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Biochemie und Pathobiochemie: Druckversion

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Vorwort

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Dieses Buch ist all jenen gewidmet, die sich mit der Biochemie des menschlichen Körpers näher beschäftigen möchten. Dem Leser möge das Buch als „Reiseführer“ dienen, um sich im ebenso faszinierenden wie verworrenen Labyrinth der Stoffwechselwege zurecht zu finden.

Die Reihenfolge der Kapitel auf der Startseite ist angelehnt an die Übersicht der KEGG Pathway Database. Anhand einer Übersichtsseite kann man sich weiterhin die wichtigsten Verknüpfungspunkte der verschiedenen Wege klar machen. Anders als ein herkömmliches Lehrbuch bietet ein E-Book die Möglichkeit, die Vernetzung der Stoffwechselwege durch Querverweise (Links) so nachzubilden, dass man sich relativ mühelos durch das Netzwerk der metabolischen Pfade klicken kann. So kann der Leser die Zusammenhänge der verschiedenen Wege bequem im Detail explorieren, z.B. das Woher und Wohin der C1-Reste (Folatstoffwechsel) oder wo überall eine bestimmte Aminosäure eine Rolle spielt.

Die graphische Darstellung der einzelnen Wege erfolgt in einer weitgehend standardisierten Tabellen-Form, die einen Überblick geben und möglichst viele Informationen zusammenfassen soll. Man findet hier Angaben zu den Substraten und Reaktionspartnern, die umgesetzt werden, zu den beteiligten Cofaktoren, zu den die Reaktionen katalysierenden Enzymen inklusive ihrer Regulationsmöglichkeiten und assoziierten Erkrankungen (Enzymdefekte). Um das, was in den Stoffwechselwegen passiert, auch intuitiv begreifbarer zu machen sind neben den Hauptsubstraten auch wichtige Reaktionspartner farblich markiert, so z.B. die energiereichen Phosphate und Reduktionsäquivalente, die beide eine Form der Energiewährung in der Zelle darstellen. Weiterhin das energiearme Endprodukt sämtlicher Abbauwege Kohlendioxid bzw. Bicarbonat, das größtenteils abgeatmet wird oder wie andere C1-Reste dazu genutzt werden kann, um bestimmte Moleküle mit einzelnen Kohlenstoffatomen auszustatten. Und letztlich der Stickstoff, der z.B. im Aminosäuren- und Nukleotidstoffwechsel eine bedeutende Rolle spielt. Auch die Stellschrauben der Substratflüsse, die „Schlüsselenzyme“ sind derart hervorgehoben.

Die Begleittexte werden ergänzt durch Bezüge zu den klinischen Fächern (Pathologie, Pharmakologie/Toxikologie, Labordiagnostik u.a.), um auch hier das Verständnis der Zusammenhänge zu erleichtern. Die hereditären Stoffwechseldefekte (inborn errors of metabolism), mit denen jeder Arzt früher oder später in Berührung kommt, werden ausführlich in eigenen Kapiteln beleuchtet.

Ein großer Dank gilt Benutzer:NEUROtiker für das Zeichnen der zahllosen chemischen Formeln.

Und zu guter Letzt: Die Autoren freuen sich über Kritik, Anregungen und Verbesserungsvorschläge!


Die Bausteine des Lebens

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Die Zusammensetzung des Körpers aus den Elementen

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Das  Periodensystem mit den für das Leben bedeutsamen Substanzen.
H   He
Li Be   B C N O F Ne
Na Mg   Al Si P S Cl Ar
K Ca Sc   Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr
Rb Sr Y   Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe
Cs Ba La * Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn
Fr Ra Ac ** Rf Db Sg Bh Hs Mt Ds Rg
 
  * Ce Pr Nd Pm Sm Eu Gd Tb Dy Ho Er Tm Yb Lu
  ** Th Pa U Np Pu Am Cm Bk Cf Es Fm Md No Lr
 
Grundelemente Mengenelemente Essentielle Spurenelemente Sonstige Spurenelemente

Die Grundelemente

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Von der Antike bis weit ins Mittelalter nahm man an, dass der Körper aus den vier Elementen Erde, Wasser, Luft und Feuer besteht. Heute wissen wir, dass sich alle Lebewesen überwiegend aus den vier Elementen Sauerstoff (Oxygenium), Kohlenstoff (Carbonium), Wasserstoff (Hydrogenium) und Stickstoff (Nitrogenium) bzw. ihrer Verbindungen zusammensetzen. Diese Nichtmetalle bilden zusammen bereits etwa 95 % unseres Körpergewichts. Die vier Hauptgruppenelemente wurden von der Natur offensichtlich deswegen bevorzugt, weil sie stabile kovalente Bindungen und eine niedrige Masse bieten.

Sauerstoff (63 %) und Wasserstoff (10 %) liegen überwiegend in der Verbindung Wasser (H2O) vor, aus dem wir zu 2/3 bis 3/4 bestehen. Während wir das Wasser als äußeren Lebensraum vor etwa 400 Millionen Jahren verlassen haben, bevorzugen unsere Zellen nach wie vor ein wässriges Milieu für ihre Lebensäußerungen, weswegen sich Landbewohner das Wasser sozusagen mitgenommen haben. Wasser ist aufgrund seiner besonderen chemisch-physikalischen Eigenschaften als Trägerlösung sämtlicher biochemischer Reaktionen und als Transportmedium innerhalb und außerhalb der Zelle essentiell.

Zusammensetzung des menschlichen Körpers.

Bezogen auf 70 kg Körpergewicht.

Aus Flindt 1995, nach Heidermanns 1957, Kleiber 1967.

Element Gew-% ca. Masse ca.
Sauerstoff (O) 63 44 kg
Kohlenstoff (C) 20 14 kg
Wasserstoff (H) 10 7 kg
Stickstoff (N) 3 2,1 kg
Kalzium (Ca) 1,5 1 kg
Phosphor (P) 1 0,7 kg
Kalium (K) 0,25 170 g
Schwefel (S) 0,2 140 g
Chlor (CI) 0,1 70 g
Natrium (Na) 0,1 70 g
Magnesium (Mg) 0,04 30 g
Eisen (Fe) 0,004 3 g
Kupfer (Cu) 0,0005 300 mg
Mangan (Mn) 0,0002 100 mg
Iod (I) 0,00004 30 mg

So besitzt Wasser z.B. eine hohe Wärmekapazität, kann gut Protonen abgeben und aufnehmen und ist polar (Dipol), es besitzt eine optimale Viskosität und Oberflächenspannung sowie einen hohen Siede- und niedrigen Gefrierpunkt. Auch für die Physiologie (Wärmeregulation) und Ökologie (Dichteanomalie des Wassers) sind die besonderen Eigenschaften des Wasser bedeutsam, so dass die Existenz von Leben ohne die Existenz von Wasser schwer vorstellbar erscheint.

Sauerstoff (2 mögliche Bindungen) und besonders Wasserstoff (1 Bindung) kommt weiterhin in den meisten organischen Molekülen vor. Beide sind auch an der zellulären Atmung beteiligt. Ein Wasserstoffatom besteht aus einem Proton (H+) und einem Elektron (e-), daher werden Wasserstoffübertragungen auch zur Elektronenübertragung genutzt, um z.B. chemische Energie zu transferieren.

Stickstoff (3 Bindungen) findet sich besonders in Aminosäuren, den Bausteinen der Proteine und in Purinen und Pyrimidinen, den Bausteinen der DNA und RNA.

Kohlenstoff bildet das „Skelett“ aller organischen Moleküle. Seine Fähigkeit, gleichzeitig 4 Bindungen eingehen zu können (4 Außenelektronen), ist die Grundlage für die unglaubliche Vielfalt an einfachen und komplexen organischen Molekülen, die die Natur hervorbringt. Die freien „Ärmchen“ der Kohlenstoffgerüste werden im einfachsten Falle von Wasserstoff besetzt, weswegen man es sich bei den Strukturformeln meist spart, sie einzuzeichnen. Derartige Kohlenwasserstoffe sind unpolar und deswegen wasserabweisend (hydrophob). Durch Modifikation mit anderen Atomen, die sog. funktionelle Gruppen bilden (z.B. basische Aminogruppen (-NH2 bzw. -NH3+) oder saure Carboxylgruppen (-COOH bzw. -COO-)) sowie das Einfügen von Doppelbindungen und anderes mehr gewinnen die Moleküle ihre Vielfalt an charakteristischen chemischen Eigenschaften und Interaktionsmöglichkeiten.

Die Mengenelemente

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Neben den 4 Grundelementen dominieren die 7 Mengenelemente das molekulare Leben, die ebenfalls zu den Hauptgruppenelementen gehören. Es handelt sich um die Alkalimetalle Natrium (Na) und Kalium (K), die Erdalkalimetalle Magnesium (Mg) und Kalzium (Ca), die Nichtmetalle Phosphor (P) und Schwefel (S) und das Halogen Chlor (Cl). Die Metalle geben ihre ein oder zwei äußeren Elektronen leicht ab, Halogene füllen sich die Lücke in der äußersten Elektronen-Schale gerne auf (Oktettregel). Daher liegen diese Elemente im wässrigen Milieu des Körpers meist in Form von Ionen (geladene Teilchen, Elektrolyte) vor: Na+, K+, Mg2+, Ca2+ und Cl. Diese Ionen spielen eine große Rolle bei der Regulation des osmotischen Drucks und des Wasserhaushalts (bes. Natrium), für elektrische Aktivitäten (Ruhepotential und Aktionspotentiale an Muskel- und Nervenzellen, bes. Kalium und Natrium) und Transportvorgänge an Zellmembranen (Na+/K+-Pumpe, Na+/Glucose-Symporter u.a.) sowie als sekundärer Botenstoff in der Zelle (Kalzium z.B. in Muskelzellen) und Cofaktor der Blutgerinnung (Kalzium). Chlor findet sich auch im Magen in Form von Salzsäure (HCl = H+ + Cl). Phosphor und Schwefel findet man häufig in Form der Säureanionen Phosphat (HPO42–) und Sulfat (SO42–).

Kalzium bildet zusammen mit Phosphat in Form von Kalzium-Hydroxylapatit (Ca5(PO4)3(OH)) den (extrazellulär abgelagerten) mineralischen Anteil des Knochens und der Zähne, was sich auch entsprechend in den Gewichtsprozenten eines Wirbeltiers (siehe Tabelle) niederschlägt. Phosphat findet sich weiterhin in vielen organischen Molekülen. Beispiele sind die Nukleotide wie z.B. Adenosintriphosphat (ATP), die für den Energiestoffwechsel wichtig sind (energiereiche Phosphorsäureanhydridbindungen) und aus denen die Nukleinsäuren (DNA und RNA) bestehen und die Phospholipide, die die Zellmembranen aufbauen (der polare hydrophile Phosphatkopf weist zur wässrigen Phase). Phosphate sind auch an der Regulation des Säure-Basen-Haushalts beteiligt (Phosphatpuffer).

Schwefel findet man z.B. in den Aminosäuren Cystein und Methionin, in den Vitaminen Thiamin (B1) und Biotin sowie in den Glycosaminoglycanen Keratansulfat, Chondroitinsulfat (Knorpel, Haare, Nägel) und Heparansulfat (gerinnungsaktiv). Weiterhin findet man sog. Eisen-Schwefel-Zentren in den Proteinkomplexen der Atmungskette.

Die Spurenelemente

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Spurenelemente sind wie der Name schon sagt nur in Spuren im Körper vorhanden, trotzdem sind zumindest die essentiellen Spurenelemente lebensnotwendig. Viele davon gehören zu den Nebengruppenelementen bzw. Übergangsmetallen. Man findet sie vielfach als funktionstragende Elemente in Enzymen. Daneben sind sie wichtig für weitere Funktionen: Eisen ist z.B. das Zentralion des Häm-Moleküls, das man in verschiedenen Enzymen (z.B. Cytochrom P450) findet, aber auch als das Sauerstoff-Bindungsmolekül im Hämoglobin und Myoglobin. Jod ist ein Bestandteil der Schilddrüsenhormone. Zink stabilisiert die Speicherform des Insulins.

Die Biomoleküle

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Aus den oben beschriebenen Elementen rekrutieren sich neben einfachen anorganischen Verbindungen wie Wasser, Hydrogencarbonat und Kalziumphosphat (Kalzium-Hydroxylapatit) die organischen Moleküle aus denen alle Lebewesen aufgebaut sind. Vier große Gruppen nehmen hier eine besondere Stellung ein:

  1. Proteine: Alle Proteine sind aus einem Pool von etwa 20 Aminosäuren aufgebaut. Mit etwa 18 % haben Sie den größten Anteil an einer menschlichen Zelle direkt nach dem Wasser. Proteine erfüllen strukturelle Funktionen, etwa im Bindegewebe, in den Muskeln oder beim Zytoskelett. Außerdem sind sie in Form von Enzymen und Transportproteinen maßgeblich am Stoffwechsel und Transportprozessen beteiligt. Einige Aminosäuren und ihre Derivate erfüllen weitere Funktionen, z.B. als Signalmoleküle (Bsp.: Die Aminosäuren Glycin, Glutamat, Aspartat, die Schilddrüsenhormone L-Thyroxin und Trijodthyronin sowie die biogenen Amine Histamin und Serotonin).
  2. Lipide (Fette): Sie stellen durchschnittlich 5 % der Zellmasse und dienen einerseits zur Speicherung von Energie in Form der Di- und Triglyceriden in Fettzellen, andererseits bilden sie das Gerüst der Membranen, die sich in Zellen und um Zellen herum befinden, und ermöglichen so eine Kompartimentierung (Gliederung in chemische Reaktionsräume). Ferner gehören einige der Botenstoffe im Körper zur Gruppe der Lipide.
  3. Kohlenhydrate (Zucker): Ungefähr 2 % des Gewichts einer menschlichen Zelle fallen auf diese Stoffgruppe. Sie sind die primäre Energiequelle für den Körper, allen voran Glucose. Zur schnellen Verfügbarkeit werden auch sie in Energiespeichern in Form von Glykogen eingelagert, diese Speicher sind jedoch recht begrenzt. Weiterhin finden sich Kohlenhydrate als „Ketten“ oder „Bäume“ an Proteine gehaftet, dadurch ergänzen sie deren funktionelles Spektrum, vor allem im extrazellulären Raum und spielen eine Rolle bei der Zell-Zell-Interaktion.
  4. Nukleinsäuren: Die wohl wichtigste Aufgabe von Nukleinsäuren besteht in der Speicherung und Weitergabe der Erbinformation, vermittelt durch die DNA. Daneben spielen sie – in Form verschiedener Klassen von RNA – auch eine essentielle Rolle in der Umsetzung dieser Information in den Aminosäuren-Code der Proteine. In menschlichen Zellen sind sie zu durchschnittlich 1,5 % der Masse vertreten.

