Pharmakologie und Toxikologie: Histamin-System

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Histamin[Bearbeiten]

Histamin.

Bildung: aus L-Histidin durch die Histidin-Decarboxylase

Vorkommen: Mastzellen, Thrombozyten, basophile Granulozyten, enterochromaffine Zellen, histaminerge Neurone (Hypothalamus)

Wirkungen: Vasodilatation (endotheliale NO-Freisetzung), Tachykardie, Katecholaminfreisetzung, Kontraktion der glatten Muskulatur (Bronchialsystem, GIT), Rötung/Juckreiz im Bereich der Bindehaut/Nase, Zunahme der Magensaftsekretion

Histamin-Rezeptoren[Bearbeiten]

Rezeptor Signal- transduktion Wirkung Agonist Anwendung Inverse Agonisten Anwendung
H1 Gq/11

-> IP3/DAG↑

-> PLA2↑ -> PG↑ (PGI2↑)

-> NF-κB↑

Bronchokonstriktion, Darmkontraktion, Vasodilatation und Permeabilitätserhöhung (Rötung, Ödem), Katecholaminfreisetzung, Steigerung der Vigilanz, emetisch
Dimetinden, Clemastin, Ketotifen, 2.Generation- Antihistaminika Antiallergika gegen allergische Rhinitis, Konjunktivitis, Urticaria
Diphenhydramin u.a. Sedativa
Promethazin "Neuroleptika" (wg. ausgeprägt dämpfender Wirkung)
Dimenhydrinat, Meclozin Antiemetika
H2 Gs

-> cAMP↑

Tachykardie und positive Inotropie, arteriovenöse Vasodilatation, Magensaftsekretion, Hemmung der Histaminfreisetzung aus Mastzellen

H2-Blocker: Ranitidin, Famotidin, Cimetidin Refluxösophagitis, Gastritis, Ulkus
H3 Gi/0

-> cAMP↓

Hemmung der Freisetzung von Histamin (Autorezeptoren) u.a. Transmittern/ Mediatoren im ZNS und bei parakrinen Zellen
H4 Gi/0

-> cAMP↓

IL-16-Freisetzung aus T-Lymphozyten, Chemotaxis bzgl. Eosinophilen

Anm.: Während Antagonisten den Rezeptor-Transduktions-Komplex im Ruhezustand (Ruheaktivität) halten, senken inverse Agonisten dessen Aktivität unter das Ruheniveau.

Antihistaminika[Bearbeiten]

Chemische Struktur: R-X-C-C-N-R (X = N, O oder C)

H1-Antihistaminika[Bearbeiten]

Diphenhydramin.
Meclozin.
Promethazin.
Fexofenadin.

UAW.: Bei älteren Wirkstoffen geringere Rezeptorspezifität und höhere ZNS-Gängigkeit -> anticholinerge (Mundtrockenheit, Obstipation, Augendruckerhöhung, Miktionsstörungen), antiadrenerge, antiserotonerge und sedierende Wirkungen. Verringerung der UAW durch lokale Anwendung! Wirkstoffe der 2. Generation kaum anticholierg, Sedierung bei hoher Dosis möglich durch Sättigung des P-Glykoproteins, z.T. CYP3A4-Metabolismus.

Erste Generation: siehe Tabelle, Anw. als Sedativa, Antiallergika, Antiemetika, Neuroleptika.

Zweite Generation: Terfenadin (Cave: HRST durch QT↑), Loratadin, Fexofenadin, Cetirizin, Azelastin.

Antihistamininika zur topischen Anw. bei allergischer Rhinoconjunktivitis: Azelastin, Levocabastin.

H2-Antihistaminika[Bearbeiten]

Cimetidin.

Wirkstoffe: Ranitidin, Famotidin, Cimetidin

W.: Senkung v.a. der basalen HCl-Sekretion, weniger der stimulierten.

Ranitidin[Bearbeiten]

Ranitidin.

W.: Selektiver kompetitiver inverser Antagonist am H2-Rezeptor der Belegezelle -> Abnahme der basalen und stimulierten Säuresekretion.

UAW.: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, temporäre Leberwertveränderung, Symptomverschleierung bei Magenkarzinom.

PK.: BV ca. 50 %. Elimination überwiegend unverändert und renal durch tubuläre Sekretion, aber auch Substrat einiger Cytochrome.

WW.: Veränderte Resorption anderer Medikamente durch den pH-Anstieg. Wirkungsverstärkung von Alkohol.

Anw.: Refluxösophagitis, Gastritis, Ulcus, Zollinger-Ellison-Syndrom. (Heute weitgehend verdrängt durch die wirksameren PPI.)




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