Pathologie: Degenerative ZNS-Erkrankungen

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Inhaltsverzeichnis 1 Alimentäre und toxische Erkrankungen 1.1 Funikuläre Myelose 1.2 WERNICKE-Enzephalopathie 1.3 Kleinhirnatrophie bei Alkoholabusus 2 Demenzen 2.1 Morbus ALZHEIMER 2.2 Vaskuläre Demenz 2.3 Frontotemporale Demenzerkrankungen 2.4 LEWY-Körperchen-Demenz 2.5 Andere Demenzen 3 Morbus PARKINSON 4 Atypische PARKINSON-Syndrome 4.1 Multi-System-Atrophie (MSA) 4.2 Progressive supranukleäre Blickparese (PSP) 5 Trinukleotid-Erkrankungen 5.1 Chorea HUNTINGTON 5.2 FRIEDREICH-Ataxie (FRDA1) 5.3 Spinozerebelläre Ataxie 6 Paraneoplastische Kleinhirndegeneration 7 A-α-Motoneuron-Erkrankungen 7.1 Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) 7.2 Hereditäre spastische Paraparese (HSP) 7.3 Spinale Muskelatrophie (SMA) 8 Prionenerkrankungen 8.1 CREUTZFELDT-JAKOB-Krankheit (CJD) 8.2 Neue Variante der CREUTZFELDT-JAKOB-Krankheit (nvCJD) 9 Sonstiges 9.1 Einseitige Hippocampus-Sklerose 10 Weblinks 11 Quellen

[Bearbeiten] Alimentäre und toxische Erkrankungen

[Bearbeiten] Funikuläre Myelose

Ät.: Vitamin B12-Mangel, Typ A-Gastritis oder Z.n. Magenresektion (Intrinsic factor-Mangel), Z.n. Ileumresektion, vegane Ernährung.

Klinik: Schleichender Beginn, Mattigkeit, spinale Ataxie bei Ausfällen des Lage-, Berührungs- und Vibrationsempfindens (Hinterstränge), organische Psychose, megaloblastäre Anämie, HUNTER-Glossitis, strohgelbe Hautfarbe (Anämie + Ilkterus).

[Bearbeiten] WERNICKE-Enzephalopathie

Ät.: Thiamin-Mangel (Vitamin B1-Mangel).

Makro: Kleine Einblutungen und Atrophie, klassisch sind z.B. die Corpora mamillaria betroffen.

Klinik: Ataxie, Doppelbilder, Nystagmus, vegetative Störungen. Überlappung mit dem psychatrischen Krankheitsbild des alkoholbedingten KORSAKOW-Syndroms mit gleicher Ätiologie und der Trias Amnesie, Desorientierung, Konfabulation.

[Bearbeiten] Kleinhirnatrophie bei Alkoholabusus

Ät.: Langjähriger Alkoholabusus.

Makro: Atrophie des Kleinhirns, v.a. Oberwurm.

[Bearbeiten] Demenzen

[Bearbeiten] Morbus ALZHEIMER

Alzheimer's disease

Erstbeschreibung durch Alois Alzheimer (1907).

Ep.: Häufigste Form der Demenz (60 - 70 %) und häufigste degenerative ZNS-Erkrankung. Formen: 90 % Late-Onset, 10 % Early-Onset. Zunahme der Prävalenz mit dem Alter: 5 % der 70jährigen, 20 % der 80jährigen, 50 % der 90jährigen. Meist sporadisch, teils familiär („präseniler“ Alzheimer-Typ).

Ät.: Late-Onset Morbus ALZHEIMER: 1.) Variante von Apolipoprotein E: Das Allel Apo E ε4 erhöht das Risiko (Prävalenz Homozygoter: 2,8 %.). 2.) Defekte im Gen des neuronal sortilin-related receptor SORL1, der an der Verteilung des amyloid precursor protein (APP) beteiligt ist.^[1] Weiterer RF: Down-Syndrom.

Pg.: Ablagerung von Amyloid-β-Peptid (Chr. 21), das aus dem Amyloid-β-Precursorproteins (APP) hervorgeht, wenn APP statt von α-Sekretasen (günstig) von β- und γ-Sekretasen (ungünstig) gespalten wird.

