Biochemie und Pathobiochemie: Biosynthese gesättigter Fettsäuren
Allgemeines
[Bearbeiten]Fettsäuren werden synthetisiert als Energiespeicher für „schlechte Zeiten“ (Depotfett) und zur Bildung von Strukturelementen wie Membranlipiden und Baufett.
ATP-abhängige Carboxylierung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA
[Bearbeiten]| Tr. | Kov. | All. | ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| + Glucose, Insulin - Acyl-CoA |
- AMP-kontrollierte Phosphorylierung | + Citrat - Acyl-CoA |
ATP, CO2
ADP + Pi |
|
Biotin | Acetyl-CoA- Carboxylase | 6.4.1.2 | Lig | ||
 Malonyl-CoA
|
||||||||||
Für die Verlängerung der wachsenden Fettsäurekette wird Malonyl-CoA benötigt. Dieses wird Biotin-abhängig und unter ATP-Verbrauch durch Carboxylierung aus Acetyl-CoA gebildet. Die Reaktion ist das Tor zur Fettsäurebiosynthese, das Schrittmacherenzym Acetyl-CoA-Carboxylase wird dementsprechend transkriptionell, kovalent und allosterisch reguliert.
Beladung des Multienzymkomplexes (MEC) mit einem Starter-Acetyl-Rest
[Bearbeiten]| Tr. | ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
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| + Glucose, Insulin - cAMP, LCFA |
Acetyl-CoA | 
|
Acetyl-CoA | ACP-S-Acetyltransferase | 2.3.1.38 | Tr | ||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||
|
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Bevor der Synthesezyklus beginnen kann muss der Multienzymkomplex mit einem Acetyl-Rest als Startermolekül für die Kettenverlängerung beladen werden. Diesen Acetyl-Rest findet man in der fertigen Fettsäure dann ganz am Ende, bei der Synthese von Palmitinsäure z.B. in Form der C-Atome 15 und 16.
Der Synthesezyklus
[Bearbeiten]Der 1. Zyklus:
| Tr | ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
Malonyl-CoA |
|
Malonyl-CoA | ACP-S-Malonyltransferase | 2.3.1.39 | Tr | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
|
|
β-Ketoacyl-ACP-Synthase I | 2.3.1.41 | Tr | |||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
NADPH/H+ |
|
NADPH/H+ | 3-Ketoacyl-ACP-Reduktase | 1.1.1.100 | Ox | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
|
|
|
3-Hydroxypalmitoyl-ACP-Hydratase | 4.2.1.61 | Ly | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
NADPH/H+ |
|
NADPH/H+ | Enoyl-ACP-Reduktase | 1.3.1.10 | Ox | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
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Wiederholung des Zyklus:
| Tr | ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
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| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
Malonyl-CoA |
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Malonyl-CoA | ACP-S-Malonyltransferase | 2.3.1.39 | Tr | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
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|
β-Ketoacyl-ACP-Synthase I | 2.3.1.41 | Tr | |||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
||||||||||||||
| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
NADPH/H+ |
|
NADPH/H+ | 3-Ketoacyl-ACP-Reduktase | 1.1.1.100 | Ox | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
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| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
|
|
|
3-Hydroxypalmitoyl-ACP-Hydratase | 4.2.1.61 | Ly | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
|
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| + Glc, Insulin - cAMP, LCFA |
NADPH/H+ |
|
NADPH/H+ | Enoyl-ACP-Reduktase | 1.3.1.10 | Ox | ||||||||
| Fettsäure-Synthase (MEC) | 2.3.1.85 | |||||||||||||
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Alle Schritte der Fettsäurebiosynthese erfolgen am Multienzymkomplex (MEC). Zuerst wird Malonyl-CoA auf den bereits mit einem Acetyl- oder Acyl-Rest beladenen MEC übertragen. Malonyl-CoA wird dann decarboxyliert und der Ac(et)yl-Rest auf diesen C2-Rest übertragen. In den folgenden 3 Schritten (Reduktion - Dehydratisierung - Reduktion) wird die Ketogruppe NADPH-abhängig am C3-Atom entfernt und der Kettenabschnitt in den lipophilen gesättigten Kohlenwasserstoffrest ebenfalls NADPH-abhängig umgewandelt.
