Pharmakologie und Toxikologie: Gerinnung

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Ablauf der Gerinnungskaskade

Die Gerinnung verläuft in mehreren sich überschneidenden Stadien:

Stadium	Vorgang	Pharmaka
Primäre Hämostase (Blutstillung)	Bildung des Plättchenthrombus und Vasokonstriktion binnen Sekunden	Thrombozytenaggregationshemmer
Sekundäre Hämostase (Plasmatische Gerinnung)	Bildung von Fibrin zur Stabilisierung des Thrombus innerhalb von Minuten	Antikoagulantien
Zwischenstadium	Organisation des Thrombus durch Makrophagen, Fibroblasten...
Fibrinolyse	Auflösung des Thrombus, Rekanalisierung des Gefäßes in Stunden, Tagen und Wochen	Fibrinolytika

Die gegenläufigen Prozesse der Gerinnung und Fibrinolyse laufen im Körper ständig ab, zwischen beiden besteht ein dynamisches Gleichgewicht.

Primäre Hämostase (Blutstillung)

Vasokonstriktion und Plättchenaggregation mit Bildung eines Abscheidungsthrombus (Ablauf in Sekunden).

Thrombogene Faktoren	Antithrombogene Faktoren
Adhäsion an freigelegte Matrixproteine: von Willebrand-Faktor (vWF), Kollagen, Fibronektin Plättchenaktivatoren: Thrombin, ADP, Thromboxan A2, Serotonin, PAF Quervernetzung der Thrombozyten: GP IIb/IIIa, Fibrin(ogen)	NO, Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin)

Thrombozyten synthetisieren v.a. ADP und Thromboxan A₂ (COX1), was weitere Plättchen aktiviert. Die Aktivierung stimuliert die ADP-Sekretion, die Prostaglandinsynthese und Exposition von GP IIb/IIIa-Rezeptoren, die für die Quervernetzung notwendig sind. Gehemmt wird die GP IIb/IIIa-Rezeptor-Expression durch Prostacyclin-vermittelten cAMP-Anstieg im Thrombocyten. Das antithrombogene Prostacyclin (COX2) wird wie NO auch vom Endothel synthetisiert.

Ablauf und pharmakologische Ansatzpunkte:

Endothelschädigung (Freilegung von vWF, Kollagen, Fibronektin)
        | 
        V+                                           .-> Leukotriene
Thrombozytenadhäsion -> Prostaglandinsynthese↑:      |
und -aktivierung       Phospholipide -> Arachidonsäure -> PGG2 -> PGH2 -> PGD2, PGE2, PGF2α,   
|+                                   |+                |+                   TxA2, PGI2                                                              |     
V                               Phospholipase A2     COX1                    |      
ADP                                                   ↑-                     |         
|+       GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten     Acetylsalicylsäure            |                
V                                ↓-                                      +   |                  
Bind. an P2Y12-Rezeptoren ----> Exposition von GP IIb/IIIa-Rezeptoren <-------                                                    - 
         ↑-                       |                       ↑-               + 
Clopidogrel, Ticlopidin           |+ Fibrin(ogen)   cAMP↑ im Thrombozyten <-Dipyridamol (PDE-Hemmer)     
                                  |+ GP IIb/IIIa          ↑+        ↑+                                                          
                                  V                      PGI2     Iloprost (PGI2-Analogon)                  
                             Quervernetzung               ↑+COX2  
                          und Thrombusbildung            AA (Endothel)

Pharmaka: Thrombozytenaggregationshemmer

• Acetylsalicylsäure (ASS) - Hemmung der Cyclooxygenase (v.a. der COX1 in den Thrombozyten) und damit Hemmung der TxA₂-Biosynthese.
• P2Y₁₂-Rezeptor-Antagonisten (Clopidogrel, Ticlopidin) - Hemmung der ADP-vermittelten Expression von GP IIb/IIIa-Rezeptoren.
• GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten (Abciximab, Tirofiban, Eptifibatid)
• PGI₂-Analoga (Iloprost) - Hemmung der Expression von GP IIb/IIIa-Rezeptoren.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure.

W.: Hemmung v.a. der TxA₂-synthetisierenden COX1 in den Thrombozyten durch irreversible Acetylierung. Das Endothel produziert PGIPGI₂ v.a. über COX2, die weniger empfidlich auf ASS reagiert und zudem schneller regeneriert werden kann, was den kernlosen Thrombozyten nicht möglich ist. Das Gleichgewicht zwischen TxA₂ und PGIPGI₂ wird zugunsten des antithrombogenen PGIPGI₂ verschoben. Analgetisch und antiinflammatorisch durch Hemmung der Synthese von Prostaglandinen (Entzündungsmediatoren).