Makro: Diffuse, frontoparietal betonte kortikale Atrophie mit erweiterten Sulci und verschmälerten Gyri. Hydrozephalus ex vacuo.

Mikro:

• Silberfärbung: Früh im Hippocampus nachweisbar:
  • Senile Plaques - Extrazelluläre Ablagerungen von Amyloid-β-Peptid
  • Alzheimerfibrillen (fibrillary tangles) - Intrazelluläre Aggregationen aus hyperphosphoryliertem τ-Protein (tau-Protein). Das τ-Protein ist physiologisch ein Mikrotubuli-Stabilisator.
• Kongophile Amyloidangiopathie
• Neuronenverlust

Klinik: Überwiegend Störungen von Kognition (Kortex) und Gedächtnis (Hippocampus), später Persönlichkeitsstörungen. Aphasie, Apraxie, Orientierungsstörung, depressive Verstimmung.

Weblink: OMIM - Alzheimer disease

Senile Plaques bei präsenilem Alzheimer-Typ, Cortex, Bodian-Färbung.

Idem.

Idem, Silberfärbung.

Idem, stärker vergrößert.

Das Amyloid-β-Peptid. Links als alpha-Helix, rechts zu beta-Faltblättern zusammengelagert.

Das Amyloid-β-Precursorprotein (APP) und als Teil davon das Amyloid-β-Peptid (grün).

[Bearbeiten] Vaskuläre Demenz

Formen:

• Mikroangiopathische Demenz, Subkortikale vaskuläre Enzephalopathie (SVE), Morbus BINSWANGER
• Demenz bei strategischem Einzelinfarkt
• Multiinfarktdemenz
• Demenz bei intra- oder extrazerebraler Blutung
• Kombinationen, Kombinationen mit nicht-vaskulären Formen

Mikroangiopathische Demenz

Syn.: Subkortikale vaskuläre Enzephalopathie (SVE), Morbus BINSWANGER

Ät.: Mikroangiopathie.

RF.: Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Rauchen.

Morph.: Mikroangiopathie, periventrikuläre Dichteminderung, multiple Lakunen.

Klinik: Kortikale Funktionen (Konzentration, Auffassungsgabe) etwas länger erhalten. Affekt und Antrieb früh betroffen. Fokal-neurologische Zeichen.

Prg.: Rasch progredient mit stufenweiser Verschlechterung.

SF.: Mischform mit Morbus Alzheimer, häufig.

[Bearbeiten] Frontotemporale Demenzerkrankungen

Formen:

• Morbus Pick, Demenz vom Frontallappen-Typ (DFT)
• Semantische Demenz (SD)
• Primär-progressive nicht-flüssige Aphasie (PPA), Mesulam-Syndrom

Morbus PICK

Pick's disease

Ep.: Erstmanifestation 40. bis 50. Lj. (früher als Morbus Alzheimer). In 50 % familiäre Häufung.

Makro: Frontotemporale Hirnatrophie, „messerscharf“ abgegrenzt zu den normalen Hirnanteilen.

Mikro Silberfärbung: Pick-Körperchen - Agyrophile intraneuronale Einschlusskörperchen (τ-Protein, Ubiquitin).

Klinik: Störung von Antrieb, Impulskontrolle, Kritikfähigkeit.

[Bearbeiten] LEWY-Körperchen-Demenz

LEWY-Körperchen (LK) können bei verschiedenen neuro-degenerativen Erkrankungen vorkommen:

• LK-Demenz
• Morbus AALZHEIMER mit LK
• Morbus PARKINSON mit LK
• Diffuse LK-Erkrankung

Mikro der LK: Eosinophile, neuronal-intrazytoplasmatische Einschlusskörperchen.

[Bearbeiten] Andere Demenzen

• Chorea HUNTINGTON (s.u.)
• CJD (s.u.)

[Bearbeiten] Morbus PARKINSON

Parkinson's disease

Ep.: Prävalenz 0,1 %, bei den über 65jährigen 1 %, bei den über 75jährigen 2 %. Zweithäufigste degenerative ZNS-Erkrankung.