Abspaltung der fertigen gesättigten Fettsäure
[Bearbeiten]| ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
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| H2O
[ACP] |
|
Oleoyl-ACP-Hydrolase (Acyl-ACP-Hydrolase) | 3.1.2.14 | Hyd | |||
Der Zyklus wird bis zur gewünschten Länge der Fettsäure - meist resultiert Palmitinsäure mit 16 C-Atomen - wiederholt und die Fettsäure dann abgespalten.
Abläufe
[Bearbeiten]Im Organismus werden Fettsäuren v.a. im Fettgewebe und in der Leber synthetisiert, sowie in der Mamma lactans. Bezogen auf die einzelne Zelle findet die Biosynthese gesättigter Fettsäuren bei Eukaryonten an einem Multienzymkomplex (MEC) im Zytosol statt. Der MEC besitzt ein Acyl-Carrier-Protein [ACP] mit zwei wichtigen funktionellen Sulfid-Gruppen, einer peripheren SH-Gruppe (SHp), die von einem Cysteinylrest gebildet wird, und einer zentralen SH-Gruppe (SHz), die von der prosthetischen Gruppe 4'-Phosphopantethein (Phosphat-Pantothenat-Cysteamin) stammt.
Eine reine Umkehrung der β-Oxidation (mit Umkehr der β-Thiolase-Reaktion) ist aus energetischen Gründen nicht möglich. Die Umkehrung gelingt erst durch die Integration einer Decarboxylierung in den Reaktionszyklus. Dafür wird zur Kettenverlängerung nicht Acetyl-CoA, sondern Malonyl-CoA verwendet. Die aus 3 C-Atomen bestehende Dicarbonsäure wird am [ACP] decarboxyliert und reagiert dann als Carbanion leicht mit dem Carbonylkohlenstoff (C=0) der Acyl-Gruppe. Dadurch verschiebt sich das Reaktionsgleichgewicht hin zur Kondensation. Außerdem wird für die Reduktion NADPH/H+ statt NADH/H+benutzt.
Als Startermolekül der Acylbiosynthese dient ein Acetyl-Rest, mit dem der MEC-Komplex beladen wird. Nach Durchlaufen des ersten Zyklus wiederholt sich die Reaktion mit dem nun bereits beladenen Acyl-[ACP]. Mit jedem Zyklus wird die Kette um 2 C-Atome verlängert.
Durch die Verwendung von Propionyl-CoA als Startermolekül entstehen ungeradzahlige Fettsäuren.
Die Reaktionen am bereits beladenen [ACP]-MEC sind wie folgt:
- Malonyltransfer auf den Enzymkomplex
- Kondensation: Übertragung des Acylrests (Cn) der peripheren SH-Gruppe auf den Malonylrest (C3) der zentralen SH-Gruppe unter Abspaltung von CO2 (-C1). Dadurch entsteht eine Ketoacylgruppe (Cn+2).
- Reduktion zur D-Hydroxyacylgruppe.
- Dehydratisierung zum Enoyl.
- Nochmalige Reduktion zum Fettsäurerest.
Der Acyl-Rest wird auf die periphere SH-Gruppe übertragen und der Zyklus beginnt von vorne. Ist die gesättigte Fettsäure lang genug (bis zu 16 C-Atome (Palimitinsäure)), so wird sie durch die Acyl-ACP-Hydrolase vom [ACP] abgespalten.
Regulation
[Bearbeiten]- Pyruvatdehydrogenase-Reaktion: Die Aktivität der PDH reguliert das Angebot an Acetyl-CoA für Citratzyklus und Fettsäurebiosynthese. Die PDH im Adipozyten wird insbesondere durch Insulin aktiviert (Dephosphorylierung des PDH-Komplexes). Das Peptidhormon steigert zusätzlich den Substratzufluss durch Translokation von GLUT4 in die Zellmembran, so dass Glucose vermehrt in die Zelle diffundieren kann.
- Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der eigentlichen Fettsäurebiosynthese ist die irreversible Acetyl-CoA-Carboxylase-Reaktion, die allosterisch und kovalent reguliert wird. Bei ausreichendem Acyl-CoA-Angebot oder Energiemangel (AMP) wird das Enzym gebremst. Auf der Ebene der Gentranskription wird das Enzym durch Glucose und Insulin induziert und durch Acyl-CoA reprimiert.
