Biochemie und Pathobiochemie: Harnstoffzyklus-Erkrankungen

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Definition[Bearbeiten]

Hereditäre Defekte im Harnstoffzyklus (urea cycle defects, urea cycle disorders, UCD) machen sich hauptsächlich durch eine gestörte Ammoniakausscheidung und deren Folgen bemerkbar. Die Erkrankungen sind durch die Trias Hyperammonämie, Enzephalopathie und Störungen des Säure-Basen-Haushalts gekennzeichnet.

Epidemiologie[Bearbeiten]

Ca. 1 : 8.200 (USA). Am häufigsten ist der OTC-Mangel.

Ätiologie[Bearbeiten]

An der Ammoniakentgiftung zu Harnstoff in der Leber sind 5 Enzyme und 2 Transporter beteiligt, die jeweils durch Mutationen in ihrer Funktion beeinträchtigt sein können.

Enzymdefekte:

Erkrankung Enzym Gen Locus
Hyperammonämie I Carbamoylphosphat-Synthase I CPS1 2q35
Hyperammonämie II Ornithin-Carbamoyltransferase OTC Xp21.1
Citrullinämie I Argininosuccinat-Synthase ASS 9q34.1
Argininbernsteinsäurekrankheit Argininosuccinat-Lyase ASL 7cen-q11.2
Argininämie Arginase ARG1 6q23

Transporter-Defekte:

Erkrankung Transporter Gen Locus
Citrullin-Transporter-Defizienz Citrullin-Transporter
Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom Mitochondrialer Ornithintransporter 1 SLC25A15 13q14

Pathogenese[Bearbeiten]

Ammoniak (NH3) bzw. Ammonium (NH4+) schädigt vor allem in der Wachstumsphase in vielfältiger Weise das Gehirn.

Pathologie[Bearbeiten]

Klinik[Bearbeiten]

  • Unspezifische Allgemeinsymptome mit Trinkschwäche.
  • Irreversible Hirnentwicklungsstörungen.
  • Neuropsychiatrische Störungen, Koma, Tod.

Diagnostik[Bearbeiten]

Differentialdiagnosen[Bearbeiten]

  • Organoacidurien.
  • Reye-Syndrom.
  • Neonatale Leberunreife.

Therapie[Bearbeiten]

  • Proteinarme Diät.
  • Hochkalorische Ernährung (Vermeidung einer Katabolie).
  • Arginin: Verbessert den Substratdurchsatz durch den Harnstoff-Zyklus (nicht bei Arginase-Defizienz!).
  • Aktivierung alternativer Ammonium-Ausscheidungswege:
    • Na-Phenylbutyrat oder Na-Phenylacetat: Phenylbutyrat wird zu Phenylacetat umgesetzt. Letzteres reagiert mit Glutamin zu ausscheidungsfähigem Phenylacetylglutamin.
    • Na-Benzoat: Dieses reagiert mit Glycin, das seinen Stickstoff bei der Synthese über Serin von Glutamat erhält, zu ausscheidungsfähigem Hippurat.
    • Langzeittherapie mit Na-Phenylbutyrat p.o. und/oder Arginin p.o..
    • Akutbehandlung mit Na-Benzoat und/oder Na-Phenylacetat i.v. plus Arginin i.v..
  • Lactulose.
  • Kontinuierliche Hämodialyse.
  • Lebertransplantation.
  • Kontraindikation für Valproat (Beeinträchtigung des Harnstoffzyklus) und Kortikoide (gesteigerte Proteolyse).

Komplikationen[Bearbeiten]

Prognose[Bearbeiten]

Geschichte[Bearbeiten]

Literatur[Bearbeiten]

  • Braissant O. “Current concepts in the pathogenesis of urea cycle disorders”. Mol. Genet. Metab., 100 Suppl 1:S3–S12, 2010. DOI:10.1016/j.ymgme.2010.02.010PMID 20227314.
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  • Enns GM, Berry SA, Berry GT, Rhead WJ, Brusilow SW, Hamosh A. “Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea-cycle disorders”. N. Engl. J. Med., 356:2282–92, May 2007. DOI:10.1056/NEJMoa066596PMID 17538087.
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  • Smith W, Kishnani PS, Lee B, et al.. “Urea cycle disorders: clinical presentation outside the newborn period”. Crit Care Clin, 21:S9–17, October 2005. DOI:10.1016/j.ccc.2005.05.007PMID 16227115.
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  • Wilcken B. “Problems in the management of urea cycle disorders”. Mol. Genet. Metab., 81 Suppl 1:S86–91, April 2004. DOI:10.1016/j.ymgme.2003.10.016PMID 15050980.
  • Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, Summar ML. “Urea Cycle Disorders Overview”. GeneReviews [Internet], updated 2005. PMID 20301396.
  • Batshaw ML, MacArthur RB, Tuchman M. “Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later”. J. Pediatr., 138:S46–54; discussion S54–5, January 2001. PMID 11148549.
  • Brusilow SW, Maestri NE. “Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy”. Adv Pediatr, 43:127–70, 1996. PMID 8794176.

Weblinks[Bearbeiten]

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