Biochemie und Pathobiochemie: Pyruvat-Carboxylase-Defizienz

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Epidemiologie

Selten.

Ätiologie

Ursächlich sind Mutationen im Gen PC (11q13.4-q13.5), das für die Pyruvat-Carboxylase kodiert.

Pathogenese

Die Pyruvat-Carboxylase katalysiert die ATP-abhängige Carboxylierung von Pyruvat zu Oxalacetat für die Gluconeogenese und zur Auffüllung des Citratzyklus sowie für den Aspartat-Zyklus. Oxalacetat wird auch für das Malat-Aspartat-Shuttle benötigt, um Wasserstoff resp. Elektronen aus dem Zytosol ins Mitochondrium zu bringen, und für den Citrat-Malat-Pyruvat-Zyklus zur Generierung von NADPH/H⁺ für die Biosynthese von Fettsäuren.

Pathologie

• Gruppe A: Entwicklungsstörung/Degeneration im Bereich des Nervensystems.
• Gruppe B: Makrozephalie, zystische periventrikuläre Leukomalazie, diffuse Hypomyelinisierung.

Klinik

Es werden verschiedene Erscheinungsformen unterschieden:

• Gruppe A (Nordamerika): Manifestation meist bei Geburt oder in den ersten Lebensmonaten. Geistige und körperliche Retardierung, Krämpfe, Atmungsstörungen, Pneumonie, muskuläre Hypotonie, metabolische Lactatazidose, proximal renale Azidose, Hypoglykämie. Das klinische Bild erinnert an das Leigh-Syndrom.
• Gruppe B (Frankreich, Europa): Symptome schon bei Geburt oder in den ersten Lebensmonaten. Lactatazidose und neurologische Symptome.
• Gruppe C: Etwas milderer Verlauf. Rezidivierende metabolische Azidose, psychomotorische Entwicklungsstörung.

Diagnostik

Labor:

• Gruppe A: Lactazidose. Pyruvat erhöht mit sekundärer Hyperalaninämie. Glutamat und Prolin ebenfalls erhöht. Hypoglykämie.

• Gruppe B: Lactatazidose, Ketonämie, Hyperammonämie, Citrullinämie, Prolinämie, Lysinämie. Weiterhin Störung des Redox-Gleichgewichts mit erhöhtem Lactat(red)/Pyruvat(ox)-Quotienten und verringertem β-Hydroxybutyrat(red)/Acetoacetat(ox)-Quotienten. Hypoglykämie.

• Gruppe C: Rezidivierte metabolische Azidose mit erhöhten Lactat-, Pyruvat-, Alanin-, Lysin-, Prolin- und Ketonkörper-Spiegeln.

Differentialdiagnosen

DD Hypoglycämie im frühen Kindesalter

Gluconeogenese:

• Hereditäre Fructoseintoleranz
• Glycogenspeicherkrankheit Ia (GSD1a, von Gierke)
• Fructose-1,6-bisphosphatase-Defizienz
• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1-Defizienz
• Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 2-Defizienz
• ( Pyruvat-Carboxylase-Defizienz)

Glycogenbiosynthese:

• Glycogenspeicherkrankheit 0a
• Glycogenspeicherkrankheit XIV

β-Oxidation (hypoketotische Hypoglykämie!):

• CPT1A-Defizienz
• CPT2-Defizienz
• MCAD-Defizienz
• VLCAD-Defizienz
• LCHAD-Defizienz
• HADH-Defizienz

Ketonkörperbiosynthese:

• HMG-CoA-Synthase-2-Defizienz

Therapie

• Ausgleich des Säure-Basen-Haushalts.
• Substitution:
  • Thiamin und Liponsäure, die als Cofaktoren der PDH den Abbau von Pyruvat zu Acetyl-CoA fördern sollen.
  • Ersatz der Aminosäuren Aspartat, Asparagin, Glutamat und Glutamin, die normalerweise direkt oder indirekt (über den Citratzyklus) aus Oxalacetat gebildet werden.
  • Citrat zur Auffüllung des Citratzyklus.
• Orthotope Lebertransplantation.

Literatur

PMID 20301764 PMID 8884569

Weblinks

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