- Die Fettsäure-Synthase wird über ihre Transkription reguliert. Insulin und Glucose induzieren die Genexpression über den Transkriptionsfaktor SREBP. Katecholamine und Glucagon hemmen die Expression über cAMP. Langkettige Fettsäuren (LCFA), v.a. mehrfach ungesättigte, hemmen ebenfalls das Ablesen des Gens.
Unterschiede zwischen zytosolischer Fettsäuren-Biosynthese und mitochondrialer β-Oxidation
[Bearbeiten]Ein Synthesezyklus enthält wie der β-Oxidations-Zyklus auch zwei Redoxreaktionen (+/- H) und eine Hydratasereaktion (+/- H2O). Die Biosynthese ist auch abhängig von NADPH/H+, während die β-Oxidation kein NADP+ als Redoxpartner benötigt. Diese und weitere Unterschiede in der folgenden Tabelle:
| Zytosolische Fettsäuren-Biosynthese | β-Oxidation | |
|---|---|---|
| Ort | Zytosol | Mitochondrium (Peroxisom) |
| Beteiligte Enzyme | Acetyl-CoA-Carboxylase, Multienzymkomplex | Enzyme, z.T. trifunktionelles Protein |
| Acyl-Carrier | [ACP] (SHp und SHz) | CoA-SH |
| C-Fragmente | Malonyl-CoA, Starter-Acetyl-CoA | Acetyl-CoA |
| Hydroxyl-Intermediate | D | L |
| Redox-Carrier | oxidiert NADPH/H+ | reduziert FAD und NAD+ |
Gewinnung des NADPH/H+ - HMP-Weg und Citrat-Malat-Pyruvat-Zyklus
[Bearbeiten]| ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NADH/H+ |
|
NADH/H+ | Malat-Dehydrogenase
Zytosol |
1.1.1.37 | Ox | ||
| NADP+
CO2, NADPH |
|
Malat-Enzym
Zytosol |
1.1.1.40 | Ox | |||
| ATP, HCO3-
ADP, Pi |
|
Biotin; Mn od. Zn | Pyruvat-Carboxylase
Mitochondrium |
6.4.1.1 | Lig | Pyruvat-Carboxylase-Defizienz | |
Das für die Biosynthese benötigte NADPH/H+ wird zum großen Teil im Pentosephosphatweg generiert, der wie die Fettsäurensynthese im Zytosol lokalisiert ist.
Daneben kann NADPH/H+ auch im hier dargestellten Citrat-Malat-Pyruvat-Zyklus (Ball-Zyklus) aus NADH/H+ (z.B. aus der Glycolyse) gebildet werden. Das kostet zwei ATP pro NADPH/H+ („bezahlt“ wird an der Pyruvat-Carboxylase und an der ATP-Citrat-Synthase (s.u.)). Der Zyklus verteilt sich auf das zytosolische und das mitochondriale Kompartiment. Für Pyruvat gibt es einen Membrantransporter in der inneren Mitochondrienmembran. Oxalacetat wird in Form von Citrat zurück ins Zytosol transportiert (s.u.). Im Einzelnen laufen folgende Reaktionen ab:
- Oxalacetat wird nach Transport ins Zytosol von der Malat-Dehydrogenase zum Malat reduziert.
- Malat wird vom Malat-Enzym zum Pyruvat oxidiert und decarboxyliert. Die Decarboxylierung liefert genug Energie, um damit NADPH/H+ zu erzeugen.
- Pyruvat wird ins Mitochondrium transportiert und dort unter ATP-Verbrauch wieder zu Oxalacetat carboxyliert.
- Oxalacetat wird - wie im nächsten Abschnitt dargestellt - für den Rücktransport von der Citrat-Synthase mit Acetyl-CoA zum Citrat kondensiert, über die Membran geschafft, und im Zytosol wieder von der ATP-Citrat-Synthase unter ATP-Verbrauch thiolytisch gespalten.