Ät.: Primär, „idiopathisch“, der Morbus PARKINSON (80 - 90 % der Parkinson-Syndrome). Ursache ist möglicherweise eine fehlgeleitete Signalkaskade, die die Nervenzellen in Richtung einer Zellteilung bewegt, obwohl ausdifferenzierten Nervenzellen eine Mitose nicht möglich ist. Es kommt zu Signalkonflikten und die Neurone gehen in die Apoptose. ^[2] Allerdings gibt es noch viele weitere Theorien zur Pathogenese, so dass die Frage noch nicht endgültig geklärt ist.

Makro: Verlust der Pigmentierung der Substantia nigra im Mittelhirnschnitt.

Mikro: Verlust der melaninhaltigen dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, Lewy bodies.

Klinik: Rigor, Ruhetremor (distal betonter oft asymmetrischer Antagonistentremor, 5 Hz), Brady-/Hypo-/Akinese, Störung der posturalen Reflexe (Haltungskontrolle) mit Fallneigung nach vorne, Zahnradphänomen, typisches Gangbild mit kleinschrittigem Gang (erhöhte Wendeschrittzahl), autonome Störungen (Obstipation), Hypomimie, Freezing, monotone Sprache, Mikrographie, Rücken- und Schulterschmerzen.

DD.: Idiopathische Parkinson-Plus-Syndrome: Multisystematrophie (MSA), Corticobasalganglionäre Degeneration (CBD), Lewy-Körperchen-Demenz, progressive supranukleäre Blickparese (PSP). Sekundäres (symptomatisches) Parkinson-Syndrom: Medikamentös (Neuroleptika), toxisch (MPTP), i.R.v. Morbus WILSON (hepatolentikuläre Degeneration), postenzephalitisch, traumatisch (Boxer).

[Bearbeiten] Atypische PARKINSON-Syndrome

[Bearbeiten] Multi-System-Atrophie (MSA)

Ältere Bezeichnungen: Olivopontocerebelläre Atrophie (OPCA), striatonigrale Degeneration (SND), Idiopathische orthostatische Hypotonie (SHY-DRAGER-Syndrom)

Klinik: PARKINSON-Symptome, zerebelläre Symptome, autonome Störungen.

[Bearbeiten] Progressive supranukleäre Blickparese (PSP)

Syn.: STEELE-RIRCHARDSON-OLZEWSKI-Syndrom

Klinik: Vertikale Blicklähmung, Gangunsicherheit, Sprachstörungen.

[Bearbeiten] Trinukleotid-Erkrankungen

[Bearbeiten] Chorea HUNTINGTON

Huntington's disease

Ep.: 1:10.000, Erstmanifestation: ca. 40 - 50 Lj.

Ät.: Autosomal-dominant-erbliche Expansion von Trinukleotidsequenzen.

Genetik:

• Physiologische Wiederholungsfrequenz des Basentripletts CAG im IT15-Gen auf Chromosom 4:9-35.
• Normal: 10 - 30, unvollständige Penetranz: 36 - 39, Manifestation: 40 - 250 (korreliert mit Erstmanifestationsalter). Juvenile Chorea Huntington bei > 60 CAG-Tripletts.
• Autosomal-dominant.
• Antizipation bes. bei väterlicher Transmission (CAG-Repeats verlängern sich in der Spermiogenese).

Pg: Das Triplett CAG kodiert für die Aminosäure Glutamin. Der erhöhte Glutamineinbau in das Protein Huntingtin verändert seine biochemischen Eigenschaften, z.B. seine Abbaufähigkeit im Proteasom. Es kommt zu amyloidähnlichen inclusion bodies aus Polyglutamin-Aggregaten im Striatum mit konsekutiver Nervenzellschädigung.

Makro: Atrophie des Nucleus caudatus (Neuronenverlust, Gliose).

Mikro: Absterben kleiner Neurone im Striatum.

Klinik: Progredienter neurologischer Zerfall über 10 bis 20 Jahre mit letalem Ausgang. Psychiatrische Symptome (unspezifisch, Depression, Psychosen, im Verlauf Demenz). Choreatiforme Bewegungsstörungen, Athetose, Dysarthrie.

Weblink: OMIM - Huntington disease (HD)

[Bearbeiten] FRIEDREICH-Ataxie (FRDA1)

Ep.: 1 : 150.000 Geburten, Manifestationsalter 6. bis 14. Lebensjahr

Ät.: Autosomal-rezessive Trinucleotiderkrankung, betroffen sind GAA-Repeats im pleiotropen mitochondrialen Frataxin-Gen. Die Expression des 210 Aminosäuren langen Proteins fällt ab unter 10% der Norm.

