Biochemie und Pathobiochemie: Harnstoffzyklus-Erkrankungen
Definition
[Bearbeiten]Hereditäre Defekte im Harnstoffzyklus (urea cycle defects, urea cycle disorders, UCD) machen sich hauptsächlich durch eine gestörte Ammoniakausscheidung und deren Folgen bemerkbar. Die Erkrankungen sind durch die Trias Hyperammonämie, Enzephalopathie und Störungen des Säure-Basen-Haushalts gekennzeichnet.
Epidemiologie
[Bearbeiten]Ca. 1 : 8.200 (USA). Am häufigsten ist der OTC-Mangel.
Ätiologie
[Bearbeiten]An der Ammoniakentgiftung zu Harnstoff in der Leber sind 5 Enzyme und 2 Transporter beteiligt, die jeweils durch Mutationen in ihrer Funktion beeinträchtigt sein können.
Enzymdefekte:
| Erkrankung | Enzym | Gen | Locus |
|---|---|---|---|
| Hyperammonämie I | Carbamoylphosphat-Synthase I | CPS1 | 2q35 |
| Hyperammonämie II | Ornithin-Carbamoyltransferase | OTC | Xp21.1 |
| Citrullinämie I | Argininosuccinat-Synthase | ASS | 9q34.1 |
| Argininbernsteinsäurekrankheit | Argininosuccinat-Lyase | ASL | 7cen-q11.2 |
| Argininämie | Arginase | ARG1 | 6q23 |
Transporter-Defekte:
| Erkrankung | Transporter | Gen | Locus |
|---|---|---|---|
| Citrullin-Transporter-Defizienz | Citrullin-Transporter | ||
| Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom | Mitochondrialer Ornithintransporter 1 | SLC25A15 | 13q14 |
Pathogenese
[Bearbeiten]Ammoniak (NH3) bzw. Ammonium (NH4+) schädigt vor allem in der Wachstumsphase in vielfältiger Weise das Gehirn.
Pathologie
[Bearbeiten]Klinik
[Bearbeiten]- Unspezifische Allgemeinsymptome mit Trinkschwäche.
- Irreversible Hirnentwicklungsstörungen.
- Neuropsychiatrische Störungen, Koma, Tod.
Diagnostik
[Bearbeiten]Differentialdiagnosen
[Bearbeiten]- Organoacidurien.
- Reye-Syndrom.
- Neonatale Leberunreife.
Therapie
[Bearbeiten]- Proteinarme Diät.
- Hochkalorische Ernährung (Vermeidung einer Katabolie).
- Arginin: Verbessert den Substratdurchsatz durch den Harnstoff-Zyklus (nicht bei Arginase-Defizienz!).
- Aktivierung alternativer Ammonium-Ausscheidungswege:
- Na-Phenylbutyrat oder Na-Phenylacetat: Phenylbutyrat wird zu Phenylacetat umgesetzt. Letzteres reagiert mit Glutamin zu ausscheidungsfähigem Phenylacetylglutamin.
- Na-Benzoat: Dieses reagiert mit Glycin, das seinen Stickstoff bei der Synthese über Serin von Glutamat erhält, zu ausscheidungsfähigem Hippurat.
- Langzeittherapie mit Na-Phenylbutyrat p.o. und/oder Arginin p.o..
- Akutbehandlung mit Na-Benzoat und/oder Na-Phenylacetat i.v. plus Arginin i.v..
- Lactulose.
- Kontinuierliche Hämodialyse.
- Lebertransplantation.
- Kontraindikation für Valproat (Beeinträchtigung des Harnstoffzyklus) und Kortikoide (gesteigerte Proteolyse).
Komplikationen
[Bearbeiten]Prognose
[Bearbeiten]Geschichte
[Bearbeiten]Literatur
[Bearbeiten]- Braissant O. “Current concepts in the pathogenesis of urea cycle disorders”. Mol. Genet. Metab., 100 Suppl 1:S3–S12, 2010. DOI:10.1016/j.ymgme.2010.02.010. PMID 20227314.
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- Batshaw ML, MacArthur RB, Tuchman M. “Alternative pathway therapy for urea cycle disorders: twenty years later”. J. Pediatr., 138:S46–54; discussion S54–5, January 2001. PMID 11148549.
- Brusilow SW, Maestri NE. “Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy”. Adv Pediatr, 43:127–70, 1996. PMID 8794176.
Weblinks
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