Mit Ausnahme der Lipide liegen alle diese Stoffgruppen als Polymere vor oder können zu solchen verknüpft werden. Die Natur erreicht dadurch, dass aus wenigen, einfachen, monomeren Bausteinen durch Kombination eine riesige Anzahl komplexer Moleküle aufgebaut werden kann, die an die jeweiligen Anforderungen angepasst sind.

Monomere Polymere
Aminosäuren Oligopeptide und Proteine (Eiweiße)
Monosaccharide (z.B. Glucose, Fruktose, Galaktose) Disaccharide (z.B. Saccharose, Lactose) und Polysaccharide (z.B. Stärke, Glycogen, Heteroglycane).
Purin- und Pyrimidin-Nukleotide Nukleinsäuren (z.B. Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Ribonukleinsäure (RNA))

Diese Mono- und Polymere haben charakteristische Eigenschaften:

  • Polarität – Sowohl die Monomere als auch die Polymere sind meist nicht symmetrisch, sondern haben zwei verschiedene Enden. Proteine haben ein N-terminales und ein C-terminales Ende, Kohlenhydrate haben oft ein reduzierendes und ein nicht-reduzierendes Ende, Nukleinsäuren haben pro Einzelstrang ein 3'-OH- und ein 5'-OH-Ende.
  • Informationsgehalt – Proteine/Peptide/Aminosäuren, Kohlenhydrate, Lipide u.a. Moleküle können Informationen tragen, die in Form der 3-dimensionalen Struktur kodiert ist. Die Decodierung erfolgt durch ein Molekül, das zu dieser Struktur komplementär aufgebaut ist. So erkennt z.B. der Insulinrezeptor spezifisch das Insulin-Peptid, ein Immunglobulin (Antikörper) erkennt spezifisch sein Antigen (z.B. ein Virus) und ein Enzym erkennt spezifisch die Substrate, die es umsetzt. In der DNA und RNA werden Informationen hingegen in einer abstrakten oder „digitalen“ Form verschlüsselt. So wird z.B. die Information für die Aminosäurensequenz eines Proteins auf der DNA – ein sog. Gen – in Form eines 4-Buchstaben-Codes abgelegt, wobei jede Aminosäure von 3 Buchstaben, d.h. einem Basentriplett, kodiert wird.

Neben den beschriebenen vier großen Gruppen kommen noch weitere chemische Verbindungen im Körper vor, wie anorganische Ionen (z.B. Phosphat oder Hydrogencarbonat), sowie eine Vielzahl organischer Verbindungen (z.B. Harnstoff, viele Vitamine), die sich nicht in eine dieser Gruppen einteilen lassen. Sie machen zusammen etwa 3,5 % der Masse einer Zelle aus.

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Energetik chemischer Reaktionen

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Einführung

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Im folgenden Abschnitt geht es um einige Grundprinzipien, die dem Ablauf chemischer Reaktionen zugrundeliegen. Auch wenn man die Formeln anfangs vielleicht nicht ganz versteht, so kann man sich doch vielleicht mit Hilfe der Alltagserfahrung eine Vorstellung davon machen, was passiert, wenn eine Zelle große Moleküle in kleinere zerlegt oder umgekehrt große aus kleinen aufbaut und wann sie dabei Energie gewinnt oder aufbieten muss.

Wenn beispielsweise Holz im Kamin verbrennt und der Umgebung Wärme spendet, dann passiert dabei folgendes: Die im Brennholz enthaltenen großen Zellulose-Moleküle werden bei der Reaktion mit Sauerstoff in eine viel größere Anzahl einfacher energiearmer Bausteine (Kohlendioxid, Wasser) zerlegt und die dabei frei werdende Energie wird in Form von Wärme an die Umgebung abgegeben. Dass dieser Prozess freiwillig abläuft, und zwar hier nur in eine bestimmte Richtung, hat einen bestimmten Grund: Das Holz strebt wie alle Systeme einen energiearmen Zustand an. Dafür muss es Energie z.B. in Form von Wärme an die Umgebung abgeben. Diese Energie steckt z.B. in den chemischen Bindungen der komplexeren Moleküle wie der Zellulose. Sie steckt aber auch in der „Ordnung“ der Struktur. Dass Systeme zur Unordnung neigen und nur unter Einsatz von Energie zu beherrschen sind kennt jeder, der einen Haushalt führt oder einen Garten pflegt. Dass insgesamt trotzdem soviel Ordnung auf unserem Planeten zu finden ist verdanken wir primär der Sonne, die uns ständig Energie in Form von Licht und Wärme zuführt. Die Lichtenergie wird vor allem von grünen Pflanzen in chemische Energie umgewandelt, in Form von Glucose, Zellulose u.a. energiereichen Moleküle gespeichert und über die Nahrungskreisläufe weiterverteilt.

Thermodynamik

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Hauptsätze

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Die zwei Hauptsätze der Thermodynamik lauten:

1. Hauptsatz: Die gesamte Energie in einem System und seiner Umgebung bleibt konstant.

2. Hauptsatz: Bei spontan ablaufenden Vorgängen kann die Entropie (die „Unordnung“) eines Systems und seiner Umgebung nie kleiner werden.

Reaktionsenthalpie H

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Angenommen wird eine Reaktion der Form A + B ⇔ C + D (A und B reagieren miteinander zu C und D).

A und B sind hier die Edukte, C und D die Produkte. Die Reaktion kann prinzipiell in beide Richtungen ablaufen, Hin- und Rückreaktionen laufen gleichzeitig ab.

Die Änderung der inneren Energie, der sog. Reaktionsenthalpie ΔH zwischen Produkten und Edukten einer Reaktion entspricht unter isobaren und isothermen Bedingungen der Summe aus der Reaktionswärme und der geleisteten Arbeit. Die Arbeit ist hier vernachlässigbar, so dass wir die Änderung der Reaktionsenthalpie ΔH mit der Reaktionswärme gleichsetzen können.

  • Ist ΔH < 0, dann ist die Reaktion exotherm, gibt also Energie in Form von Wärme an die Umgebung ab.
  • Ist ΔH > 0, so ist die Reaktion endotherm, d.h. sie nimmt Energie in Form von Wärme aus der Umgebung auf.

Reaktionsentropie S

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Auch die Entropie ist eine Form der Energie in einem System. Die Entropie ist ein Maß für die Unordnung eines Systems. Mit wachsender Unordnung wächst die Entropie und die Energie nimmt ab. Umgekehrt muss Energie aufgewendet werden, um in einem System Ordnung zu erzeugen und die Entropie zu vermindern.

Gibbs freie Energie

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Für Gibbs freie Energie (= freie Reaktionsenthalpie) gilt: ΔG = ΔH – T ∙ ΔS

  • Ist ΔG < 0, so ist die Reaktion exergon, d.h. sie kann Arbeit leisten und sie läuft freiwillig ab.
  • Ist ΔG > 0, so ist die Reaktion endergon und sie läuft nur dann ab, wenn Arbeit investiert wird.

ΔG ist ein Maß für die Änderung der Gesamtenergie im System und damit für die Triebkraft der Reaktion. Die Triebkraft nimmt zu (d.h. ΔG ist umso negativer), je positiver die Entropieänderung ΔS und je negativer die Reaktionsenthalpie ΔH. D.h. in einfachen Worten: Eine Reaktion läuft umso freiwilliger ab, je mehr dabei die Unordnung zunimmt und je mehr Wärmeenergie dabei frei wird. Mit zunehmender Temperatur T in Kelvin steigt der Einfluss der Entropieänderung ΔS.

Chemische Gleichgewichte

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Wenn das chemische Gleichgewicht zwischen Edukten und Produkten erreicht ist, dann gilt: ΔG = 0 und die Hinreaktion läuft genauso schnell ab wie die Rückreaktion. Die aktuelle Triebkraft ΔG hängt von den aktuellen Konzentrationen K der beteiligten Edukte und Produkte ab.

ΔG = ΔG0 + R ∙ T ∙ ln K mit K = [C]∙[D]/[A]∙[B]

ΔG0 ist die Energieänderung, die notwendig ist oder frei wird, wenn die Edukte vollständig in die Produkte überführt werden. Dieser Wert ist damit ein Maß für die Lage des Gleichgewichts. Ist ΔG0 positiv, die Reaktion als endergon, so liegt das Gleichgewicht eher links bei den Edukten, ist ΔG0 negativ, die Reaktion als exergon, so liegt das Gleichgewicht eher rechts bei den Produkten.

Für die Gleichgewichtslage mit ΔG = O ergibt sich aus der Formel:

ΔG0 = – R ∙ T ∙ ln KGW

D.h. ΔG0 ist temperaturabhängig und lässt sich aus den Konzentrationen der Reaktionspartner bestimmen, wenn sich das chemische Gleichgewicht eingestellt hat (R ist die allgemeine Gaskonstante).

Gekoppelte Reaktionen

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Wassermühle in Sythen.

Endergone Reaktionen (ΔG0 positiv) laufen auch dann effektiv ab, wenn sie mit exergonen gekoppelt werden. Bsp.:

Reaktion 1
Reaktion 2
Gesamtreaktion:

Das ΔG0 Ges der Gesamtreaktion ergibt sich aus der Summe von ΔG0 1 und ΔG0 2. In biologischen Systemen werden energetisch ungünstige Reaktionen (z.B. Biosynthesen) häufig mit der Hydrolyse von ATP (ATP ⇒ ADP + Pi) gekoppelt, eine stark exergone Reaktion. Die Energie steckt dabei vorwiegend in der Phosphorsäureanhydrid-Bindung zwischen dem zweiten und dritten Phosphat-Rest des ATPs. Ein zweiter wichtiger Energiezwischenspeicher ist reduziertes Nicotinamid-adenin-dinucleotid(-phosphat), abgekürzt: NAD(P)H + H+. Hier liegt die Energie in Form der Reduktionskraft vor, d.h. in der Fähigkeit energiereiche Elektronen zu übertragen. Während NADPH/H+, das z.B. im Pentosephosphatweg regeneriert wird, Biosynthesen antreiben kann, speist NADH/H+ seine Elektronen überwiegend in die Atmungskette ein zur ATP-Gewinnung.

Im Körper kann so die Energie, die aus dem schrittweisen Abbau (Katabolismus) von Glucose, Aminosäuren und Fetten stammt und in Form von ATP und NADPH zwischengespeichert wurde, zur (endergonen) Biosynthese (Anabolismus) der verschiedensten Biomoleküle und anderer Prozesse (z.B. Transportvorgänge oder Bewegung) verwendet werden.

Fließgleichgewicht

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Die vorgenannten Betrachtungen beziehen sich auf geschlossene Systeme, in denen sich nach einer gewissen Zeit ein stabiles Gleichgewicht einstellt.

Offene Systeme wie Lebewesen tauschen mit ihrer Umwelt jedoch ständig Energie und Stoffe aus. Dadurch kommt es bei den zahllosen chemischen Reaktionen im Körper praktisch nie zur Einstellung der Gleichgewichtslage, sondern die Edukte werden ständig in ihre Produkte umgewandelt. Dadurch bleiben auch die Intermediatkonzentrationen in einem gewissen Toleranzbereich weitgehend konstant.

Alle Lebewesen befinden sich mit ihrer Umgebung im Fließgleichgewicht, der sog. Homöostase. Sie sind auf ständige Energiezufuhr angewiesen, die auf unserem Planeten letztendlich von der Sonne stammt (E = H ∙ ν) und von den Pflanzen mit Hilfe der Photosynthese und Carbonfixierung chemisch fixiert wird.

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Enzyme

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Allgemeines

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Reaktionskinetik.

Enzyme katalysieren chemische Reaktionen, indem sie die Aktivierungsenergie herabsetzen. D.h. sie stabilisieren den energetisch ungünstigen Übergangszustand. Erst so können die chemischen Reaktionen auch bei Körpertemperatur in der notwendigen Geschwindigkeit ablaufen. Die endgültige Gleichgewichtslage bleibt davon jedoch unbeeinflusst, denn die hängt nur von der freien Reaktionsenthalpie (ΔG) ab.

Die katalysierte Reaktion kann prinzipiell in beide Richtung ablaufen. Weitere Eigenschaften sind die meist hohe Substratspezifität (Schlüssel-Schloss-Prinzip) und Reaktionsspezifität der Enzyme.

Enzyme werden nach den Reaktionen, die sie katalysieren, klassifiziert:

  1. Oxidoreduktasen katalysieren Redoxreaktionen.
  2. Transferasen übertragen funktionelle Gruppen von einem Substrat auf ein anderes.
  3. Hydrolasen spalten Bindungen unter Aufnahme von Wasser.
  4. Lyasen (Synthasen) spalten komplexere Produkte zu bzw. bilden sie aus einfacheren Substraten ohne Spaltung von ATP.
  5. Isomerasen katalysieren isomerische Umwandlungen.
  6. Ligasen (Synthetasen) spalten komplexere Produkte zu bzw. bilden sie aus einfacheren Substraten mit Spaltung von ATP.

Manche Enzyme zeigen eine größere Bandbreite an katalysierten Reaktionen und können mehreren Enzymklassen zugeordnet werden.

