Biochemie und Pathobiochemie: Stoffwechselerkrankungen

Hauptseite - Stoffwechselübersicht - Krankheiten - Regal Medizin

Die meisten angeborenen Stoffwechselerkrankungen sind für sich genommen relativ selten (sog. orphan diseases), in ihrer Gesamtheit tragen sie jedoch nicht unerheblich zur Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung bei.

Ursachen

Hereditäre (erblich bedingte) Stoffwechselerkrankungen (inborn errors of metabolism) können auf Defekten verschiedener Gene beruhen:

Rezeptoren, z.B. der LDL-Rezeptor bei der familiären Hyperlipoproteinämie.
Enzyme, z.B. die Tyrosinhydroxylase bei der Phenylketonurie (PKU).
Regulatorproteine.
Transportproteine, z.B. das CFTR-Protein bei der Mukoviszidose.
Signalproteine.

Dieses und die folgenden Kapitel werden sich auf die Störungen fokussieren, die den Intermediärstoffwechsel direkt betreffen, d.h. überwiegend Enzymopathien und Defekte einiger bestimmter Transportmoleküle.

Klassifikation von Mutationen

Mutationen lassen sich wie folgt klassifizieren:

Betroffene Zellen:
- Keimbahn - Keimbahn-Mutationen betreffen Samen- und Eizellen sowie ihre Vorläuferzellen und werden daher an die nächste Generation weitergegeben.
- Somatisch - Mutationen, die einzelne Zellen oder Zellpopulationen eines Organismus außerhalb der Keimbahn betreffen. Die Defekte werden nicht weitervererbt. Bsp.: PNH.
Erbgang:
- autosomal - Die Autosomen sind betroffen
- gonosomal - Die Geschlechtschromosomen (X, Y) sind betroffen.
- dominant - Das Merkmal prägt sich aus, sobald ein Allel betroffen ist.
- rezessiv - Das Merkmal prägt sich nur aus, wenn beide Allele betroffen sind.
Art:
- Punktmutationen durch Basenaustausch - Es resultiert eine stumme Mutation (Polymorphismus) oder der Austausch einer Aminosäure. Die Proteinfunktion kann abhängig von der Lokalisation und eingetauschten Aminosäure erhalten bleiben. Mutationen in der Promotorregion können dazu führen, dass das Gen erst gar nicht nicht transkribiert (in RNA umgeschrieben) wird.
- Addition/Deletion mit Verschiebung des Leserrasters. Für die Proteinfunktion meist deletär.
- Andere (näheres im Buch Klinische Humangenetik).
Folgen:
- Inaktivierend - Die meisten Mutationen haben einen Verlust der Proteinfunktion zur Folge.
- Aktivierend - In manchen Fällen kann die Mutation die Protein- bzw. Enzymfunktion steigern, z.B. durch Mutationen in regulatorischen Domänen, was zu einer Daueraktivierung führt. Bsp.: PRPP-Synthetase-Superaktivität.

Die in diesem Buch beschrieben genetisch bedingten Stoffwechselstörungen sind meist:

monogen - Nur ein Gen ist betroffen (durch Punktmutationen, Addition, Deletion).
Keimbahn-Mutationen - Da sich somatische Mutationen in einzelnen Zellen nur selten auf den Gesamtorganismus auswirken, es sei denn sie erfolgen in Gewebsstammzellen, aus denen zahlreiche Nachkommen hervorgehen. (Weitere Ausnahme: Die Mutation transformiert die Zelle zu einer Tumorzelle. Äußert sich jedoch nicht als „Stoffwechseldefekt“.)
autosomal - Aufgrund der Wahrscheinlichkeit, da es mehr Autosomen (44) als Gonosomen (2) gibt.
rezessiv - Die meisten Mutationen sind rezessiv. Dadurch ist die Zahl der asymptomatischen heterozygoten Genträger weit höher als die Zahl der homozygot Erkrankten und das defekte Allel kann im Genpool leichter überleben.
inaktivierend - Wie bei der Evolution führt „trial and error“ meist zum (kontextbezogenen) „error“. In manchen Fällen kann der Fehler jedoch zumindest für heterozygot Betroffene einen evolutiven Vorteil bieten, so werden z.B. zahlreiche Gendefekte, die Erythrozyten betreffen mit einer verbesserten Resistenz gegenüber Malaria in Verbindung gebracht. Dafür spricht zumindest die auffällige Überlappung der Verbreitungsgebiete.

