Biochemie und Pathobiochemie: Harnstoffzyklus

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Allgemeines[Bearbeiten]

Der Harnstoffzyklus findet überwiegend in der Leber statt und zwar verteilt auf Zytosol und Mitochondrium. Er dient der Entgiftung von Ammoniak, das insbesondere beim Proteinabbau frei wird. 1932 wurde er von Hans Adolf Krebs und Kurt Henseleit entdeckt. Es war damit der erste metabolische Zyklus, der beschrieben wurde.

Neben Harnstoff wird im Harnstoffzyklus auch die Aminosäure Arginin gebildet.

Bildung von Carbamoylphosphat im Mitochondrium[Bearbeiten]

All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Hydrogencarbonat.svg HCO3
+ N-Acetyl- glutamat 2 ATP, NH3

2 ADP, Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Carbamoylphosphat-Synthetase I Mitochondrium 6.3.4.16 Lig Hyperammonämie I
Carbamoylphosphat.svg Carbamoylphosphat

Die Carbamoyl-phosphat-Synthetase I wird allosterisch aktiviert von N-Acetylglutamat. Dieses dient dem Enzym als Parameter bzw. Sensor für das Glutamat- und damit für das Ammoniak-Vorkommen.

Der Harnstoffzyklus[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
L-Ornithin.svg Ornithin
Carbamoylphosphat

Pi

R-Pfeil runter 1-3.svg Ornithin-Carbamoyltransferase Mitochondrium 2.1.3.3 Tr Hyperammonämie II
L-Citrullin.svg Citrullin
Citrullin-Transporter
Innere Mitochondrienmembran
Citrullin-Transporter-Defizienz
ATP, Aspartat

AMP + PPi

R-Pfeil runter 1-3.svg Argininosuccinat-Synthase
Zytosol
6.3.4.5 Lig Citrullinämie I
L-Argininosuccinat.svg L-Arginino- succinat


Fumarat

R-Pfeil runter 1-2.svg Argininosuccinat-Lyase
Zytosol
4.3.2.1 Ly Argininbernsteinsäure-krankheit
L-Arginin phys.svg L-Arginin
Urea Structural Formula V2.svg H2O

Harnstoff

R-Pfeil runter 1-3.svg Mn Arginase
Zytosol
3.5.3.1 Hyd Argininämie
L-Ornithin.svg Ornithin
Mitochondrialer Ornithintransporter 1
Innere Mitochondrienmembran
Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom

Die Reaktionen im Detail[Bearbeiten]

Der Harnstoffzyklus ist in der Zelle auf zwei Kompartimente verteilt. Die Biosynthese von Carbamoylphosphat und die Übertragung des Carbamoyl-Restes auf Ornithin zur Bildung von Citrullin findet im Mitochondrium statt, die restlichen Reaktionen laufen im Zytosol ab. Die für die Transportprozesse zuständigen Ornithin- und Citrullintransporter sitzen in der inneren Mitochondrienmembran. Der Stickstoff, der in das Harnstoff-Molekül eingebaut wird, wird von Carbamoylphosphat und Aspartat in den Zyklus eingebracht.

  • Carbamoylphosphat wird von der Carbamoylphosphat-Synthetase I im Mitochondrium aus bzw. mit Hilfe von Hydrogencarbonat, Ammoniak und ATP gebildet. Die Biosynthese wird von N-Acetylglutamat allosterisch aktiviert.
  • Ebenfalls im Mitochondrium erfolgt die Übertragung des Carbamoyl-Restes unter Phosphat-Abspaltung auf Ornithin. Dabei entsteht Citrullin, das von einem spezifischen Transporter ins Zytosol verbracht wird.
  • Im Zytosol wird über den Aspartatzyklus ein weiteres Stickstoff-Atom auf Citrullin übertragen, so dass aus dem endständigen Harnstoff-Rest eine Guanidino-Gruppe wird. Im Einzelnen wird Citrullin unter ATP-Verbrauch mit Aspartat zu L-Argininosuccinat kondensiert und letzteres dann in Arginin und Fumarat gespalten.
  • Im letzten Schritt wird Arginin zu Ornithin und Harnstoff hydrolysiert. Nach Rücktransport ins Mitochondrium steht Ornithin für den nächsten Zyklus bereit.

Die Synthese eines Harnstoffmoleküls kostet mindestens 4 energiereiche Phosphatbindungen, was der Hydrolyse von 4 ATP zu 4 ADP + 4 Pi entspricht. Allerdings liefert der anhängende Aspartatzyklus auch ein NADH/H+, entsprechend 2,5 ATP.

Bedeutung für den Organismus[Bearbeiten]

Bezogen auf den Organismus spielt sich die Harnstoff-Biosynthese hauptsächlich in der Leber ab. Seine Hauptfunktion ist die Entgiftung von Ammoniak unter Bicarbonatverbrauch zu ungiftigem Harnstoff, der dann über die Niere ausgeschieden werden kann, d.h. Stickstoffausscheidung. Der Stickstoff wird in Form von Ammoniak aus der „Stickstoffsammelstelle“ Glutamat freigesetzt (Glutamat-Dehydrogenase-Reaktion), das diesen seinerseits von Alanin, Aspartat oder beim Abbau anderer Aminosäuren übernommen hat.