Mechanismen der enzymatischen Katalyse

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  • Säure-Basen-Katalyse
  • Kovalente Katalyse
  • Metallionen-Katalyse

Cofaktoren

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  • Metallionen
    • Magnesium (Mg) - Magnesium wird typischerweise von Kinasen genutzt (Mg-ATP als Substrat).
    • Eisen (Fe) - Häm-gebundenes Eisen ist an Elektronentransportvorgängen (Enzyme der mitochondrialen Atmungskette) sowie an verschiedenen Redoxreaktionen beteiligt (Cytochrom P450, Cyclooxygenase).
    • Kupfer (Cu) - Bestandteil der zytoplasmatischen Kupfer,Zink-Superoxiddismutase (SOD).
    • Zink (Zn) - Bestandteil der zytoplasmatischen Kupfer,Zink-Superoxiddismutase (SOD), der Carboanhydrase, der Carboxypeptidase, der alkalischen Phosphatase und von Steroidhormon-Rezeptoren.
    • Mangan (Mn) - Bestandteil der mitochondrialen Mangan-Superoxiddismutase (SOD)
  • Organische Verbindungen wie z.B. Vitamine, Biopterin.

Michaelis-Menten-Kinetik

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KM-Konstante.

Die Geschwindigkeit v des Substratumsatzes steigt zuerst linear mit der Substratkonzentration [S] und flacht dann zunehmend ab, bis das Enzym gesättigt und die Maximalgeschwindigkeit vmax erreicht ist. vmax hängt dann nur noch von der Enzymkonzentration [E] und der Wechselzahl des Enzyms kcat ab. Die Substratkonzentration in mmol/l, bei der das Enzym mit halbmaximaler Geschwindigkeit läuft nennt man Michaelis-Konstante Km. Je niedriger die Km, desto effizienter arbeitet das Enzym. Graphisch ergibt sich eine hyperbolische Sättigungskurve.

mit Vmax = kcat x [E]

Lineweaver-Burk-Auftragung

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Lineweaver-Burk-Diagramm

Die Konstanten der Michaelis-Menten-Kinetik können durch doppelt reziproke Auftragung von Reaktionsgeschwindigkeit 1/V und Substratkonzentration 1/[S] ermittelt werden. Diese Darstellung wird Lineweaver-Burke-Diagramm genannt und ergibt eine Gerade. vmax kann aus dem y-Achsenabschnitt und Km aus der Steigung der Geradengleichung berechnet oder aus dem x-Achsenabschnitt abgelesen werden.

y = Steigung mal x + y-Achsenabschnitt

Kooperativität

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Sigmoide Sättigungskurve.

Manche Enzyme zeigen eine sigmoide Sättigungskurve. Beschrieben wurde diese Kinetik erstmals beim Sauerstoffbindungsverhalten des Hämoglobins. Ein Hämoglobin-Molekül besteht aus 4 Untereinheiten. Hat eine dieser Untereinheiten Sauerstoff gebunden, so ändert sich die räumliche Konformation und die restlichen Untereinheiten binden Sauerstoff leichter. Bezogen auf ein Enzym mit mehreren Bindungsstellen heißt das, dass die Affinität eines Enzyms für ein Substrat im Falle einer positiven Kooperativität mit der Zahl der besetzten Substrat-Bindungsstellen zunimmt.

Allosterie

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Ein allosterisch regulierbares Enzym besitzt zusätzlich zu der/den Substratbindungsstelle(n) weitere Bindungsstellen für andere Effektoren, die die Enzymaktivität modulieren können. Ein Beispiel dafür ist die Phosphofructokinase (Glycolyse), die durch den allosterischen Regulator Fructose-2,6-bisphosphat aktiviert wird.

Allosterische Liganden vom V-Typ senken die vmax. Allosterische Liganden vom K-Typ beeinflussen die Substratkonzentration, bei der 1/2 vmax erreicht wird, d.h. die Km.

Enzyminhibition

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Lineweaver-Burke-Auftragungen bei verschiedenen Inhibitionen
  • Kompetitive Hemmung - Der dem Substrat strukturell ähnelnde Inhibitor konkurriert mit dem Substrat am aktiven Zentrum des Enzyms. Die Kinetik-Kurve wird nach rechts verschoben und die Km wird größer. Eine höhere Substratkonzentration kann die Hemmung durchbrechen.
  • Nicht-kompetitive reversible Hemmung - Der Inhibitor bindet außerhalb des aktiven Zentrums am Enzym oder am Enzym-Substrat-Komplex. Gesenkt wird v.a. die vmax.
  • Nicht-kompetitive irreversible Hemmung - Der Inhibitor bindet irreversibel und blockiert das Enzym. Die Hemmung ist mit einer höheren Substratkonzentration nicht zu durchbrechen.
    • Suizidinhibitoren - Suizidinhibitoren werden im aktiven Zentrum des Enzym umgesetzt, lösen sich dann aber nicht von diesem ab. Das Enzym ist dauerhaft blockiert.

Weitere Einflüsse auf die Enzymaktivität

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  • Temperatur (Faustregel: Verdopplung der Geschwindigkeit bei einer Temperaturerhöhung um 10°C).
  • pH - Enzyme haben bei einem bestimmten pH ihr Aktivitätsmaximum.
  • Redoxgleichgewicht - Oxidations- und Reduktionsmittel können die Enzymaktivität beeinflussen.

Regulation im Organismus

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Kurzfristig:

  • Änderungen der Substrat- und Produktkonzentrationen
  • Allosterische Regulation z.B. in Form einer Aktivierung durch die Edukte oder als Rückkopplungshemmung (Feedback-Hemmung) durch die Produkte. Oder durch eigens gebildete Zwischenprodukte.

Mittelfristig:

  • Interkonversion - Reversible kovalente Modifikation. Bsp.: Phosphorylierung des Enzyms durch spezifische Kinasen und Dephosphorylierung durch spezifische Phosphatasen.
  • Lokalisation des Enzyms und Kompartimentierung der Enzymaktivitäten.
  • Regulation der Halbwertszeit der mRNA (Translation) oder des Proteins (Enzym-Abbau durch Ubiquitinilierung).
  • Limitierte Proteolyse - Aktivierung durch Abspaltung von bestimmten Peptidstücken am Pro-Enzym (Zymogen). Bsp.: Das Pankreasenzym Trypsinogen wird erst im Darm durch die Enteropeptidase in das aktive eiweißspaltende Trypsin umgewandelt.

Längerfristig:

  • Regulation auf Ebene der DNA (Genexpression) - Repression oder Induktion der Enzyme durch Trankriptionsfaktoren.


Da Stoffwechselwege meist in Form von längeren Reaktionsketten, -kaskaden oder -zyklen organisiert sind können komplexe Stoffwechselprozesse effektiv über einzelnen Enzyme gesteuert werden, die häufig am Anfang des Stoffwechselwegs liegen und die Kaskade starten. Diese „Schrittmacherenzyme“ werden meist allosterisch oder durch Interkonversion reguliert.


Kohlenhydratstoffwechsel

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Bedeutung der Kohlenhydrate im Organismus

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  • Wichtigster schnellverfügbarer Energielieferant, insbesondere für Glucose-abhängige Organe wie das Gehirn.
  • Homopolysaccharide dienen Pflanzen (Stärke) und Tieren (Glycogen) als mittelfristige Energiereserve.
  • Oligosaccharide sind ein wichtiger Bestandteil von Glycoproteinen und wichtig als Erkennungsstrukturen für den intrazellulären Transport (Protein-Targeting) und auf der Zelloberfläche (Bsp.: ABO-Antigene).
  • Wichtiger Bestandteil der Heteropolysaccharide, die eine hohe Wasserbindungsfähigkeit aufweisen (OH-Gruppen) und die die Interzellularsubstanz aufbauen.

Stellung des Kohlenhydratstoffwechsels im Gesamtstoffwechsel

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Die Glycolyse und der Citratzyklus bilden das Rückgrat des gesamten Stoffwechsels. Die Verbindungen zu den anderen Stoffwechselwegen werden in den einzelnen Kapiteln näher beleuchtet und sind zusammengefasst im Kapitel Glycolyse aufgeführt. Eine Übersicht über die verschiedenen Monosaccharide, die im Stoffwechsel eine Rolle spielen findet man hier.

Die Leber ist das Zentrum des Kohlenhydratstoffwechsels

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Die Leber ist das wichtigste Zentrum des Glucosestoffwechsels und als „Nährstoff-Puffer“ zwischen Darm (Glucoseaufnahme nach dem Essen) und restlichen Kreislauf geschaltet. Die Leber speichert Glucose in Form von Glycogen und gibt die Glucose bei Bedarf wieder ab. Weiterhin ist sie zur Gluconeogenese fähig, d.h. zur Neubildung von Glucose z.B. aus Aminosäuren oder Lactat. Reguliert wird die Beschreitung der entgegengesetzten Wege über den Glucosetransporter GLUT2, die Glucokinase und Insulin einerseits, die die Glucoseaufnahme fördern und Glucagon, Katecholamine und Glucokortikoide andererseits, die die Glucoseabgabe (Energiebereitstellung für den Körper) begünstigen.

Bei Glucosezufuhr:

  • gelangt Glucose über den Glucosetransporter 2 (GLUT2) vermehrt in die Leberzelle und aktiviert dort die Glucokinase (Enkopplung vom GkRP). Die meisten Glucosetransporter ermöglichen die Glucoseaufnahme durch erleichterte Diffusion (Uniport) entlang des Konzentrationsgradienten. GLUT2 wird exprimiert in der Leber, in den Pankreas-β-Zellen, in der apikalen Membran der Dünndarmmukosa und in der Niere. Er besitzt eine hohe Michaelis-Konstante von ca. 40 mmol/l (Km von GLUT1: ca. 20 mmol/l, von GLUT3: ca. 10 mmol/l), und transportiert Glucose nahezu konzentrationsabhängig im Rahmen der normalen Blutglucosespiegel.
  • Insulin induziert die Transkription der Glucokinase (Hexokinase IV), das erste Schrittmacher-Enzym der Glycolyse und reprimiert die Glucose-6-phosphatase, das letzte Enzym der Gluconeogenese.
    • Die Glucokinase (Hexokinase IV) (exprimiert in Leber- und Pankreas-B-Zelle) besitzt ebenfalls eine höhere Km von 8 mmol/l = 144 mg/dl, die etwa im Rahmen der Glucosespiegel im Portalblut liegt, als andere Hexokinasen (Km < 1 mmol/l, d.h. hohe Affinität und konzentrationsunabhängige Aufnahme) und arbeitet damit wie GLUT2 konzentrationsabhängig. Die konzentrationsabhängige Arbeitsweise von GLUT2 und Glucokinase sorgt dafür, dass sich die Glucoseaufnahme in die Leberzelle automatisch der Glucosemenge anpasst, die aus dem Verdauungstrakt anflutet.
  • Ein weiterer Schalter, der durch Insulin umgelegt wird (und vice versa durch Katecholamine und Glucagon) ist die Synthesesteigerung des allosterischen Regulators Fructose-2,6-bisphosphat, der die Phosphofructokinase (Glycolyse) aktiviert und die Fructose-1,6-bisphosphatase (Gluconeogenese) hemmt.
  • Das durch die Glucokinase vermehrt gebildete Glucose-6-phosphat (das im Ggs. zur Glucose die Zelle nicht mehr verlassen kann) hemmt die Glycogenolyse und fließt nun vermehrt in die Glycogensynthese, in die Glycolyse, den Hexosemonophosphatweg und die Saccharidsynthese.

Bei Nahrungskarenz, niedrigem Blutzucker und vermehrtem Bedarf (Sympathikusaktivierung) erhöhen Glucagon, Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) und Glucokortikoide (Kortisol) den Blutzuckerspiegel durch Förderung der Gluconeogenese und Glycogenolyse v.a. in der Leber.

Die B-Zellen des Pankreas produzieren Insulin

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Mechanismus der Insulinfreisetzung in der Pankreas-B-Zelle.

Das Pankreas ist eine exokrine (Verdauungsenzyme) und endokrine Drüse (Inselzellen: A-Zellen: Glucagon, B-Zellen: Insulin, D-Zellen: Somatostatin).

Wie die Leber exprimieren auch die B-Zellen der Bauchspeicheldrüse den GLUT2 und die Glucokinase. GLUT2 und die Glucokinase bilden zusammen einen Glucosesensor, der in den Pankreasinselzellen die Insulinsekretion steuert.

Mit steigendem Blutglucosespiegel nehmen Glucoseaufnahme und -abbau proportional zu und es wird vermehrt ATP gebildet. ATP schließt K+-Kanäle und depolarisiert dadurch die Zelle. Die Depolariation führt zur Öffnung von Ca2+-Kanälen. Der sekundäre Botenstoff Kalzium stimuliert daraufhin die Produktion und Freisetzung von Insulin.

Insulin steigert die Aufnahme von Glucose und dessen Weiterverstoffwechselung in Skelettmuskel (Glycogen-Bildung) und Fettgewebe (Biosynthese von Fettsäuren und Triglyceriden), sowie die Weiterverstoffwechselung von Glucose in der Leber (u.a. Bildung von Glycogen). Außerdem erhöht Insulin die Kalium-Aufnahme in die Zelle.

