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Biochemie und Pathobiochemie: Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz

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Definition

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Die Glutamat--Cystein-Ligase-Defizienz führt zur hämolytischen Anämie durch Beeinträchtigung der Glutathion-Biosynthese bzw. des γ-Glutamyl-Zyklus.

Epidemiologie

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Sehr selten.

Ätiologie

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Ursächlich sind autosomal-rezessiv erbliche Mutationen im Gen GCLC (6p12), das für die Glutamat--Cystein-Ligase (γ-Glutamylcystein-Synthetase) kodiert.

Pathogenese

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Reduziertes Glutathion (GSH) bewahrt Erythrozyten mit seiner Sulfhydryl-Gruppe vor der Oxidation wichtiger Zellproteine, in dem es sich selbst für Oxidationsprozesse zur Verfügung stellt. Nach der Oxidation zu Glutathion-Disulfid (GSSG) wird es von der Glutathion-disulfid-Reduktase unter Verbrauch von NADPH/H+ wieder zu GSH reduziert. NADPH/H+ wird überwiegend im HMP-Weg regeneriert.

Störungen der Glutathion-Biosynthese und -regeneration sowie der NADPH/H+-Regeneration im HMP-Weg führen zu Oxidationsschäden im Erythrozyten und dadurch zur Hämolyse bzw. hämolytischen Anämie.

Die Glutamat--Cystein-Ligase katalysiert den ersten Schritt der Glutathion-Biosynthese, die ATP-abhängige Verknüpfung von Cystein mit Glutamat zum L-γ-Glutamylcystein. Die Enzymdefizienz führt zum Glutathion-Mangel.

Pathologie

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  • RES: Siderose
  • Knochenmark: Reaktiv hyperplastisch

Klinik

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Hämolytische Anämie:

  • Blässe, Schwäche, Leistungsminderung, Ikterus
  • Evtl. Bilirubinurie (dunkler Urin)
  • Gallensteine (Bilirubin-Steine)

Evtl. Late-onset spinozerebelläre Degeneration.

Diagnostik

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  • Anamnese
  • Körperliche Untersuchung
  • Labor:
    • Serum: Hb, Hkt und freies Haptoglobin erniedrigt. LDH, Retikulozytenzahl, (indirektes) Bilirubin erhöht.
    • Urin: Bilirubinurie
  • Nachweis des Enzym-Mangels/Gendiagnostik.

Differentialdiagnosen

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DD Nicht-hämolytische Anämien:

  • Eisen-Mangel
  • Cobalamin-Mangel (Vitamin B12)
  • Folsäure-Mangel
  • Pyridoxalphosphat-Mangel (Vitamin B6)
  • Anämie bei chron. Erkrankung
  • Renale Anämie (EPO-Mangel)
  • Aplastische Anämie, z.B. toxisch: Benzol, Chemotherapeutika
  • Sideroblastische Anämie: Osteomyelofibrose (OMF), Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Knochenmarksverdrängung durch Tumor

DD Hämolytische Anämie:

Genetisch bedingt:

Nicht-hereditäre hämolytische Anämien, z.B.

  • Mechanisch: Vaskulopathie (HUS-Syndrom z.B. durch EHEC, HELLP-Syndrom), künstliche Herzklappe.
  • Infektiös: Malaria.
  • Immunopathisch: Blutgruppen- oder Rhesusfaktor-Inkompatibilität, Morbus hämolyticus neonatorum.
  • Toxisch: Blei-Vergiftung.

Therapie

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Komplikationen

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Prognose

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Geschichte

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Literatur

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PMID 10515893 PMID 2294991 PMID 8634459 PMID 5058793 PMID 4152527 PMID 4852017

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