Transport von Acetyl-CoA und Oxalacetat ins Zytosol
[Bearbeiten]| All. | ⇓ | Subst. | ( ⇑ ) | Co. | Enzym | EC | EG | Erkr. | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
||||||||||||||
| - ATP, NADH, Citrat | H2O |
|
Citrat-Synthase
Mitochondrium |
2.3.3.1 | Tr | |||||||||
|
||||||||||||||
| CoA-SH, ATP
ADP + Pi |
|
ATP-Citrat-Synthase
Zytosol |
2.3.3.8 | Tr | ||||||||||
|
||||||||||||||
Für Acetyl-CoA und Oxalacetat gibt es in der inneren Mitochondrienmembran keinen eigenen Transportmechanismus, so dass die Zelle hier auf Alternativen zurückgreifen muss. Eine solche ist die Kondensation von Acetyl-CoA mit Oxalacetat zu Citrat (1. Reaktion des Citratzyklus). Citrat kann nun den Tricarboxylatcarrier nutzen, um ins Zytosol zu gelangen und dort wieder unter ATP-Verbrauch in Oxalacetat und Acetyl-CoA gespalten werden.
Oxalacetat kann für den Rückweg wie oben dargestellt entweder nur zu Malat reduziert oder zu Pyruvat decarboxyliert werden. Malat kann mit dem Tricarboxylatcarrier zurück ins Mitochondrium gelangen und dort wieder zu Oxalacetat oxidiert werden. Pyruvat kann einen Pyruvat-Transporter nutzen und ebenfalls zum Oxalacetat carboxyliert werden (1. Schritt der Gluconeogenese), so dass auch hier der Kreis geschlossen wird.
Zusammenfassung der Beziehungen zwischen Fettsäurebiosynthese und Glucoseabbau
[Bearbeiten]Glycolyse ⇒ Pentose- -> NADPH/H+ -> Fettsäure-
phosphat- biosynthese Zytosol
⇓ ⇐ weg
⇑
Pyruvat ⇐ Malat ⇔ Oxalacetat + Acetyl-CoA
-- ⇓ ------ ⇓ --------------- ⇑ -------------------------------- Innere mitochondriale Membran
PC
/ ⇒ Oxalacetat
Pyruvat + ⇒ Citrat Mitochondriale
\ ⇒ Acetyl-CoA Matrix
PDH
Bei gutem Glucose-Angebot werden nicht nur die Glycogenspeicher in Muskel und Leber aufgefüllt, sondern durch das vermehrt anfallende Acetyl-CoA auch die Fettreserven. Die Glycolyse findet im Zytosol statt, die dehydrierende Decarboxylierung von Pyruvat durch die Pyruvatdehydrogenase (PDH) jedoch im Mitochondrium. Da die Fettsäuren im Zytosol synthetisiert werden, muss das Acetyl-CoA wieder dorthin geschafft werden. Acetyl-CoA kann die mitochondriale Membran nicht überwinden und wird daher zusammen mit Oxalacetat in Form von Citrat transportiert (Tricarboxylat-Carrier), wie oben dargestellt und in dieser Grafik noch einmal zusammengefasst.
Bei kataboler Stoffwechsellage können diese Transportmechanismen ebenfalls genutzt werden. Nicht im Fettgewebe, sondern in der Leber fließt dann das im Zytosol aus Citrat freigesetzte Oxalacetat in die Gluconeogenese und Acetyl-CoA in die Ketonkörperproduktion.
Weblinks
[Bearbeiten]- KEGG: Fatty acid biosynthesis - Homo sapiens (human)
- The chemical logic behind... fatty acid metabolism von Prof. Doutor Pedro Silva
- RCSB PDB: Fatty Acid Synthase
| Allgemeine Hintergrundfarbe für Substrate | Hintergrundfarbe Reaktionspfeile | „Schlüsselenzyme“ | |
| Energiereiche Phosphate Reduktionsäquivalente | CO2 / HCO3− C1-Reste Stickstoff |
Abk.: Tr.: Transkriptionelle Regulation, Tl.: Regulation der Translation, Lok.: Regulation über die Enzymlokalisation, Kov.: Regulation durch kovalente Modifikation, All.: Allosterische Regulation, Koop.: Kooperativer Effekt, Co.: Cofaktoren, EC: Enzymklassifikation, EG: Enzymgruppe (Oxidoreductase, Transferase, Hydrolase, Lyase, Isomerase, Ligase), Erkr.: Assoziierte Erkrankungen.
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