Pathobiochemie: Insulinmangel (Zerstörung der B-Zellen) und periphere Insulin-Resistenz (Abnahme der Rezeptorempfindlichkeit) führen zum Diabetes mellitus. Beim Typ I-Diabetes werden die B-Zellen durch einen Autoimmunprozess oft schon in der Kindheit zerstört. Beim Typ II-Diabetes, der meist im höheren Alter auftritt, steht die Insulinresistenz im Vordergrund, so dass die Insulinspiegel anfangs häufig sogar erhöht sind, im Verlauf die B-Zellen jedoch „ausbrennen“. Die Insulinresistenz wird bei genetischer Veranlagung gefördert durch Übergewicht und Bewegungsmangel. Durch die Zunahme von Übergewicht auch schon bei jungen Menschen erkranken zunehmend auch schon Kinder und Jugendliche am Typ II-Diabetes. Die erhöhten Glucosespiegel führen zur vermehrten Glycosylierung von Proteinen und darüber langfristig zu Gefäß- und Nervenschäden. Niereninsuffizienz, Retinopathie, Polyneuropathie und periphere Durchblutungsstörungen (diabetischer Fuß) sind die Spätfolgen. Akute Komplikationen sind die diabetische Ketoazidose (v.a. bei Typ I-Diabetes) durch intrazellulären Energiemangel und Enthemmung der Ketonkörpersynthese sowie das hyperosmolare Koma (v.a. bei Typ II-Diabetes), bei dem die steigenden Blutzuckerspiegel zu osmotischen Störungen führen (Polyurie mit Austrocknung: Ab einem BZ von 180 mg/dl kann die glomerulär frei filtrierte Glucose nicht mehr vollständig tubulär zurückresorbiert werden und es kommt zur Glucosurie mit osmotischer Diurese).

Insulin reguliert den Kohlenhydratstoffwechsel von Fett- und Muskelgewebe

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Glucose-Stoffwechsel extrahepatischer Gewebe: Insulin aktiviert über seinen Tyrosinkinase-Rezeptor (1) intrazelluläre Signalkaskaden (2). Diese führen zur Translokation von GLUT4 in die Plasmamembran (3) und Stimulation der Glycogensynthese (4), der Glycolyse (5) und der Fettsäuresynthese (6).

In extrahepatischen Geweben ist Insulin der Schlüssel zur Glucoseaufnahme. Insulin ist das einzige Hormon, das den Glucose-Spiegel senken kann.

  • Insulin fördert die Translokation von GLUT4 (Adipozyten, Muskelzellen) aus intrazellulären Vesikelmembranen in die Plasmamembran, so dass Fettgewebe und Skelettmuskel Glucose vermehrt aufnehmen.
  • Insulin stimuliert weiterhin die Glycogensynthese (Muskel), die Glycolyse und die Fettsäuresynthese (Adipozyten).

Im Muskel kann die überschüssige Glucose als Glycogen gepeichert werden, im Fettgewebe kann sie in der Glycolyse zu Acetyl-CoA abgebaut und zur Lipidbiosynthese genutzt werden. Das im Muskel gespeicherte Glycogen wird bei Bedarf wieder in Glucose-6-phosphat umgewandelt, das aber nicht ins Blut übertreten kann (fehlende Glucose-6-phosphatase und daher keine Umwandlung in Glucose) und daher nur für den Eigenbedarf genutzt wird. Fettzellen stellen dem Körper bei Nahrungskarenz Fettsäuren und Glycerin zur Energiegewinnung zur Verfügung.

Das Gehirn ist auf ständige Glucosezufuhr angewiesen

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Da das Gehirn ständig aktiv ist und normalerweise nur Glucose verwerten kann (in längerdauernden Hungerzeiten zunehmend auch Ketonkörper), ist es auf eine ständige und relativ konstante Glucosezufuhr angewiesen. Die Glucoseaufnahme erfolgt daher Insulin-unabhängig.

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Stoffwechsel und Stoffwechselwege

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Die Caen Hill-Schleusen, Wiltshire, England.

Der Stoffwechsel

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Der Stoffwechsel bzw. Metabolismus (μεταβολισμός, metabolismós (griech.): Stoffwechsel) ist die Gesamtheit aller (bio)chemischen Reaktionen, die in einem Organismus ablaufen. Er ist in Stoffwechselwege gegliedert, die in komplexer Weise zusammenhängen. Nach der Zielrichtung kann man den Stoffwechsel in einen Anabolismus (Aufbau, Biosynthesen) und einen Katabolismus (Abbau zur Energieerzeugung oder Gewinnung von Bausteinen für andere Biosynthesen) unterteilen. Beispielsweise werden im Verdauungstrakt die großen Moleküle der Nahrung wie Proteine, Kohlenhydrate (z.B. Stärke) und Fette in kleinere Einheiten - Aminosäuren, Einfachzucker und Fettsäuren - zerlegt und aufgenommen. Im Körper können diese dann weiter zerkleinert und zur Energiegewinnung in die Glycolyse und/oder den Citratzyklus eingeschleust werden oder der Körper baut sich daraus wieder eigene Substanz in Form von Proteinen, Kohlenhydraten (z.B. Glycogen) oder Fetten auf. Zur besseren Kontrolle sind anabole und katabole Wege innerhalb der Zelle häufig räumlich voneinander getrennt (Kompartimentierung), so findet man beispielsweise die β-Oxidation der Fettsäuren in der mitochondrialen Matrix, die Fettsäurenbiosynthese jedoch im Zytosol. Teilen sich zwei gegenläufige Stoffwechselwege bestimmte Intermediate/Enzyme im gleichen Kompartiment, so kann eine Regulationsmöglichkeit z.B. dadurch realisiert werden, indem einige Reaktionen in modifizierter Form mit unterschiedlicher Gleichgewichtslage ablaufen, die auch auch von jeweils eigenen Enzymen katalysiert werden. So sind z.B. 3 der 10 Reaktionen der Glycolyse (Glucose-Abbau) in der Gluconeogenese (Glucose-Bildung) durch 4 andere Reaktionen ersetzt, die das Gleichgewicht in die anabole Richtung verschieben. Einige Stoffwechselwege haben sowohl katabole als auch anabole Eigenschaften, man bezeichnet sie als amphibol. Klassisches Beispiel ist der Citratzyklus. Die zentrale Drehscheibe des Stoffwechsels oxidiert einerseits C2-Körper (katabol), andererseits nimmt sie Kohlenstoff-Körper mit 4 bis 6 C-Atomen aus verschiedenen Stoffwechselwegen auf und liefert sie in andere katabole (Pyruvatbildung -> Acetyl-CoA -> Oxidation) und anabole Wege (z.B. Gluconeogenese oder Häm-Synthese).

Vergleicht man anabole und katabole Wege, so stellt man fest, dass Abbauprozesse meist einen oxidativen Charakter haben (den Molekülen werden Elektronen entzogen), Aufprozesse hingegen eher reduktiv sind (Elektronen werden zugeführt). Mit den Elektronen wird letztlich eine Form von chemischer Energie transferriert. Wichtige Elektronen-Carrier im Stoffwechsel sind z.B. NAD+ und NAD(P)+. Eine weitere wichtige und universale Energiewährung ist ATP. ATP liefert Energie für anabole Prozesse und zerfällt dabei in ADP und anorganisches Phosphat. Die Energie zur Regeneration von ATP aus ADP und Pi in der Atmungskette stammt ebenfalls aus den Elektronen, die durch die o.g. oxidativen Abbauprozesse gewonnen werden. Daraus ergibt sich die zentrale Bedeutung von Redoxreaktionen und dem Redoxgleichgewicht für den Stoff- und Energiehaushalt der Zelle.

Die Regulation des Stoffwechsels erfolgt auf verschiedenen Ebenen und auf vielfältige Weise über Hormone, Stoffwechselintermediate u.a.m., die dann u. a. die Enzyme beeinflussen, die wie Wasserschleusen den Substratfluss durch das Labyrinth der Stoffwechselwege regeln.

Der Intermediärstoffwechsel, der im Mittelpunkt dieses Buches steht ist der bereits skizzierte Stoffwechsel der kleineren organischen Moleküle. Dieser umfasst die Prozesse des Lebens auf einer sehr basalen Ebene. Im Mittelpunkt des Interesses steht der chemische Auf-, Ab- und Umbau dieser Moleküle ineinander, ihre Funktionen und Eigenschaften sowie die Choreographie der Reaktionschritte und ihre Regulation.

Aus dem Intermediärstoffwechsel rekrutieren sich die Bausteine der „großen Moleküle“ wie Nukleinsäuren und Proteine (informations- und funktionstragende Biopolymere) bis hin zu den Zellmembranen und den verschiedenen Zellorganellen mit ihren spezifischen Aufgaben. Der letztgenannte Themenkomplex fällt im Allgemeinen unter die Begriffe Molekularbiologie und Zellbiologie und wird in einem eigenen Buch besprochen.

Stoffwechselwege

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Stoffwechselwege sind kaskadenartige Reaktionsketten, in denen ein bestimmtes Molekül auf-, ab- oder umgebaut wird. Sie können linear, divergierend/konfluierend oder zirkulär organisiert sein. Über Kurzschlüsse (gemeinsame Substrate) sind viele Stoffwechselwege miteinander zu einem komplexen Netzwerk verbunden. Die Endprodukte können gespeichert, direkt genutzt oder in anderen Wegen weiterverstoffwechselt werden.

Der erste Schritt einer Reaktionskette ist häufig irreversibel (das chemische Gleichgewicht liegt weit auf der Seite der Produkte) und wird meist durch ein Schrittmacherenzym kontrolliert. Die restlichen Schritte können sofern sie reversibel sind in beide Richtungen ablaufen, ungünstige und auch irreversible Reaktionsschritte können unter Einsatz von Energie (ATP, GTP, UTP, CTP, NAD(P)H/H+) mit günstigeren Reaktionen umgangen werden. Auf diese Weise können manche Stoffwechselwege je nach Bedarf in beide Richtungen ablaufen. Das einfachste Beispiel ist der zweite Teil des Pentosephosphatweges, bei dem die Flussrichtung nur von den Substratzu- und abflüssen abhängt. Weitere prominente Beispiele sind die Glycolyse (Glucose-Abbau) / Gluconeogenese (Glucose-Neubildung), die Glycogenbiosynthese und -degradation oder die schon sehr unterschiedlichen Abläufe der Fettsäurenbiosynthese und Fettsäurenoxidation.

Die Feinabstimmung der Substratflüsse erfolgt z.B. durch Feedback-Hemmung durch die Produkte oder bei zirkulären Reaktionen dadurch, dass jedes Produkt gleichzeitig das Edukt des nächsten Schrittes ist.

Koordination des Gesamtstoffwechsels (die „Stoffwechsellage“)

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Anabolismus und Katabolismus des Gesamtorganismus werden vom vegetativen Nervensystem in Abhängigkeit von äußeren und inneren Faktoren eingestellt. Bei Aktivität (Kampf, Flucht, Hunger, Krankheit) dominiert der sympathische Teil des Nervensystems. Auf der Ebene des Stoffwechsels sorgt er u.a. dafür, dass dem Körper genug Energieträger (z.B. Glucose, Glycerin und Fettsäuren) für die Leistungserbringung zur Verfügung gestellt werden. Bei Ruhe, Nahrungsaufnahme, Ausscheidung, Wachstum und Regeneration dominiert der parasympathische Teil des Nervensystems und forciert die anabole Stoffwechsellage. An der Regulation des komplexen Wechselspiels von Aktivität und Erholung sind zahlreiche Hormone, Rezeptoren und Signaltransduktionskaskaden beteiligt (siehe dazu in den Büchern der Physiologie). Da am Ende vereinfacht gesagt jedoch nur zwei Konsequenzen stehen - anabole oder katabole Stoffwechsellage - erfolgt eine Integration der Informationen, indem viele Transduktionswege auf einer gemeinsamen Endstrecke münden, z.B. auf der Aktivierung oder Deaktivierung von Proteinkinasen, die wiederum bestimmte Schlüsselenzyme phosphorylieren oder dephosphorylieren.

Unter sympathischem Einfluss bei leerem Magen (vermittelt von Adrenalin, Noradrenalin, Glucagon) kommt es z.B. in der Leber und im Fettgewebe zu einer Hemmung der anabolen und Aktivierung der katabolen Wege* durch eine verstärkte Phosphorylierung folgender Enzyme:

Durch einen gemeinsamen Schalter (hier die Phosphorylierung) wird hier also der komplette Stoffwechsel auf Energiebereitstellung z.B. für die Muskeln umgeschaltet.

Der entgegengesetzte Effekt wird vom Wachstumshormon Insulin vermittelt. Insulin beendet über mehrere Zwischenschritte die Wirkung der Proteinkinasen und führt zur Dephosphorylierung. In der Folge kommt es zur Auffüllung der Reserven (Fett- und Glycogenbiosynthese) mit Senkung des Blutzuckerspiegels.

* Anm.: Katabol und anabol ist hier im Gesamtkontext (Stoffwechsellage) zu sehen. Glycolyse und Acetyl-CoA-Bildung sind für sich genommen zwar katabol, im oben beschriebenen Kontext liefern sie jedoch Substrat und Energie z.B. für die anabole Fettsynthese. Umgekehrt ist die Gluconeogenese aus z.B. Aminosäuren zwar anabol, geht aber hier zu Lasten der Körpersubstanz (Proteolyse).

Evolution

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Die grundlegenden Stoffwechselwege wie Glycolyse, Citratzyklus, Fettsäurenauf- und -abbau, Nukleotidstoffwechsel und Hämbiosynthese sind ausgesprochen alt. Sie finden sich in allen drei Domänen der Lebewesen in sehr ähnlicher Form und waren schon lange am arbeiten, als sich vor über 1,5 Milliarden Jahren die entwicklungsgeschichtlichen Wege von Bakterien, Archaeen und Eukaryonten (Amöben, Tiere, Pflanzen) trennten. Die Konservierung dieser Wege kann auch als Hinweis dafür gelten, dass die Evolution als „Problemlösungsprozess“ zu diesem Zeitpunkt bereits die energetisch günstigsten Reaktionsfolgen (wenig Reaktionsschritte, hohe Effizienz/Energieausbeute) selektioniert hat, mit denen Lebewesen ihren Bau- und Energiestoffwechsel bestreiten müssen.

Umgekehrt haben viele Lebewesen bestimmte Stoffwechselwege aufgegeben, was unter energetischen Gesichtspunkten vorteilhaft ist, solange die nicht mehr selbstgebildeten Stoffe ausreichend verfügbar sind. So muss der Mensch z.B. (altersabhängig) 8 bis 10 der 20 proteinogenen Aminosäuren, bestimmte mehrfach ungesättigte Fettsäuren und die meisten Vitamine mit der Nahrung aufnehmen.