Pathophysiologie

Eine Stoffwechselstörung kann durch folgende Mechanismen zustande kommen:

Akkumulation von Stoffwechselprodukten vor einer Blockade mit u.U. toxischer Auswirkung und Beschreiten alternativer Stoffwechselwege. Bsp.: PKU.
Mangel an Stoffwechselprodukten hinter der Blockade. Bsp.: Albinismus
Trotz verändertem Stoffwechsel kann der Enzymdefekt ohne Auswirkungen auf den Gesundheitszustand bleiben („nondisease“), wie z.B. bei der Histidinämie.

Einteilung der Stoffwechselstörungen

Stoffwechseldefekte werden teilweise zu Gruppen mit ähnlichen Eigenschaften zusammengefasst und nach den betroffenen Stoffwechselwegen benannt, z.B. Glycogenosen (Glycogen-Stoffwwechsel), Mukopolysaccharidosen (Glycan-Stoffwechsel) oder nach den übermäßig akkumulierten bzw. ausgeschiedenen Stoffwechselprodukten, Bsp.: Organoazidämien bzw. Organoazidopathien oder Organoazidurien (Ketosäuren bzw. Nicht-Amino-organische Säuren).

Leitsymptome

Bestimmte Symptome treten gehäuft bei bestimmten Stoffwechseldefekten oder Stoffwechseldefektgruppen auf, z.B.:

Akute metabolische Enzephalopathie - Organacidämien, Harnstoffzyklusdefekte, bestimmte Störungen des Aminosäurenstoffwechsels
Hyperammonämie - Organacidämien, Harnstoffzyklusdefekte, transient hyperammonemia of the newborn (THAN), Störungen der beta-Oxidation
Metabolische Azidose mit erhöhter Anionenlücke - Organacidämien einschl. Methylmalonacidämie, Propionacidämie|Propionacidämie und Isovalericacidämie.
Hypoglykämie - Störungen des Energie-, dabei insbesondere des Kohlenhydratstoffwechsels (Glykogenspeicherkrankheiten, Störungen der Glukoneogenese) und des Fettstoffwechsels (Störungen der beta-Oxidation), Reye-Syndrom
- Nicht-ketotische Hypoglykämie / Reye-Syndrom - Störungen der beta-Oxidation oder der Kezonkörperbiosynthese
Leberfunktionsstörungen und Gelbsucht - Galactosämie, hereditäre Tyrosinämie, α₁-Antitrypsin-Mangel, neonatale Hämochromatose, Zellweger-Syndrom, Morbus Niemann–Pick Typ C, GSD Typ IV.
Abnormer Geruch - Isovalericacidämie, Glutaracidämie Typ II, Ahornsirupkrankheit (MSUD)
Dysmorphie - Zellweger-Syndrom, neonatale Adrenoleukodystrophie, Organacidämien wie Mevalonacidurie und 3-OH-Isobutyricacidurie, PDH-Defizienz, Smith–Lemli–Opitz-Syndrom, nichtketotische Hyperglycinämie
Augenveränderungen:
- Katarakt - Galactosämie, Zellweger-Syndrom, Lowe-Syndrom
- Linsenluxation - Homocystinurie, Molybdän-Co-Faktor-Defizienz, Sulfit-Oxidase-Defizienz
- Retinale Degeneration - Peroxisomale Erkrankungen
- Hornhauttrübung, congenitales Glaukom

Neugeborenenscreening

Das Neugeborenenscreening dient der Diagnose von Stoffwechselerkrankungen zu einem Zeitpunkt, wo durch durch ein frühzeitiger Behandlungsbeginn schwere Komplikationen vermieden oder abgemildert werden können. So lässt sich die früher häufig aufgetretene schwere geistige Retardierung mit Kleinwuchs bei angeborener Hypothyreose durch Gabe von Schilddrüsenhormon (L-Thyroxin) fast völlig veremiden.