UAW.:

• Erhöhte Blutungsneigung
• Gastritis, Ulcus, Übelkeit (Schleimhautschützende Prostaglandine sind vermindert)
• allergische Reaktionen
• Asthmaanfall (Verlagerung der Mediatorsynthese von der PG- auf die Leukotriensynthese)
• Einschränkung der Nierenfunktion (Synthesehemmung vasodilatatorischer PG im Nierengefäßbett), Hemmung der Harnsäureausscheidung (Konkurrenz am Tubulus-Transporter für organische Säuren)

Anw.: In Niedrigdosis bis 100mg/die Behandlung des Herzinfarktes und (Sekundär)Prophylaxe thrombotischer Ereignisse bei KHK, nach PTCA (perkutane transluminale Coronarangioplastie) und bei erhöhtem Risiko für einen ischämischen apoplektischen Insult.

P2Y₁₂-Rezeptor-Antagonisten (ADP-Rezeptor-Blocker)

Wirkstoffe: Clopidogrel, Ticlopidin

W.: Irreversible Blockade des P2Y₁₂-Rezeptores -> Hemmung der ADP-vermittelten Thrombozytenaggregation

Anw.: KHK, Koronarangioplastie, Therapie und Prophylaxe zerebraler Ischämien, pAVK, auch in Kombination mit ASS

UAW.: gastrointestinal, Blutungen, Zytopenie

KI.: Schwangerschaft, Blutungen

GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten

Hemmung der gemeinsamen Endstrecke der Thrombozytenaggregation unabhängig vom Argens, sodass keine sekundäre Hämostase stattfinden kann.

Anw.: PTCA bei Hochrisikopatienten

Appl.: i.v. (Bolus plus Dauergabe)

KI.: Erhöhtes Blutungsrisiko (Gerinnungsstörungen, Aneurysma, Z.n. Hirnblutung), Thrombopenie

Abciximab

Antikörper gegen den GP IIb/IIIa-Rezeptor, irreversible Hemmung.

UAW.: allergisch, Blutungen, Thrombopenie

Anw.: Akutes Koronarsyndrom, interventionelle Kardiologie

Tirofiban

Reversible Bindung

UAW.: Blutungen, Thrombopenie

Anw.: Akutes Koronarsyndrom, interventionelle Kardiologie

Eptifibatid

Synthetisches zyklisches Heptapeptid

UAW.: Blutungen, Thrombopenie

Anw.: Akutes Koronarsyndrom, interventionelle Kardiologie

PGI₂-Analoga

Wirkstoffe: Iloprost

W.: Nachahmung der Prostacyclkin-Wirkung: cAMP-Anstieg -> Hemmung der GP IIb/IIIa-Rezeptor-Expression -> Hemmung der Quervernetzung

Appl.: i.v.

Anw.: schwere periphere arterielle Durchblutungsstörungen

KI.: Herzinfarkt und instabile Angina pectoris, Schwangerschaft

PDE-Hemmer

Wirkstoffe: Dipyridamol

W.: Hemmung der Phosphodiesterase, die cAMP zu AMP abbaut -> cAMP-Anstieg -> Hemmung der GP IIb/IIIa-Rezeptor-Expression bzw. Verstärkung der Prostacyclinwirkung

UAW.: Kopfschmerzen

Anw.: in Kombination mit ASS

KI.: schwere/instabile KHK, 3.Trimenon

Sekundäre Hämostase (Blutgerinnung)

Plasmatische Gerinnung (Ablauf in Minuten): Aktivierung der Gerinnungskaskade und Bildung von Fibrin (organisierter Thrombus).

Intrinsisches System                     Extrinsisches System
Aktivierung durch Endothelschädigung     Aktivierung durch Gefäßverletzung          
XII -> XIIa
        |+ 
     XI -> XIa                       III (Gewebethromboplastin) 
            |+                        |+  
         IX -> IXa, VIII        VIIa <- VII
                   |+            |+            
                X -------------------> Xa + V + Ca2+ + PL (Prothrombinaktivatorkomplex)
                     + Ca2+ + PL       |_________________|    
                                                   |+
                                  Prothrombin (II) -> Thrombin (IIa)
                                                           |+
                         vernetztes Fibrin <- Fibrin (Ia) <- Fibrinogen (I)    
                                            |+
                                          XIIIa   

Pharmaka: Antikoagulantien

• Cumarine - Hemmung der Vitamin K-abhängigen Synthese der Faktoren IX, X, VII, II (v.a. das extr. System wird gehemmt)
• Heparine - Verstärkung der Wirkung von Antithrombin III (v.a. das intr. System wird gehemmt)
• Hirudine - direkte Hemmung des Thrombins

Vitamin K-Antagonisten

Vitamin K1.

Warfarin.

Wirkstoffe: Cumarin, Phenprocoumon, Warfarin

W.: Cumarine hemmen die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase, die für die Vitamin-K abhängige γ-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren IX, X, VII, II (Merke: 1972, Jahr der Olympiade in Muenchen) notwendig ist. Der gerinnungshemmende Effekt erreicht erst nach einigen Tagen sein Maximum. Da auch die Synthese der gerinnungshemmenden Faktoren Protein C und Protein S gehemmt wird, kann die Koagulabilität in den ersten Tagen sogar gesteigert sein!