Literatur:

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  • Meléndez-Hevia E et al. “The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution”. J Mol Evol, 43(3):293-303, Sep 1996. PMID 8703096
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  • Koch AL. “How did bacteria come to be?”. Adv Microb Physiol, 40:353-99, 1998. PMID 9889982
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Stoffwechsel

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Vereinfachte Übersicht über wichtige humane Stoffwechselwege
(Proteinogene Aminosäuren in grün, Intermediate von Glycolyse/Gluconeogenese und Citratzyklus in beige.)

Glycolyse / Gluconeogenese
Glycogenolyse α-D-Glucose Fructose
GlycogenolyseG1P

GlycogenUDP-GlcG1P

GalactoseUDP-GlcG1P

UronsäurenUDP-GlcG1P

α-D-Glucose-6-phosphat
HMP-Weg PRPP NAD(P)+

Pyrimidine

PurineBiopterin

Inositolphosphate
(Fructose-Abbau ⇒)

Fru-2,6-P2

Mannose und Fucose

β-D-Fructose-6-phosphat Aminozucker


⇐/⇔ HMP-Weg

β-D-Fructose-1,6-Bisphosphat
Fructose-Abbau

LipolyseGlycerin

D-Glycerinaldehyd-3-phosphat / Dihydroxyacetonphosphat ⇐/⇔ HMP-Weg

Triglyceride

Phosphoglyceride

1,3-Bisphosphoglycerat
3-Phosphoglycerat

SerinGlycin

SerinCysteinTaurin, CoA

2-Phosphoglycerat
Phosphoenolpyruvat (PEP) N-Acetylneuraminat (NANA)



Citratzyklus Oxalacetat (Gluconeogenese) AspartatAsparagin

NAD(P)+TryptophanAlanin

Malat (Citratzyklus)

Pyruvat ( ⇔ Laktat) Cystein
Dehydrierende Decarboxylierung
LipolyseAbbau ungesättigter und gesättigter Fettsäuren

Threonin

CarnitinLysin

Phenylalanin

T3/T4, Melanin, KCA

Tyrosin

Tryptophan

Leucin, Isoleucin

Ethanol

Acetyl-CoA Biosynthese gesättigter und ungesättigter Fettsäuren



Ketonkörper

Terpenoide und Cholesterin



Eikosanoide

Triacylglycerin

Phosphoglyceride

Sphingolipide

Liponsäure



Ubichinon

Dolichol-P

Vitamin D-Hormon

Steroidhormone

Gallensäuren

Citratzyklus
Glycolyse / Gluconeogenese Oxalacetat AspartatAsparagin
+ Acetyl-CoA

Citrat
[cis-Aconitat]
Isocitrat
α-Ketoglutarat


Glutamat



Histidin

Glutamin

Prolin

Ornithin

NO, Kreatinphosphat, Spermin
Arginin

Harnstoffzyklus

Ungeradzahl. Fettsäuren, Threonin, Methionin, Valin, Isoleucin
Propionyl-CoA
Succinyl-CoA PorphyrineAbbau
Succinat
Aspartat

Phenylalanin Tyrosin

Fumarat
Malat Pyruvat
Oxalacetat

Bedeutung

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Vereinfachtes Schema der katabolen Seite des Stoffwechsels.

Wie der Darstellung oben leicht zu entnehmen ist bilden die Glycolyse (Gluconeogenese) und der Citratzyklus das Rückgrat des gesamten Stoffwechsels. Einerseits wird hier der Zucker zur Energiegewinnung (ATP-Produktion) oxidiert, den die Pflanzen mit Hilfe der Photosynthese und Carbonfixierung produzieren. Anderseits liefern Glycolyse und Citratzyklus die Rohstoffe für zahlreiche Stoffwechselwege und nehmen umgekehrt deren Endprodukte auf, wenn sie nicht anderweitig ausgeschieden werden. Aufgefüllt wird dieses komplexe System durch die Nahrung, insbesondere durch Zucker, Fette und Aminosäuren. Darunter müssen insbesondere die essentiellen Aminosäuren und Fettsäuren aufgenommen werden, die der menschliche Körper nicht (mehr) synthetisieren kann. In kleinen Mengen müssen auch Vitamine und Mineralien zugeführt werden, sowie in großen Mengen Wasser, das der Körper ständig verliert. Wasser ist die Trägerlösung des gesamten Stoffwechsels.

Knotenpunkte

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Folgende Substrate stellen wichtige Knotenpunkte im Stoffwechsel dar:

  • Glucose - Bildung von Fructose und Glucose-6-phosphat für die Glycolyse
  • α-D-Glucose-6-phosphat - G6P ist ein Allrounder-Molekül. Es kann für die Biosynthese von Glycogen, Galactose, Glucuronsäure und Inositol verwendet werden. Weiterhin kann es in den Pentosephosphat-Shunt einfließen und natürlich über die Glycolyse abgebaut werden. G6P stammt aus der Glucose (Nahrung), dem Glycogenabbau, der Gluconeogenese (und den daran hängenden Wegen) oder aus der Galactose. Im Ggs. zur Glucose können Glucose-6-phosphat und alle anderen phosphorylierten Intermediate der Glycolyse die Zelle nicht mehr verlassen.
  • β-D-Fructose-6-phosphat - Bildung und Abbau von D-Fructose-2,6-bisphosphat, Verbindung zum Mannose- und Fucose-Stoffwechsel, Bildung und Abbau der Aminozucker, Endprodukt des HMP-Wegs bzw. hier reverser Eintritt.
  • D-Glycerinaldehyd-3-phosphat / Dihydroxyacetonphosphat - Diese zwei Isomere verbinden die Glycolyse / Gluconeogenese mit dem Stoffwechsel der Triglyceride und Phosphoglyceride. Außerdem münden hier (ebenfalls zum Teil über Glycerin) die Abbauprodukte der Fructose ein.
  • 3-Phosphoglycerat - Aus 3-Phosphoglycerat können die Aminosäuren Serin und Glycin gebildet werden und aus Serin wieder Cystein.
  • Oxalacetat - Oxalacetat verbindet die Gluconeogenese (und indirekt die Glycolyse), den Citratzyklus und den Aspartat-/Asparagin-Stoffwechsel miteinander.
  • Pyruvat - Pyruvat ist das Endprodukt der Glycolyse. Aus ihm kann Alanin gebildet werden. Umgekehrt können die Abbauprodukte von Tryptophan und Alanin sowie Cholin, Threonin, Glycin, Serin und Cystein hier eingeschleust werden. Pyruvat kann auch durch Decarboxylierung von Malat (durch das Malat-Enzym) aus dem Citratzyklus bezogen werden.
  • Acetyl-CoA - Acetyl-Coenzym A ist ein wichtiger Scheidepunkt zwischen anabolen und katabolen Wegen. Acetyl-CoA ist einerseits der „Brennstoff“ des Citratzyklus, andererseits der Ausgangspunkt für zahlreiche Biosynthesen, v.a. für Fettsäuren, Ketonkörper und Cholesterin. Die aktivierte Essigsäure stammt hauptsächlich aus dem Abbau von Glucose, Glycerin, Fettsäuren und ketogenen Aminosäuren (Threonin, Lysin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Leucin, Isoleucin) und indirekt aus den damit verknüpften Wegen.
  • α-Ketoglutarat - Das Intermediat des Citratzyklus stellt die Verbindung her zur „Stickstoff-Drehscheibe“ L-Glutamat, die wiederum die Aminosäuren Glutamin, Prolin und die Harnstoffzyklussubstrate Ornithin und Arginin liefert bzw. umgekehrt in den Citratzyklus einschleust. Histidin wird ebenfalls zu Glutamat abgebaut.
  • Succinyl-CoA - Der Abbau von ungeradzahligen Fettsäuren, Threonin, Methionin, Valin und Isoleucin liefert Propionyl-CoA. Dieses kann nach Carboxylierung und Isomerisierung zu Succinyl-CoA an dieser Stelle in den Citratzyklus eingeschleust werden. Succinyl-CoA ist der Ausgangspunkt der Häm-Biosynthese.
  • Fumarat - Entsteht aus Aspartat durch Stickstoffübertragung auf andere Moleküle und beim Abbau von Phenylalanin und Tyrosin.
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Glycolyse

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Allgemeines

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Die Glycolyse (Embden-Meyerhof-Parnas-Weg, E.M.P.) wurde 1929 von Gustav Embden, Otto Meyerhof und Jakub Parnas aufgeklärt. Der Stoffwechselweg ist der wichtigste Weg des Glucoseabbaus. Glucose wird darin unter Energiegewinn in zwei kleinere Bruchstücke zerlegt. Die Glycolyse nimmt im Stoffwechsel durch die Verknüpfung mit vielen anderen anabolen und katabolen Wegen eine zentrale Stellung ein.

Teil 1: Spaltung von Glucose in Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat

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Tr. All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose
+ Insulin (HK2) - G6P ATP

ADP

Hexokinase
2.7.1.1 Tr HK1-Def.
+ Insulin - GKRP Glucokinase (Hexokinase IV) 2.7.1.2 MODY2, PNDM, HHF3
α-D-Glucose-6-phosphat
6-Phospho- gluconat
Glucose-6-phosphat- Isomerase
5.3.1.9 Iso GPI-Def.
β-D-Fructose-6-phosphat

+ Insulin
- cAMP

+ ADP, AMP, F-2,6-BP
- Citrat, ATP, F1P

ATP

ADP

Phosphofructokinase 1
2.7.1.11 Tr GSD7 (Tarui)
β-D-Fructose- 1,6-bisphosphat
Zn
Fructose-1,6- bisphosphat-Aldolase
4.1.2.13 Ly GSD12, Hered. Fructoseintoleranz
Glycerinaldehyd-3- phosphat (GADP)

+

Dihydroxyaceton- phosphat (DHAP)
Triosephosphat- Isomerase
5.3.1.1 Iso TPI1-Def.

Im ersten Teil wird ein C6-Körper in zwei einander ähnliche C3-Körper gespalten. Dafür muss das Kohlenhydrat zuerst mit 2 Phosphat-Resten präpariert werden, wofür 2 ATP investiert werden.

Teil 2: Abbau von Glycerinaldehyd-3-phosphat zu Pyruvat

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Tr. Kov. All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Glycerinaldehyd- 3-phosphat
Pi + NAD+

NADH/H+

Pi + NAD+

NADH/H+

Glycerinaldehyd-3- phosphat-Dehydrogenase
1.2.1.12 Ox
1,3-Bisphospho- glycerat
ADP

ATP

ADP

ATP

Phosphoglycerat-Kinase
2.7.2.3 Tr PGK1-Def.
3-Phosphoglycerat
Phosphoglycerat-Mutase
5.4.2.1 Iso GSD10
2-Phosphoglycerat


H2O


H2O

Mg
Enolase
4.2.1.11 Ly ENO1-Def., GSD13
Phosphoenol-pyruvat
+ Insulin

- cAMP

- Phosph. + F1,6BP

- Alanin, ATP

ADP

ATP

Pyruvat-Kinase
2.7.1.40 Tr PKLR-Def., ATP-Erh. in RBC
Pyruvat
NADH/H+

NAD+

NADH/H+

NAD+

L-Lactat-Dehydrogenase 1.1.1.27 Ox GSD11, LDHB-Def.
L-Lactat

Im 2. Teil der Glycolyse werden insgesamt 4 ATP (aus 2 Glycerinaldehyd-3-phosphat) zurückgewonnen.

Die Glycolyse

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Die Glycolyse ist die wichtigste Stoffwechselreaktionskette überhaupt. Sie findet im Zytosol statt und spaltet ein Glucosemolekül (C6) in zwei Pyruvat (C3) mit einem Nettogewinn von 2 ATP und 2 NADH/H+. Hefepilze und manche Bakterien setzen Pyruvat auch zu Ethanol um (alkoholische Gärung: Decarboxylierung von Pyruvat durch die Pyruvatdecarboxylase (EC 4.1.1.1) zu Acetaldehyd, dann NADH/H+-abhängige Reduktion zum Alkohol durch die Alkoholdehydrogenase). Der ebenfalls anaerobe Abbau zum Lactat durch die Lactatdehydrogenase entspricht der bakteriellen Milchsäuregärung z.B. durch Milchsäurebakterien. Anaerob bezieht sich hier auf die Tatsache, dass die Endprodukte Lactat oder Alkohol nicht weiter unter Sauerstoff-Verbrauch abgebaut werden, d.h. über Citratzyklus und Atmungskette.

Beim anaeroben Abbau bis zum Alkohol oder Lactat wird der vorher (in der Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase-Reaktion) entzogene Wasserstoff, der als reduzierendes NADH/H+ zwischengespeichert wurde, wieder auf die Endprodukte übertragen. So wird NAD+ regeneriert und das wichtige Redoxgleichgewicht neutral gehalten. Würde die Glycolyse unter anaeroben Bedingungen (bei anaeroben Bakterien oder beim Sauerstoffdefizit im Muskel) auf Pyruvat enden, so würde die Glycolyse wegen NAD+-Mangel sehr schnell zum Stillstand kommen.

Beim in der menschlichen Zelle üblicheren Abbau bis zum Pyruvat (der ebenfalls keinen Sauerstoff benötigt) entstehen zusätzlich zu den 2 ATP noch 2 NADH/H+. Diese können für Reduktionen (Elektronenübertragungen) verwendet werden oder wie die anderen Reduktionsäquivalente z.B. aus dem Citratzyklus zur ATP-Bildung in der Atmungskette genutzt werden. Letzteres setzt jedoch ein ausreichendes Sauerstoffangebot voraus, da die Elektronen (bzw. der Wasserstoff, der sich aus je einem Elektron und einem Proton zusammensetzt) am Ende der Atmungskette auf Sauerstoff übertragen werden müssen.