Pg: Störung der Eisenhomöostase und Anreicherung in den Mitochondrien -> Dysfunktion -> Degeneration bes. energieintensiver Gewebe.

Morph. und Klinik:

• Tractus spinocerebellaris -> Gang-, Stand- und Extremitätenataxie
• Hinterstränge -> Vibrationsempfindung gestört
• Hinterwurzel -> Reflexabschwächung, Sensibilitätsstörungen
• Kleinhirn (spät) -> Dysarthrie, skandierende Sprache, „Löwenstimme“, Augenbewegungsstörungen, Nystagmus, Ataxie
• Weitere nervale Störungen: Spastische Pyramidenbahnzeichen, Neuropathie, Friedreichfuß (supinierter Hohlfuß + Spitzfuß), Hör- und Sehschwäche, Hirnleistungsstörungen bis zur Demenz.
• Sonstiges: Kardiomyopathie, Diabetes mellitus, Knochenveränderungen (Skoliose)

Das zweite motorische Neuron scheint nicht betroffen zu sein (?).

Prg.: Verlauf langsam progredient, Tod mit 40 bis 45 Lj.

DD.: Funikuläre Myelose bei B12-Mangel

Weblinks: OMIM - Friedreich ataxia (FRDA1), OMIM - FRDA2

[Bearbeiten] Spinozerebelläre Ataxie

[Bearbeiten] Paraneoplastische Kleinhirndegeneration

Ep.: Bei ca. 9 % der Malignomerkrankungen (autoptisch).

Ät.: Paraneoplastische Autoantikörper, z.B. α-Hu (kleinzelliges Bronchialkarzinom), α-Yo (Ovarialkarzinom).

Mikro: Diffuse Rindenatrophie (Purkinje-Zellen), entzündliche Infiltrate. Neuropathie, Gangliopathie.

Klinik: Kleinhirnsyndrom (Rumpfataxie, Dysmetrie, Dyssynergie (Rebound-Phänomen), Intentionstremor (antagonistisch, proximal, 2-3Hz), Nystagmus, sakkadierte Blickfolge, Oszillopsien, skandierendes Sprechen, Dysarthrie).

[Bearbeiten] A-α-Motoneuron-Erkrankungen

[Bearbeiten] Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)

amyotrophic lateral sclerosis

Etym.: A myo trophie = Fehlende „Ernährung“ des Muskels. Lateralsklerose = seitliche Vernarbung.

Ep.: Inzidenz 1-2:100.000, Prävalenz 5:100.000

Ät.: 95 % sporadisch (SALS). 5 % familiär (FALS). In 20 % der Fälle von FALS sind die mutierten Gene bekannt, insgesamt 8 Stück. Das wichtigste dieser Gene ist das 1993 gefundene Gen für die zytosolische Cu,Zn-Superoxiddismutase 1 (SOD-1), hier sind mittlerweile mehr als 100 Mutationen bekannt, die meist autosomal-dominant weitergegeben werden. Insgesamt erklären die SOD-1-Defekte aber auch nur weniger als 2 % der ALS-Fälle.

Pg.: Degeneration des 1. motorischen Neurons (Pyramidenbahn, Tractus corticobulbaris) und/oder des 2. Neurons (α-Motoneuron im Vorderhorn des Rückenmarks bzw. im Stammhirn). Die Degeneration ist nicht streng systematroph d.h. hier auf die Motoneurone beschränkt, in 5 % der Fälle findet sich auch eine frontotemporale Demenz.

Makro: Atrophie der vorderen Spinalnervenwurzeln, Atrophie der Vorderhörner, tastbare Sklerosierung der lateral im weißen Rückenmark gelegenen Pyramidenbahn. Evtl. Atrophie des Gyrus praecentralis.

Mikro: Degeneration der Vorderhorn-Motoneurone (Neuronopathie). In der Markscheidenfärbung ist die Atrophie der Pyramidenbahn sichtbar. Mikro Muskel: Neurogene Muskelatrophie (gruppierte Myozytenatrophie der betroffenen motorischen Einheiten), reaktive Hypertrophie nicht betroffener Muskelzellen.