Guthrie-Test

Tandemmassenspektrometrie

Das Spektrum mittels Screening erfassbarer Stoffwechselstörungen wurde durch die TMS (MS/MS) erweitert. Gesucht wird nach folgenden Erkrankungen (geordnet nach der Häufigkeit, die Zahlen können je nach Quelle variieren):

Erkrankung	Inzidenz bei Neugeborenen (näherungsweise)
Hypothyreose	1 : 4.000
MCAD-Mangel (MCADD)	1 : 10.000
Adrenogenitales Syndrom (AGS)	1 : 10.000
Phenylketonurie (PKU)	1 : 11.000
Isovalerianacidämie	1 : 50.000
Galaktosämie	1 : 55.000
Glutaracidurie Typ I	1 : 85.000
LCHAD-, VLCAD-Mangel	1 : 80.000
Carnitinstoffwechseldefekte	1 : 100.000
Ahornsirupkrankheit (MSUD)	1 : 120.000
Biotinidase-Mangel	1 : 120.000

Behandlungsstrategien

Die genetisch bedingten Defekte sind i.d.R. nicht ursächlich heilbar. Die Therapie richtet sich meist auf die Vermeidung und Behandlung der Komplikationen aus. Mögliche Interventionsmöglichkeiten sind:

Fehlende Stoffwechselprodukte können substituiert werden, z.B. L-Thyroxin bei kongenitaler Hypothyreose oder Biotin bei Biotinidase-Mangel.
Die Restfunktion des Enzyms bzw. des Stoffwechselweges kann evtl. durch erhöhte Zufuhr der Reaktionspartner verbessert werden, bspw. bei der Phenylketonurie (PKU) die Gabe von Biopterin.
Die Bildung akkumulierender toxischer Stoffwechselprodukte kann durch die Einschränkung der Zufuhr (Diät) der nicht mehr verstoffwechselbaren Edukte gemindert werden, bspw. Protein- bzw. Phenylalaninrestriktion bei der PKU.
Die Ausscheidung akkumulierender toxischer Stoffwechselprodukte kann durch die Aktivierung alternativer Stoffwechselwege gefördert werden, bspw. bei Harnstoff-Zyklus-Störungen.
Defekte Enzyme können in bestimmten Fällen als Medikament verabreicht werden, wie z.B. die Adenosin-Deaminase bei der Adenosin-Deaminase-Defizienz.
Defekte Enzyme können u.U. auch „transplantiert“ werden, bspw. mittels Lebertransplantation bei Harnstoff-Zyklus-Defekten.
Zukünftig wird es vielleicht möglich sein, das defiziente Gen mit Hilfe eines viralen Vektors durch ein funktionierendes Gen zu ersetzen (Gen-Therapie).

Wegen des Wiederholungsrisikos und evtl. weiteren (latent) Erkrankten in der Familie ist eine humangenetische Beratung sinnvoll.

Literatur

Artikel:

Fingerhut R, Olgemöller B. “Newborn screening for inborn errors of metabolism and endocrinopathies: an update”. Anal Bioanal Chem, 393:1481–97, March 2009. DOI:10.1007/s00216-008-2505-y. PMID 19043700.
Burton BK. “Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis”. Pediatrics, 102:E69, December 1998. PMID 9832597.

Bücher:

Nyhan, William L.; Georg F. Hoffmann; Johannes Zschocke. Inherited Metabolic Diseases: A Clinical Approach. Springer, 2010. ISBN 3-540-74722-2.
Steve Hannigan. Inherited Metabolic Diseases: A Guide to 100 Conditions. Radcliffe Publishing, 2007. ISBN 1-84619-099-1.
Walter, John; John Fernandes; Jean-Marie Saudubray; Georges van den Berghe. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. Springer, 2006. ISBN 3-540-28783-3.
Clarke, Joe T. R.. A clinical guide to inherited metabolic diseases. Cambridge University Press, 2006. ISBN 0-521-61499-6.

Weblinks

Hauptseite - Stoffwechselübersicht - Krankheiten - Regal Medizin

Haben Ihnen die Informationen in diesem Kapitel nicht weitergeholfen?
Dann hinterlassen Sie doch einfach eine Mitteilung auf der Diskussionsseite und helfen Sie somit das Buch zu verbessern.