Die Reaktionen im Detail

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Die Glycolyse lässt sich in zwei Teile gliedern. Im ersten Teil wird Glucose in zwei ähnliche Moleküle gespalten und es müssen pro Glucosemolekül 2 ATP investiert werden. Ähnlichkeit ist deswegen sinnvoll, damit der weitere Abbau gemeinsam stattfinden kann und nicht zwei separate Abbauwege unterhalten werden müssen. Im zweiten Teil werden 4 ATP (und 2 NADH/H+) zurückgewonnen.

Im Einzelnen laufen folgende Reaktionen ab:

  • Die intrazelluläre Glucosekonzentration steht mit der extrazellulären im Diffusionsgleichgewicht. Damit die Zelle Glucose im Zytosol anreichern kann wandelt sie es mit Hilfe einer Hexokinase unter ATP-Verbrauch in Glucose-6-phosphat (G6P) um. So kann neue Glucose nachströmen. G6P kann die Zelle auch nicht mehr verlassen, da kein Transportmechanismus für G6P vorhanden ist. So werden mit der Hexokinase-Reaktion zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen.
  • G6P kann nun in verschiedene Stoffwechselwege fließen, z.B. in die Glycogen-Synthese (Leber, Muskel) oder in den HMP-Weg. Soll G6P jedoch abgebaut werden, dann muss nun die Spaltung in zwei ähnliche Teile vorbereitet werden. G6P wird daher von der G6P-Isomerase zu Fructose-6-phosphat (F6P) isomerisiert und noch einmal von der Phosphofructokinase 1 ATP-abhängig phosphoryliert. Fructose-1-6-bisphosphat (F-1,6-BP) ist entstanden.
  • F-1,6-BP wird nun von der F-1,6-BP-Aldolase in Glycerinaldehyd-3-phosphat (GAP) und Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) gespalten. Bei den zwei C3-Körpern handelt es sich um Konstitutionsisomere. Sie können von der Triosephosphat-Isomerase leicht ineinander überführt werden und damit gemeinsam weiterverstoffwechselt werden. Der erste Teil der Glycolyse ist damit abgeschlossen und es folgt die Pay-off-Phase, beginnend mit (zwei) GAP.
  • Die Oxidation der Aldehydgruppe des GAP zur Carbonylgruppe mit Hilfe der GAP-Dehydrogenase liefert 1,3-Bisphosphoglycerat (BPG). Diese Reaktion ist ausgesprochen exergon und das wird voll genutzt. Erstens wird dabei ein Reduktionsäquivalent (NADH/H+) gewonnen, zweitens ist noch genug Energie übrig, um auch noch ein anorganisches Phosphat an die neu entstandene Carboxyl-Gruppe zu heften. Letzteres macht sich in der nächsten Reaktion bezahlt.
  • Die Phosphoglycerat-Kinase überträgt die Phosphatgruppe vom BPG nun auf ADP, so dass ein ATP gewonnen wird. Dies nennt man Substratkettenphosphorylierung. 3-Phosphoglycerat (3PG) ist das Endprodukt.
  • Nun ist noch eine zweite Phosphatgruppe vorhanden, die gewinnbringend eingesetzt werden kann. Dafür wird 3PG zu 2PG isomerisiert (Phosphoglycerat-Mutase) und Wasser abgespalten (Enolase). Dabei kommt Phosphoenolpyruvat (PEP) heraus. PEP kann aufgrund seines hohen Gruppenübertragungspotentials als nächstes in einer zweiten Substratkettenphosphorylierung sein Phosphat auf ADP übertragen und ein weiteres ATP erzeugen. Übrig bleibt Pyruvat, das verschiedentlich weiterverstoffwechselt werden kann oder das bei Sauerstoffdefizit zum Lactat reduziert wird.

Energiebilanz

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Es werden 2 ATP investiert und über die Substratkettenphosphorylierung 4 zurückgewonnen. D.h. der anaerobe Glucoseabbau bis zum Pyruvat liefert 2 ATP. Beim Abbau bis zum Lactat bleiben zusätzlich noch 2 NADH/H+ übrig, die bei der vollständigen Oxidation über Citrazyklus und Atmungskette ca. 32 ATP liefern, also 16 mal mehr als der anaerobe Abbau der Glucose. Dafür setzt der aerobe Abbau aber auch ein ausreichendes Sauerstoffangebot und die entsprechenden Enzyme voraus, sowie beim Eukaryonten das Vorhandensein von Mitochondrien.

Regulation

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Die Transkription der Schlüssel- oder Schrittmacherenzyme wird durch Glucose und Insulin gefördert und durch cAMP gehemmt.

Der erste und durch Insulin geförderte Schritt, die Umwandlung von Glucose in Glucose-6-phosphat durch das 1. Schlüsselenzym, die Hexokinase dient der Fixierung von Glucose in der Zelle, nachdem es aus dem Blut aufgenommen wurde. Glucose-6-phosphat kann die Zelle nicht mehr verlassen. Dadurch, dass Glucose aus dem Diffusionsgleichgewicht entfernt wird, kann vermehrt neue Glucose nachströmen. Unterstützt wird dieser Prozess durch die Translokation des Glucosetransporters GLUT4 in die Plasmamembran, die ebenfalls von Insulin gefördert wird. Glucose-6-phosphat steht dann intrazellulär für zahlreiche Stoffwechselwege zu Verfügung. Darunter die Glycolyse, der Hexosemonophosphatweg, der Inositolphosphat-Stoffwechsel und nach Umwandlung in UDP-Glucose können die C6-Körper in die Glycogensynthese, die Biosynthese der Uronsäuren und den Galactose-Stoffwechsel fließen.

Das 2. Schlüsselenzym, die 6-Phosphofruktokinase katalysiert die Bildung von Fructose-1,6-bisphosphat, welches im nächsten Schritt gespalten wird. Damit ist die Phosphofruktokinase für die Einleitung des endgültigen Glucoseabbaus verantwortlich und das wichtigste Stellglied der Glycolyse. Reguliert wird das Enzym durch den wichtigsten allosterischen Regulator, das D-Fructose-2,6-bisphosphat. Fructose-2,6-bisphosphat schaltet die Phosphofruktokinase und damit die Glycolyse an und gleichzeitig die Fructose-1,6-Bisphosphatase, das komplementäre Enzym der Gluconeogenese ab.

Das 3. Schlüsselenzym ist die Pyruvatkinase. Dieses Enzym katalysiert den letzten Schritt der Glycolyse und sorgt insbesondere für den Nettogewinn von 2 ATP pro Glucosemolekül. Gehemmt wird das Enzym allosterisch von Alanin und ATP. Diese Moleküle signalisieren dem Enzym ein ausreichendes Energieangebot.

Bedeutung der anaeroben Glycolyse

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Cori- und Glucose-Alanin-Zyklus
Muskel Blut Leber
Glucose Glucose
Glycolyse Gluconeogenese
Pyruvat ⇒ Lactat

Alanin


Lactat ⇒ Pyruvat

Alanin

Farbcode: Stickstoffaufnahme/-transport/-abgabe

Der anaerobe Abbau von Glucose ist die einzige Möglichkeit, wie Zellen und Gewebe auch unter Sauerstoffmangel Energie erzeugen können, wenn auch vergleichsweise ineffizient (2 ATP gegenüber maximal 32 ATP bei vollständiger Oxidation der Glucose über Citratzyklus und Atmungskette). Das entstehende Lactat wird in die Umgebung resp. das Blut abgegeben. Netto kann der Gesamtorganismus anaerob keine Energie gewinnen, da das Lactat in der Leber wieder unter hohem Aufwand (6 ATP) zur Glucose aufgebaut werden muss. Anders als bei Bakterien, die Lactat in die Umgebung abgeben, akkumuliert das Produkt rasch im Körper und muss daher wegen seiner Azidogenität (pKs = 3,86) beseitigt werden, zweitens muss die Glucose regeneriert werden, da die Vorräte sonst rasch erschöpft sind.

Der anaerobe Glucoseabbau zur Energiegewinnung spielt für den Skelettmuskel unter erhöhter Belastung eine große Rolle, wenn mehr Lactat entsteht als oxidativ in den Mitochondrien weiterverarbeitet werden kann. Das entstehende Lactat wird über den Blutweg zur Leber transportiert, dort wieder zur Glucose aufgebaut und dann zum Muskel zurücktransportiert (Cori-Zyklus). Der Abbau bis zum Lactat hat den Vorteil, dass die NADH-Bilanz neutral bleibt und damit auch das Redoxgleichgewicht in der Muskel- und Leberzelle.

Die zweite Möglichkeit besteht darin, Pyruvat durch Stickstoffübertragung in Alanin umzuwandeln (Transaminierung durch GPT bzw. AL(A)T und Pyridoxalphosphat), dieses zur Leber zu transportieren, dort wieder zu Pyruvat zu deaminieren (das frei werdende Ammoniak kann in der Leber zu Harnstoff entgiftet und über die Niere ausgeschieden werden) und wieder Glucose zu bilden. Der letztgenannte Weg, der Glucose-Alanin-Zyklus, ist wichtig, da hiermit auch der Stickstoff (-> giftiges Ammoniak) aus dem Muskel zur Leber geschafft wird, der durch die gesteigerte Proteolyse (Desaminierung glucogener Aminosäuren) vermehrt freigesetzt wird.

Erythrozyten nutzen den anaeroben Abbau von Glucose, da sie keine Mitochondrien haben. Bei lokalem Sauerstoffmangel greifen alle betroffenen Zellen auf dieses „Notstromaggregat“ zurück, um zu überleben.

Verbindungen zu anderen Stoffwechselwegen

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Siehe dazu die Stoffwechsel-Übersicht.

Glucose wird in die Zelle aufgenommen und (wenn es nicht für die Fructose-Bildung (v.a. in den Samenblasen) genutzt wird) in Glucose-6-phosphat umgewandelt, so dass es die Zelle nicht mehr verlassen kann. Glucose-6-phosphat kann dann in der Glycolyse zu Pyruvat abgebaut werden oder je nach Organ und Bedarf für die Bildung von Glycogen (Leber, Skelettmuskel), Galactose (u.a. Milchdrüse), Glucuronsäure (v.a. Leber) oder Inositolphosphate verwendet werden sowie in den Pentosephosphatweg fließen. Umgekehrt ist Glucose-6-phosphat das Endprodukt des Abbaus von Glycogen (Leber, Muskel) und Galactose.

Die nächste Station ist Fructose-6-phosphat. Hier mündet bereits wieder ein Teil des Substrats des Pentosephosphat-Shunts ein (bzw. fließt dorthin ab). F6P stellt weiterhin die Verbindung zum Mannose- und Fucose-Stoffwechsel sowie zum Aminozucker-Stoffwechsel her.

Die isomeren Spaltprodukte von Fructose-1,6-Bisphosphat - Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat - liefern das Glycerin für die Biosynthese der Neutralfette und Phosphoglyceride. Umgekehrt kann das Glycerin aus der Lipolyse hier in die Glycolyse/Gluconeogenese einmünden. Der Abbau von Fructose liefert ebenfalls DHAP und Glycerin und das 2. Endprodukt (bzw. Edukt für die Gegenrichtung) des Pentosephosphatwegs ist Glycerinaldehyd-3-phosphat. Die Verbindungen sind hier nocheinmal dargestellt.

3-Phosphoglycerat ist der Startpunkt der Serin- und Glycin-Biosynthese.

Phosphoenolpyruvat (PEP) wird für die Synthese von N-Acetylneuraminsäure (NANA) benötigt.

Pyruvat kann durch Transaminierung in Alanin umgewandelt werden und durch Reduktion in Lactat sowie vice versa. Pyruvat ist weiterhin der Ausgangpunkt der Gluconeogenese und die mögliche Endstrecke des Abbaus von Cholin und einigen glucogenen Aminosäuren wie dem genannten Alanin, Tryptophan (über Alanin), Threonin, Serin, Glycin und Cystein (über Serin). Pyruvat kann weiterhin aus dem Citratzyklus bezogen werden (Decarboxylierung von Malat) und zu guter letzt zur Energiegewinnung oder zur Biosynthese von Fettsäuren oder Cholesterin durch dehydrierende Decarboxylierung zu Acetyl-CoA umgesetzt werden.

Transport der Reduktionsäquivalente ins Mitochondrium zur Atmungskette

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NADH (+ H+) kann die die innere Mitochondrienmembran nicht durchdringen. Die in der Glycolyse erzeugten Reduktionsäquivalente müssen jedoch irgendwie vom Zytosol ins Mitochondrium zur Atmungskette gelangen. Zur Lösung dieses Problems gibt es verschiedene Möglichkeiten.

Das Malat-Aspartat-Shuttle

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
Malat
NAD+

NADH/H+

2.1. NAD+

NADH/H+

Malat-Dehydrogenase 1.1.1.37 Ox
Oxalacetat
L-Glutamat

α-Ketoglutarat

3.4. L-Glutamat

α-Ketoglutarat

Pyridoxal- phosphat Aspartat-Transaminase
(AST, ASAT, GOT)
2.6.1.1 Tr
L-Aspartat
Das Malat-Aspartat-Shuttle.

Eine geschickte Lösung bietet die Übertragung der Elektronen auf ein Transportmolekül, in diesem Falle auf Oxalacetat, das dadurch zum Malat reduziert wird (1.). Malat wird nun in die Matrix geschafft, wo die Malat-Dehydrogenase die entsprechende Rückreaktion katalysiert, so dass die Elektronen wieder auf NAD+ übertragen werden (2.).

Nun wird der Rückweg ins Zytosol dadurch verkompliziert, dass Oxalacetat die innere Mitochondrienmembran ebenfalls nicht permeieren kann. Deswegen muss Oxalacetat in eine Form gebracht werden, für die ein Membrantransporter vorhanden ist. Oxalacetat wird also von der Aspartat-Transaminase (AST, GOT) PALP-abhängig zu Aspartat transaminiert (3). Die Aminogruppe stammt dabei von Glutamat, das durch die Transaminierung zum α-Ketoglutarat wird. Aspartat und α-Ketoglutarat gelangen nun über die entsprechenden Membrantransporter zurück ins Zytosol, die Aspartat-Transaminase sorgt noch einmal für die Rückreaktion (4.) und es entsteht wieder Oxalacetat für den nächsten Transportzyklus, sowie Glutamat, das wieder in die Matrix transportiert wird und dort für die nächste Transaminierung bereitsteht.