Stickstoff kann auch direkt in den Urin ausgeschieden werden. Dabei wird in der Niere Ammoniak aus Glutamin freigesetzt (Glutaminase-Reaktion). Das basische Ammoniakmolekül (pK 9) bindet bei den üblichen pH-Werten in der Niere generell ein Proton und wandert als Ammoniumion NH4+ in den Urin.

Da die Glutaminase-Reaktion nun einerseits Protonen zur Ausscheidung bringt und andererseits Bicarbonat (Carbamoylphosphatsynthese) einspart, kann der Organismus über das Gleichgewicht dieser beiden Stickstoffausscheidungssysteme effektiv die Protonenausscheidung und damit den Säuren-Basen-Haushalt regulieren.

Wie kommt das Ammoniak, das v.a. beim Abbau von Aminosäuren (dabei u.a. im Purinnukleotidzyklus) freigesetzt wird, zur Entgiftung in die Leber? Die wichtigste Rolle übernimmt hier Alanin, das über den Glucose-Alanin-Zyklus den Stickstoff in die Leber transportiert und dort wieder auf Glutamat überträgt. (Das bei der Transaminierung frei werdende Pyruvat kann dann direkt zur Gluconeogenese verwendet werden, die meist mit der gesteigerten Proteolyse bei kataboler Stoffwechsellage einhergeht.) Von untergeordneter Bedeutung dürfte der N-Transport via Glutamin sein.

Neben der Ammoniak-Ausscheidung dienen die Reaktionenschritte des Harnstoffzyklus auch der Biosynthese der proteinogenen Aminosäure Arginin.

Pathobiochemie[Bearbeiten]

Störungen des Harnstoffzyklus äußern sich in der Trias Hyperammonämie, Enzephalopathie und Säure-Basen-Störungen. Als Ursachen kommen die seltenen genetischen Transporter- und Enzymdefekte in Betracht und erworbene Lebererkrankungen wie Leberzirrhose oder akutes Leberversagen z.B. durch Knollenblätterpilz- oder Paracetamolvergiftung.

Labormedizin/Mikrobiologie[Bearbeiten]

Der HUT.

Viele Bakterien können Harnstoff mit Wasser und mittels Urease (EC 3.5.1.5) in Ammoniak und Kohlendioxid spalten. Mit einer derart gebildeten basischen Ammoniakwolke schützt sich z.B. der Magenkeim Helicobacter pylori vor der Magensäure. Mit dem Helicobacter-Urease-Test (HUT) lässt sich eine Infektion nachweisen. Dabei werden Magenbiopsien in ein Harnstoff-haltiges Nährmedium gegeben (siehe Abbildung). Sind Bakterien vorhanden, so produzieren diese Ammoniak und der Indikator färbt sich rot.

Ähnlich funktioniert der 13C-Atemtest. Hier nimmt der Patient Harnstoff zu sich, der mit dem stabilen Kohlenstoff-Isotop 13C markiert ist. Ist H. pylori im Magen vorhanden, so erscheint das 13C im CO2 der Atemluft und kann infrarotspektrometrisch gemessen werden.

Ornithin wird aus Glutamat gebildet[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
L-Glutaminsäure phys.svg L-Glutamat
ATP

ADP

R-Pfeil runter 1-3.svg Glutamat-5-Kinase 2.7.2.11 Tr
L-Glutamat-5-phosphat.svg L-Glutamat- 5-phosphat
NADPH/H+

Pi, NADP+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg NADPH/H+

NADP+, Pi

Glutamat-5-semialdehyd- Dehydrogenase 1.2.1.41 Ox
L-Glutamat-5-semialdehyd.svg L-Glutamat- 5-semialdehyd
L-Aminosäure

α-Ketosäure

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg L-Aminosäure

α-Ketosäure

Pyridoxal- phosphat Ornithin-Aminotransferase 2.6.1.13 Tr Ornithinemia with gyrate atrophy of the choroid and retina (HOGA)
L-Ornithin.svg Ornithin

Die Bildung von L-Glutamat-5-Semialdehyd liegt auch auf dem Weg der Prolinbiosynthese.

Ornithin wird zu Glutamat abgebaut[Bearbeiten]

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
L-Ornithin.svg Ornithin
α-Ketosäure

L-Aminosäure

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg α-Ketosäure

L-Aminosäure

Pyridoxal- phosphat Ornithin-Aminotransferase 2.6.1.13 Tr Ornithinemia with gyrate atrophy of the choroid and retina (HOGA)
L-Glutamat-5-semialdehyd.svg Biochem reaction arrow reversible NNNN horiz med.svg L-1-Pyrrolin-5-carboxylat.svg
L-Glutamat- 5-semialdehyd (L-1-Pyrrolin- 5-carboxylat)
H2O, NAD+

NADH/H+

GG-Pfeil senkrecht 1-3.svg H2O, NAD+

NADH/H+

1-Pyrrolin-5-carboxylat- Dehydrogenase 1.5.1.12 Ox Hyperprolinämie II
L-Glutaminsäure phys.svg L-Glutamat

Der 2. Schritt ist der gleiche wie beim Abbau von Prolin. Auch Arginin, das durch Harnstoffabspaltung aus Ornithin entsteht, wird über diesen Weg zu Glutamat abgebaut.

Verbindungen des Harnstoffzyklus mit anderen Stoffwechselwegen[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]




Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate Hintergrundfarbe Reaktionspfeile „Schlüsselenzyme“
Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente CO2 / HCO3 C1-Reste Stickstoff

Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.



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