UAW.: Blutungsrisiko (intrakraniell; das Blutungsrisiko korreliert eher mit den INR-Schwankungen als mit dem absoluten INR-Wert! Schwankungen nehmen mit abnehmendem INR zu), selten Hautnekrosen durch lokale Thrombosierung bes. bei Therapiebeginn.

WW.: Wirkungsveränderung durch CYP-Hemmer und -inhibitoren (CYP3A4, CYP2C9), sowie Vitamin K-reiche Lebensmittel (Kohlgemüse).

Anw.: (Rezidiv)Prophylaxe thrombembolischer Ereignisse nach Lungenembolie, TVT (3-6 Monate), bei chronischem Vorhofflimmern. OAC bei biologischem (3 Monate) und

mechanischem (lebenslang) Herzklappenersatz.

KI.: Schwangerschaft, erhöhtes Blutungsrisiko (Gerinnungsstörungen, Aneurysma, Vasculitis, Z.n. Hirnblutung, schwere Hypertonie, schwere Leberfunktionsstörung, Sturzneigung, i.m.-Injektionen, operative Eingriffe).

Appl.: p.o.

Therapiemonitoring: INR (Quick), Patienten können dies nach Schulung auch selbst zuhause durchführen. Behandlungsausweis.

Antidot: Vitamin K (verzögert), Gerinnungsfaktorpräparate (PPSB).

Zu beachten: Kindersicher aufbewahren!

Heparin

Polysaccharidketten

• Hochmolekulare (unfraktionierte) Heparine, Gewinnung aus Schweinedarm: Heparin-Natrium
  • kurze HWZ (Gabe 2 bis 3x tgl.)
• Niedermolekulare Heparine:
  • längere Halbwertszeit (Gabe 1x tgl.)

W.: Verstärkung der Wirkung von Antithrombin III, nicht plazentagängig

UAW.: Blutungen, Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ I häufig und benigne, Typ II selten, aber gefährlich: Heparin sofort absetzen, Umstieg auf Lepirudin oder Danaparoid), Osteoporose bei Langzeitbehandlung

Appl: subcutan, i.v.

Anw.: TVT, Lungenembolie, Thrombembolieprophylaxe, akute oder drohende arterielle Verschlüsse (peripher, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris), auch in der Schwangerschaft erlaubt

KI.: Gerinnungsstörungen, schwere Blutungen

Antidot: Protamin

Danaparoid-Natrium

Mischung aus verschiedenen Glycosaminoglycanen (Heparansulfat, Dermatansulfat, gering Chondroitinsulfat) tierischer Herkunft (Darmmucosa Schwein).

Anw.: HIT II

Hirudine

Vorkommen im Blutegel (Hirudo medicinalis), über Jahrhunderte zur Aderlasstherapie verwendet.

Anw.: Aderlasstherapie bei Hämochromatose

Lepirudin

Rekombinantes Hirudin

Anw.: HIT II

Fibrinolyse

                     Streptokinase-Plasminogen-Komplex,
                          t-PA, rt-PA, Urokinase 
                                        |+
                            Plasminogen -> Plasmin
                                              |+ 
                                       Fibrin -> Fibrinmonomere

Pharmaka: Fibrinolytika

• Streptokinase
• Urokinase
• Alteplase (rt-PA)

Anw.: Reperfusionstherapie bei thrombotisch-embolischen Ereignissen

UAW.: Blutungen (bes. intrazerebral)

Streptokinase

β-hämolysierende Streptokokken.

Gewinnung aus β-hämolysierenden Streptokokken.

W.: Das Streptokinasemolekül bindet sich an ein Plasminogenmolekül. Dieser Komplex aktiviert dann die Fibrinolyse. Um ein Plasminogenmangel und damit Wirkungsverlust zu vermeiden, muß Streptokinase angemessen dosiert werden.

UAW.: allergische Reaktionen (Z.n. Streptokokkeninfekt, Z.n. Streptokinaselyse (12 Monate Abstand halten!))

Anw.: Myokardinfarkt

Urokinase

Gewinnung aus menschlichem Urin.

Anw.: Myokardinfarkt

Alteplase (rt-PA)

Rekombinanter tissue-plasminogen-activator

Anw.: Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Thrombose, Lungenembolie, pAVK

Antiplasmine

Antiplasmine blockieren freies Plasmin. Plasmin ist ein Enzym, welches vernetztes Fibrin wieder zerschneidet und auflöst. Es kann also Gerinnsel wieder auflösen. Normalerweise ist im Blut kein freies Plasmin sondern nur die inaktive Vorstufe Plasminogen zu finden. Tritt zuviel freies Plasmin im Blut auf, kommt es zu einer allgemeinen Blutungsneigung. Eine solche Plasminämie kann durch Antiplasmine gebremst oder gestoppt werden. Siehe http://de.wikipedia.org/wiki/Plasmin

Tranexamsäure

Handelsname Ugurol Siehe http://de.wikipedia.org/wiki/Tranexamsäure

Epsilonaminocapronsäure

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