Das Zusammenspiel aus Umwandlungs- und Transportprozessen ergibt eine pfiffige Choreographie, die in der Abbildung rechts noch einmal schematisch dargestellt ist.

Die beteiligten Reaktionspartner Oxalacetat, Malat und α-Ketoglutarat sind (unter anderem) Intermediate des Citratzyklus.

Das Glycerin-3-Phosphat-Shuttle

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
Dihydroxyacetonphosphat
NADH/H+

NAD+

1. 2. FADH2

FAD

1) Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase 1.1.1.8 Ox
2) ? ? Ox
Glycerin-3-phosphat

Eine Alternative stellt das Glycerin-3-phosphat-Shuttle dar. Das Glycolyse-Intermediat DHAP wird dabei zu Glycerin-3-phosphat reduziert (1.) und überträgt sie an der inneren Mitochondrienmembran auf FAD (2.). FADH2 gibt die Elektronen an Ubichinon (Q) weiter. Das Glycerin-3-phosphat-Shuttle ist etwas schneller als das Malat-Aspartat-Shuttle, hat jedoch durch die Umgehung der NADH-Dehydrogenase (Komplex I der Atmungskette) eine etwas geringere Energieausbeute. Man findet dieses Shuttle z.B. im Gehirn und im Skelettmuskel.

In einem Nebenweg der Glycolyse entsteht 2,3-Bisphosphoglycerat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1,3-Bisphosphoglycerat
Bisphosphoglycerat-Mutase
5.4.2.4 Iso BPGM-Def.
2,3-Bisphosphoglycerat
H2O

Pi

Bisphosphoglycerat-Phosphatase
3.1.3.13 Hyd
3-Phosphoglycerat

1,3-Bisphosphoglycerat und 3-Phosphoglycerat sind Intermediate der Glycolyse, wobei das letzteres aus ersterem unter ATP-Gewinn und katalysiert von der Phosphoglycerat-Kinase gebildet wird (s.o.).

1,3-Bisphosphoglycerat kann jedoch auch von der Bisphosphoglycerat-Mutase zu 2,3-Bisphosphoglycerat (2,3-BPG) isomerisiert werden. Dies spielt insbesondere in Erythrozyten eine wichtige Rolle. Dort verschiebt 2,3-BPG die Sauerstoffbindungskurve des Hämoglobins durch Stabilisierung des Desoxyhämoglobins nach rechts und erleichtert so die Sauerstoffabgabe im Gewebe.

Durch die Bisphosphoglycerat-Phosphatase-Reaktion kann 2,3-BPG es zu 3-Phosphoglycerat dephosphoryliert und damit wieder der Glycolyse zugeführt werden. Die Reaktionen laufen auch unter der Bezeichnung Rapoport-Luebering-Zyklus.

Im Gegensatz zur Phosphoglycerat-Kinase-Reaktion kann hierbei kein ATP gewonnen werden.

Pathobiochemie

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Enzymdefekte der Glycolyse (bzw. Gluconeogenese) äußern sich häufig in hämolytischen Anämien, Myopathien und Neurodegeneration. Dies hat damit zu tun, dass Erythrozyten (keine Mitochondrien!) und Nervenzellen ihren Energiebedarf fast ausschließlich über Glucose decken, ebenso wie der Skelettmuskel unter anaeroben Bedingungen.

Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

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Die Umschaltung des Skelettmuskels auf den anaeroben Glucoseabbau zur Energiegewinnung unter Belastung, die sog. „anaerobe Schwelle“, ist als Lactat-Anstieg im Blut messbar. Für den Sport wird allgemein aerobes Training empfohlen. Ein erhöhtes Lactat ist auch bei schweren Allgemeinerkrankungen und ischämischen Zuständen feststellbar, wenn die Sauerstoffversorgung des Organismus oder einzelner Gewebe insuffizient wird, z.B. im Schock oder bei einer Darmischämie. Die sog. metabolische Laktatazidose geht mit einer lebensbedrohlichen Übersäuerung des Körpers einher und kann verschiedenste Ursachen haben, z.B. eine Vergiftung.

Die Serum-Konzentration der Lactat-Dehydrogenase (LDH) steigt bei einem erhöhten Zellzerfall und kann daher als Parameter für z.B. Gewebsschädigungen oder Tumorerkrankungen (hoher Zellumsatz) dienen. Eine unsachgemäße Blutentnahme (Hämolyse) kann dergleichen vortäuschen. Neben der LDH können auch erhöhte Harnsäure- (Endprodukt des Purin-Stoffwechsels (DNA, RNA)) und Kalium-Spiegel (normalerweise vorwiegend intrazellulär) auf Zelluntergänge hindeuten, wenn sie nicht durch andere Störungen (Niereninsuffizienz, Gicht, Medikamente) bedingt sind.

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Gluconeogenese

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Allgemeines

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Die Gluconeogenese (Glucose-Neubildung) ist eine energieaufwendige Möglichkeit, die Glycolyse umzukehren. Sie wird neben dem Glycogen-Abbau vor allem von der Leber dazu genutzt, um den Blutzuckerspiegel konstant zu halten.

Teil 2: Bildung von Glucose aus Glycerinaldehyd-3-phosphat (GADP) und Dihydroxyacetonphosphat (DHAP)

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Tr. All. ( ⇓ ) Substrat Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose (Glc)

+ cAMP
- Insulin

Pi

H2O

Glucose-6- Phosphatase 3.1.3.9 Hyd GSD1a (von Gierke)
α-D-Glucose-6-phosphat
Glucose-6-phosphat- Isomerase
5.3.1.9 Iso GPI-Def.
β-D-Fructose-6-phosphat

+ cAMP
- Insulin

- AMP, F-2,6-BP Pi

H2O

Fructose-1,6- bisphosphatase 3.1.3.11 Hyd FBP-Def.
β-D-Fructose-1,6-bisphosphat
Zn
Fructose-1,6- bisphosphat-Aldolase
4.1.2.13 Ly GSD12, Hered. Fructoseintoleranz
Glycerinaldehyd-3- phosphat

+

Dihydroxyaceton- phosphat
Triosephosphat- Isomerase
5.3.1.1 Iso TPI1-Def.

Teil 1: (Rück-)Gewinnung von Glycerinaldehyd-3-phosphat aus Pyruvat

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Tr. All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Glycerinaldehyd-3-phosphat
Pi + NAD+

NADH/H+

NAD+ + Pi

NADH/H+

Glycerinaldehyd- 3-phosphat-Dehydrogenase
1.2.1.12 Ox
1,3-Bisphosphoglycerat
ADP

ATP

ADP

ATP

Phosphoglycerat-Kinase
2.7.2.3 Tr PGK1-Def.
3-Phosphoglycerat
Phosphoglycerat-Mutase
5.4.2.1 Iso GSD10
2-Phosphoglycerat


H2O


H2O

Mg
Enolase
4.2.1.11 Ly ENO1-Def., GSD13
Phosphoenolpyruvat

+ cAMP, Gluko- kortikoide
- Insulin

GDP, CO2

GTP

Phosphoenolpyruvat- Carboxykinase 4.1.1.32 Ly PCK1-Def., PCK2-Def.
Oxalacetat
+ Acetyl- CoA ADP, Pi

ATP, HCO3-

Biotin; Mn od. Zn Pyruvat-Carboxylase 6.4.1.1 Lig PC-Def.
Pyruvat
NADH/H+

NAD+

NADH/H+

NAD+

L-Lactat-Dehydrogenase 1.1.1.27 Ox GSD11, LDHB-Def.
L-Lactat

Die Gluconeogenese

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Die Gluconeogenese stellt quasi die Umkehrung der Glycolyse dar. Aus zwei Pyruvat (Lactat) wird hier ein Glucosemolekül gebildet. Um den Substratfluss in die entgegengesetzte Richtung zu leiten, müssen dabei drei irreversible exergone Reaktionen der Glycolyse gegen endergone ausgetauscht werden. Nicht zufällig stellen diese Reaktionen bzw. die katalysierenden Enzyme auch die Schlüsselenzyme dar, über die zwischen Glycolyse und Gluconeogenese hin- und hergeschaltet wird. Da die Gluconeogenese sehr energieaufwendig ist – sie kostet 6 Mol ATP (und 2 NADH/H+) pro Mol Glucose, während die Glycolyse nur 2 ATP (und 2 NADH/H+) pro Mol Glucose liefert – wird sie streng nach Bedarf aktiviert.

Die beteiligten Enzyme sind bis auf die Pyruvatcarboxylase (anaplerotische Reaktion des Citratzyklus im Mitochondrium) und die Glucose-6-Phosphatase (glattes endoplasmatisches Retikulum) im Zytosol lokalisiert. D.h. die Glucosebildung verteilt sich auf drei zelluläre Reaktionsräume.

Die Gluconeogenese findet v.a. in Leber und Nierenrinde, z.T. auch in der Darmmucosa statt. Sie dient neben der Glycogenolyse dazu, den Blutzuckerspiegel anzuheben und glucoseabhängige Organe wie Nervensystem, Erythrozyten, Nebennierenmark und den arbeitenden Skelettmuskel mit Glucose zu versorgen. Angekurbelt wird die Gluconeogenese besonders unter Belastung bzw. Stress durch sympathische Katecholaminfreisetzung (cAMP-Anstieg im Hepatozyt) und Glucokortikoide sowie Glucagon. Dies erfolgt über die Beeinflussung der Transkriptionsrate sowie über die Senkung der Konzentration an Fructose-2,6-bisphosphat, dem wichtigsten allosterischen Regulator. Insulin ist der Gegenspieler und bremst die Gluconeogenese.

Substrate der Gluconeogenese sind Lactat (Cori-Zyklus), glucogene Aminosäuren, die bes. aus dem Skelettmuskel zufließen (Glucose-Alanin-Zyklus), und Glycerin, welches beim Abbau von Triglyceriden, also bei der Lipolyse entsteht, nach Aktivierung und Oxidation zu Dihydroxyacetonphosphat. Die Gluconeogenese aus Acetyl-CoA ist hingegen nicht möglich, daher können Fettsäuren, Ketonkörper und rein ketogene Aminosäuren auch nicht zur Gluconeogenese herangezogen werden!

Verbindungen zu anderen Stoffwechselwegen

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Die Glycolyse der Nahrungsglucose bzw. Gluconeogenese aus Pyruvat, Lactat oder glucogenen Aminosäuren stellt als Rückgrat des Stoffwechsels zahlreichen anderen Stoffwechselwegen Substrat zur Verfügung und nimmt diese umgekehrt auch wieder auf. Die Verbindungen sind im Kapitel Glycolyse dargestellt. Der 1. Schritt der Gluconeogenese im Mitochondrium liefert anders als die Glycolyse zusätzlich noch Oxalacetat (Umgehung der Pyruvatkinase-Reaktion), womit der Citratzyklus (Mitochondrium) aufgefüllt werden kann bzw. umgekehrt kann das Oxalacetat aus dem Citratzyklus hier zur Gluconeogenese eingeschleust werden. Der Transport von Oxalacetat über die innere Mitochondrienmembran, die keinen Oxalacetat-Transporter hat, erfolgt z.B. in Form von Citrat (Kondensation von Oxalacetat mit Acetyl-CoA, 1. Reaktion des Citratzyklus) oder Malat (Reduktion von Oxalacetat zu Malat) mittels einem Tricarboxylatcarrier.

Pathobiochemie

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Bei der Glykogenspeicherkrankheit 1a (GSD1a, von Gierke) verhindert ein Defekt der Glucose-6-Phosphatase, dass die Leber Glucose aus der Gluconeogenese oder Glycogenolyse freisetzen kann, die Glucose bleibt als Glucose-6-phosphat in der Zelle gefangen. Schwere Hypoglykämien sind die Folge. Schwere Unterzuckerungen resultieren auch aus Defekten der Fructose-1,6-bisphosphatase und der Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase 1 und 2, ebenfalls Schlüsselenzyme der Gluconeogenese. Die Defizienz des vierten Schrittmacherenzyms, der Pyruvat-Carboxylase, führt zu einer mangelnden Produktion von Oxalacetat. Aufgrund der vielfältigen Aufgaben von Oxalacetat kommt es hier zu komplexeren Störungsbildern.

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Glycogenolyse und Stärkeabbau

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Allgemeines

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Die Stärke der Pflanzen (Amylose und Amylopectin) und das tierische Glycogen stellen die kompakte Speicherform der Glucose dar. Sie bestehen aus langen Ketten von 1,4-α-verbundenen Glucosemolekülen, die sich über zusätzliche 1,6-α-gebundene Glucose-Moleküle verzweigen.

In Leber und Muskel gebildetes Glycogen dient im Körper als schnell verfügbarer Energie- bzw. Glucosespeicher.

Glycogen und Stärke aus der Nahrung werden im Verdauungstrakt von Amylasen, Glucosidasen und Isomaltasen zerlegt und dienen als exogene Kohlenhydratquelle.

Abbau von Kettenverzweigungen

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Substrat ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1,6-verzweigtes [1,4-α-D-Glycosyl]n (Amylopectin, Glycogen)

α-Glucantransferase
(debranching enzyme)

2.4.1.25 Tr GSD3 (Forbe, Cori)
[1,4-α-D-Glycosyl]n mit einem 1,6-gebundenen Glucosemolekül
H2O

α-D-Glucose

Amylo-1,6-Glucosidase
(debranching enzyme)

3.2.1.33 Hyd GSD3 (Forbe, Cori)
[1,4-α-D-Glycosyl]n mit einer Verzweigung weniger

Zuerst wird die Amylose-Kette durch die α-Glucantransferase vom 1,6-gebundenen Glucose-Molekül (der Verzweigungsstelle) auf eine andere (bereits gekürzte) Amylose-Kette übertragen, also von einer 1,4- zu einer 1,4-Bindung. Das nun freistehende 1,6-gebundene Glucose-Molekül kann dann im 2. Schritt von der Amylo-1,6-Glucosidase abgespalten werden.

