-Acylsphingosin)
ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

1) Ceramid-Kinase 2.7.1.138 Tr
2) Phosphatidat-Phosphatase 3.1.3.4 Hyd
2) Sphingosin-1-phosphat-Phosphatase 3.1.3.- Hyd
Ceramid-1-phosphat

Sphingophospholipide: Biosynthese von Sphingomyelin aus Ceramid

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ceramid (N-Acylsphingosin)
CDP-Cholin

CMP

1. 2. Cholinphosphat

H2O

1) Ceramid- Cholinphosphotransferase 2.7.8.3 Tr
2) Sphingomyelin- Phosphodiesterase 3.1.4.12 Hyd Niemann-Pick-Krankheit A, B
Sphingo- myelin

Sphingomyelin findet man insbesondere in den Myelinscheiden des Nervensystems.

Cerebroside und Derivate: Galactosylceramide

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ceramid (N-Acylsphingosin)
UDP-Galactose

UDP

1. 2. Galactose

H2O

1) N-Acylsphingosin- Galactosyltransferase 2.4.1.47 Tr
2) Galactosylceramidase 3.2.1.46 Hyd Morbus Krabbe
D-Galactosylceramid
Galactose

H2O

Mg, NAD α-Galactosidase 3.2.1.22 Hyd Morbus Fabry
Digalactosylceramid
3'-Phosphoadenylylsulfat (PAPS)

Adenosin-3',5'-bisphosphat (PAP)

Galactosylceramid-Sulfotransferase 2.8.2.11 Tr
Digalactosyl- ceramidsulfat

Auch D-Galactosylceramid kann sulfatiert werden:

⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
D-Galactosylceramid
3'-Phosphoadenylylsulfat (PAPS)

Adenosin-3',5'-bisphosphat (PAP)

1. 2. Sulfat

H2O

1) Galactosylceramid- Sulfotransferase 2.8.2.11 Tr
2) Arylsulfatase 3.1.6.1 Hyd
2) Cerebrosid-Sulfatase 3.1.6.8 Hyd Metachromatische Leukodystrophie
Galactosyl- ceramidsulfat (Sulfatid)

Abbau von GM4 (N-Acetylneuraminyl-galactosylceramid) zu Galactosylceramid:

⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.

GM4 (N-Acetyl-neuraminyl-galactosyl-ceramid)

H2O

N-Acetylneuraminat

Exo-α-Sialidase (α-Neuraminidase) 3.2.1.18 Hyd Sialidose II (Mucolipidose I)
D-Galactosylceramid

Cerebroside und Derivate: Glucosylceramide

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⇓ Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ceramid (N-Acylsphingosin)
UDP-Glucose

UDP

1. 2. Glucose

H2O

1) Ceramid-Glucosyltransferase 2.4.1.80 Tr
2) Glucosylceramidase (saure β-Glucosidase) 3.2.1.45 Hyd Morbus Gaucher Typ I, II, III, IIIc, neonatal letal
D-Glucosyl- ceramid
UDP-Galactose

UDP

1. 2. Galactose

H2O

1) β-1,4-Galactosyltransferase 2.4.1.- Tr
2) β-Galactosidase 3.2.1.23 Hyd GM1-Gangliosidose, Mucopolysaccharidose IVb (Morquio B)
Lactosyl- ceramid

Lactosylceramid ist der Ausgangspunkt für die Biosynthese der verschiedenen Glycosphingolipide, z.B. der Blutgruppen-Antigene.

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Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3− C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



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