Prg.: Meist rasch progredient, letal (CO₂-Narkose im respiratorischen Versagen), mittlere Überlebenszeit nach Diagnose ca. 3 Jahre, selten bis zu 15 Jahren und länger (Bsp. Stephen Hawking, bekannter Physiker).

Weblink: OMIM - Amyotrophic lateral sclerosis

[Bearbeiten] Hereditäre spastische Paraparese (HSP)

Pg.: Schädigung des oberen Motoneurons.

[Bearbeiten] Spinale Muskelatrophie (SMA)

Spinal muscular atrophy

Erkrankungen mit Untergang der (unteren) α-Motoneurone

• Typ I - WERDNIG-HOFFMAN (Akute infantile SMA) - Erstes Lebensjahr
• Typ II - Chronische infantile SMA (Intermediäre SMA) - Erstes Lebensjahr
• Typ III - KUGELBERG-WELANDER (Juvenile SMA) - Kindesalter
• Typ IV - Adulte Form

Weblinks: OMIM - SMA 1, SMA 2, SMA 3, SMA 4

[Bearbeiten] Prionenerkrankungen

Ät.: Genetisch (Prion-Protein-Mutation), spontan, infektiös (chirurgische Instrumente, Cornea- und Duratransplantation, Kuru, BSE-Übertragung durch Tiermehlverfütterung)

Pg.: Physiologisch im Körper vorkommende, aber fehlgefaltete Proteine mit gesteigerter Ausbildung von Beta-Faltblattstrukturen und Neigung zur Polymerisation bilden wasserunlösliche, protease- und lösungsmittelresistente Ablagerungen. Die Prion-Partikel können richtig gefaltete Proteine umfalten und dadurch eine fatale Kettenreaktion in Gang setzen.

Mikro: Spongiöse Veränderungen, astrozytäre Gliose, evtl. Ablagerungen wie Amyloid (Gertmann-Sträussler-Scheinker-Erkrankung), Kuru-Plaques (Kuru) und floride Plaques.

Weblink: http://www.prionforschung.de/

[Bearbeiten] CREUTZFELDT-JAKOB-Krankheit (CJD)

Ep.: Mittleres Lebensalter.

Mikro: Spongiforme Gewebsauflockerung durch Neuronentod, Astrozytenvermehrung (Gliose).

Makro: Hirnatrophie mit Ventrikelerweiterung.

Liquor: Protein 14-3-3, τ-Protein, NSE, S-100.

Klinik: Uncharakteristische Prodromi, rasche Demenzentwicklung, EPM-Symptome (Myoklonien, Rigor), Paresen, EEG-Veränderungen.

Prg.: Tod meist innerhalb eines Jahres.

[Bearbeiten] Neue Variante der CREUTZFELDT-JAKOB-Krankheit (nvCJD)

Ät.: Vermutlich BSE-assoziiert, Übertragung auch über Bluttransfusionen^[3]

Klinik: Unterschiede zur klassischen CJD: früherer Beginn (18 - 41 Lj.), längerer Verlauf, mit psychiatrischen Symptomen, keine EEG-Anomalien, Strukturunterschiede.

Spongiöse Veränderung und Neuronenverlust bei vCJD, H&E.

Typische Amyloid-Plaques bei vCJD, H&E.

[Bearbeiten] Sonstiges

[Bearbeiten] Einseitige Hippocampus-Sklerose

Klinik: Temporallappenepilepsie

[Bearbeiten] Weblinks

• WebPath: CNS Degenerative Diseases

[Bearbeiten] Quellen

1. ↑ Rogaeva E et al. “The neuronal sortilin-related receptor SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease”. Nat Genet, Epub Jan 14 2007. DOI:10.1038/ng1943. PMID:17220890
2. ↑ Höglinger GU et al. “The pRb/E2F cell-cycle pathway mediates cell death in Parkinson's disease”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, [Epub Feb 21 2007]. DOI:10.1073/pnas.0611671104.
3. ↑ ?. “Clinical presentation and pre-mortem diagnosis of variant Creutzfeldt-Jakob disease associated withblood transfusion”. The Lancet, 368(9552):2061-2067, Dec 2006. - rme. “Großbritannien: Dritter Patient nach Bluttransfusion an vCJD gestorben”. Deutsches Ärzteblatt, Dez 8 2006.