Freisetzung von Glucosemolekülen aus der (unverzweigten) Glycogenkette

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Tr. Kov. All. Substrat ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Glc-[1,4-α-D-Glycosyl]n-Glc
(Amylose, unverzweigtes Glycogen)
+ Phos- phory- lierung (Leber)

+ AMP
- ATP, G6P

Pi

Glc-[1,4-α-D- Glycosyl]n-1-Glc

Pyrid- oxal- phos- phat
Glycogen-Phosphorylase
2.4.1.1 Tr GSD5 (McArdle), GSD6 (Hers)
α-D-Glucose-1-phosphat
Phospho- glucomutase 5.4.2.2 Iso GSD14, CDG1T
α-D-Glucose-6-phosphat

+ cAMP
- Insulin

H2O

Pi

Glucose-6-Phosphatase 3.1.3.9 Hyd GSD1a (von Gierke)
α-D-Glucose (Glc)

Die Freisetzung von Glucose-1-phosphat statt Glucose hat den Vorteil, dass die Glucose nicht erst wieder zum Glucose-6-phosphat mit ATP phosphoryliert werden muss, damit sie weiter verstoffwechselt werden kann. So kann ATP eingespart werden.

Glucoseabspaltung vom nicht-reduzierenden Kettenende her

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Sukkzessive Abspaltung terminaler 1,4-gebundener α-D-Glucose-Reste vom nicht-reduzierenden Ende her.

Substrat Co. Enzym EC EG Erkr.
Glycogen, Dextrin
H2O

Glycogen/Dextrin

Glucan-1,4-α-Glucosidase 3.2.1.3 Hyd
β-D-Glucose
Aldose-1-Epimerase 5.1.3.3 Iso
α-D-Glucose
Oligosaccharid

H2O

Lysosomale α-Glucosidase

(saure Maltase)

3.2.1.20 Hyd (GSD2) Pompe)
Intestinale Maltase-Glucoamylase
Oligosaccharide, intestinal auch Polysaccharide

1,4-α-Spaltung von Stärke und Glycogen zu Dextrin durch Amylase im Verdauungstrakt

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
[1,4-α-D-Glycosyl]n (Amylose)
H2O

[1,4-α-D-Glycosyl]n

α-Amylase
3.2.1.1 Hyd
Mono-, Di-, Oligosaccharide, Dextrin

1,6-α-Spaltung von 1,6-α-Bindungen im Verdauungstrakt

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Isomaltose (oder Dextrin)
H2O

α-D-Glucose (oder Dextrin)

Isomaltase 3.2.1.10 Hyd
α-D-Glucose

Eigenschaften von Glycogen und Stärke

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Pflanzliche Stärke setzt sich aus Amylose und Amylopectin zusammen. Amylose besteht aus Ketten von 250-300 Glucosemolekülen, die (wie Maltose auch) 1,4-α-glycosidisch verbunden sind. Amylopectin enthält zusätzlich noch an etwa jeder 25. Glucose eine 1,6-α-gebundene Glucose, wo sich dann die Kette verzweigt. Tierisches Glycogen entspricht weitgehend dem Amylopectin, ist allerdings noch stärker verzweigt (alle 6-10 Glucosereste). Durch die Verzweigungen entstehen große Makromoleküle.

Im tierischen Organismus findet der Auf- und Abbau von Glycogen vorwiegend in der Leber und im Muskel statt.

Abbau der Verzweigungen beim Glycogenabbau in Leber und Muskel

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Die Entfernung der Verzweigungen (Tab. 1) erfolgt, wenn durch die benachbarte Glycogenolyse die Verzweigungsstelle für die debranching-Enzyme zugänglich geworden ist. Dann kann die α-Glucantransferase angreifen und die 1,6-gebundene Kette bis auf das 1,6-gebundene Glucosemolekül 1,4-glycosidisch auf die andere Kette übertragen. Das einzelne 1,6-gebundene Glucosemolekül kann nach der Exponierung der 1,6-Bindung nun durch die Amylo-1,6-Glucosidase abgespalten werden.

     ____                                                         _
 ___/_         ->          ___/_____            ->             ________   
                         
       α-Glucantransferase             Amylo-1,6-Glucosidase  

Abbau der 1,6-Verzweigungen im Verdauungstrakt

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α-1,6-glykosidische Bindungen werden im Dünndarm von der Isomaltase hydrolytisch gespalten (Tab. 5).

Abbau der Homopolysaccharidketten - 3 Varianten

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     _ G1P                 _ Glc                       Bruchstücke  
_____ ______                ____________            ____ _ _____ ___ _
____________               _____________              ______________          
                                                                                     
Phosphorylase               Glucosidase                 α-Amylase 

Aus der unverzweigten Glucose-Kette werden in Leber und Muskel sukzessive einzelne Glucosemoleküle direkt als Glucose-1-phosphat (ATP-Ersparnis!) von der Glycogen-Phosphorylase herausgeschnitten (Tab. 2) oder sie können durch die Glucosidase vom nicht-reduzierenden Ende her als Glucosemoleküle abgespalten werden (Tab. 3).

Mit der Nahrung aufgenommene pflanzlichen Stärke und Glycogen werden im Mund und Dünndarm durch α-Amylase (Tab. 4) und im Dünndarm durch α-Glucosidasen (Maltase, Tab. 3) an der α-1,4-glykosidischen Bindung hydrolytisch gespalten. Die α-Amylase hat ihr Aktivitätsmaximum im alkalischen Milieu und ist besonders im Sekret von Speicheldrüsen und Pankreas enthalten. Verbleibende α-1,6-glykosidische Bindungen werden von der Isomaltase abgebaut (Tab. 5).

Glycogenhaushalt

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Glycogen wird bezogen auf das Gewicht am stärksten in der Leber gespeichert. Glycogen stellt eine leicht verfügbare Glucosereserve dar. Die Leber ist für die Kohlenhydrate und Aminosäuren aus dem Verdauungstrakt, die über die Pfortader antransportiert werden, das erste Auffangbecken. Da wir unregelmäßig essen, Organe wie das Gehirn aber ständig Glucose brauchen wird der Blutglucosespiegel streng kontrolliert. Die Leber ist hier das zentrale Regulationsorgan, in dem sie Glucose als Glycogen speichert und sie bei Bedarf wieder freisetzt und auch über die Gluconeogenese neu bildet. Bezogen auf den Körpergesamtglycogengehalt findet sich das meiste Glycogen allerdings in der Skelettmuskelmasse. Der Skelettmuskel besitzt keine Glucose-6-Phosphatase-Aktivität und nutzt seine Glycogenspeicher daher nur für den Eigenbedarf (Glucose-6-phosphat kann die Zelle nicht verlassen).

Regulation

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Das Schlüsselenzym der Glycogenolyse ist die Glycogen-Phosphorylase. Allosterisch aktiviert wird das Enzym durch AMP, welches Energiemangel signalisiert. Allosterische Hemmer sind entsprechend ATP und Glucose-6-phosphat.

Die Leber-Isoform des Enzyms kann auch durch Phosporylierung eines Serin-Restes aktiviert werden. Die Phosphorylierung erfolgt durch die Phosphorylase-Kinase, die ihrerseits durch Phosphorylierung oder Ca2+-Calmodulin aktiviert wird. Aktivierung heißt es kommt zu einer Konformationsänderung des Enzyms. Die Glycogenolyse in der Leber wird stimuliert durch Glucagon (aus den A-Zellen des Pankreas) und Katecholamine (Adrenalin aus dem Nebennierenmark), die beide über membranständige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren die Adenylatcyclase aktivieren (-> cAMP-Anstieg), sowie durch Glucokortikoide (aus der Nebennierenrinde). Insulin (aus den B-Zellen des Pankreas) wirkt als Gegenspieler und bremst den Glycogenabbau.

Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin

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Eine Erhöhung der α-Amylase im Serum kann auf eine Pankreatitis oder Sialadenitis hinweisen.

Pharmakologie

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Acarbose.

Oral zugeführte α-Glucosidase-Hemmer wie die Acarbose hemmen im Dünndarm die Spaltung von Stärke in Glucose. Beim Diabetes mellitus Typ 2 können damit postprandiale Blutzuckerspitzen verhindert werden. Gastrointestinale Nebenwirkungen kommen durch die bakterielle Zersetzung der nicht resorbierten Kohlenhydrate im Dickdarm zustande.

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Glycogensynthese

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Allgemeines

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Glykogen bildet v.a. in Leber und Skelettmuskel ein leicht verfügbares Glucose-Depot.

Verlängerung der Glycogenkette um ein Glucosemolekül sowie Einbau von Kettenverzweigungen

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Kov. ( ⇓ ) Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
1,6-verzweigtes [1,4-α-D- Glycosyl]n (Amylopectin, Glycogen)
Amylo-(1,4->1,6)- Transglucosylase (branching enzyme) 2.4.1.18 Tr GSD IV (Andersen)

[1,4-α-D-Glycosyl]n+1
(Dextrin, Amylose)

- Phos- phory- lierung UDP

[1,4-α-D-Glycosyl]n

Glycogen-Synthase
(Stärke-Synthase)

2.4.1.11 Tr GSD 0a, GSD 0b
UDP-Glucose
PPi

UTP

UTP-Glucose- 1-phosphat- Uridyltransferase 2.7.7.9 Tr
α-D-Glucose-1-phosphat
Phospho-glucomutase 5.4.2.2 Iso GSD14, CDG1T
α-D-Glucose-6-phosphat

Erzeugung neuer Glycogenketten

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Bei der Glycogensynthese werden entweder bestehende Ketten verlängert (s.o.) oder die Glycogensynthese beginnt mit dem Protein Glycogenin als Startermolekül, das sich selbst bis max. 13 Glucosereste anhängen kann:

( ⇓ ) Substrat Co. Enzym EC EG Erkr.
Glycosyln+1-glycogenin (n=4-12)
UDP

UDP-Glucose

Glycogenin-Glycosyltransferase
(UE des Glycogenins)

2.4.1.186 Tr
Glycosylglycogenin
UDP

Glycogenin

Glycogenin-Glycosyltransferase
(UE des Glycogenins)

2.4.1.186 Tr
UDP-Glucose
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Hexosemonophosphatweg

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Allgemeines

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Der Hexosemonophosphatweg (HMP-Weg, Pentosephosphatweg, Pentosephosphat-Shunt) ist ein Nebenweg der Glycolyse. Er dient der Reduktion von NADPH + H+ für Reduktionsvorgänge und der Biosynthese von Ribose-5-phosphat für die Nukleotid- resp. Purin- und Pyrimidin-Biosynthese einschl. Purin-Salvage.

1. Teil: Oxidation und Decarboxylierung von α-D-Glucose-6-phosphat zu Ribulose-5-phosphat

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All. Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose-6-phosphat
6-Phospho- gluconat
Glucose-6-phosphat- Isomerase (GPI)
5.3.1.9 Iso Glucose-6-phosphat-Isomerase-Defizienz
β-D-Glucose-6-phosphat
NADP+

NADPH/H+

Glucose-6-phosphat- 1-Dehydrogenase (G6PD) 1.1.1.49 Ox Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
6-Phosphogluconolacton
H2O


6-Phosphogluconolactonase 3.1.1.31 Hyd
6-Phosphogluconat
NADP+

NADPH/H+

6-Phosphogluconat- Dehydrogenase 1.1.1.44 Ox 6-Phosphogluconat-Dehydrogenase-Defizienz
[3-Keto-6-phosphogluconat]


CO2

Ribulose-5-phosphat

2. Teil: Aus Ribulose-5-phosphat wird Fructose-6-phosphat und Glycerinaldehyd-3-phosphat

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Substrat 1 ⇓ ⇑ Substrat 2 Co. Enzym(e) EC EG Erkr.
Ribulose-5-phosphat
[Endiolform]
1. 2. 1) Ribulose- phosphat-3-Epimerase

2) Ribose-5- phosphat-Isomerase

1) 5.1.3.1

2) 5.3.1.6

Iso 2) Ribose-5-phosphat-Isomerase-Defizienz
Xylulose-5-phosphat
+
D-Ribose-5-phosphat
Thiamin- P2 Transketolase 2.2.1.1 Tr Wernicke-Korsakoff-Syndrom
D-Glycerin-aldehyd-3-phosphat
+
Sedoheptulose-7-phosphat
Transaldolase 2.2.1.2 Tr Transaldolase-Defizienz
β-D-Fructose-6-phosphat
+
Erythrose-4-phosphat
----
Xylulose- 5-Phosphat
+
Thiamin- P2 Transketolase 2.2.1.1 Tr Wernicke-Korsakoff-Syndrom
D-Glycerin-aldehyd-3-phosphat
+
β-D-Fructose-6-phosphat

Die Reaktionen im Detail

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Der Hexosemonophosphatweg (HMP-Weg, Pentosephosphatweg) ist ein Nebenweg der Glycolyse und wie diese im Zytosol lokalisiert.

Phase 1 (Oxidative, nicht-reversible Phase):

  • Zuerst wird α-D-Glucose-6-phosphat zu β-D-Glucose-6-phosphat isomerisiert.
  • Die Glucose-6-phosphat-1-Dehydrogenase katalysiert danach die Oxidation am C1-Atom. Dabei wird ein NADPH/H+ gewonnen und es entsteht 6-Phosphogluconolacton.
  • Durch Wasseraufnahme wird daraus unter Ringöffnung 6-Phosphogluconat.
  • 6-Phosphogluconat kann nun ein weiteres Mal unter NADPH/H+-Gewinn oxidiert werden. Dabei entsteht ein instabiles Zwischenprodukt, das spontan zu Ribulose-5-phosphat decarboxyliert.

In der Summe wird also eine (Phospho-)Hexose zweimal oxidiert und zur (Phospho-)Pentose decarboxyliert.

Phase 2 (Nicht-oxidative, reversible Phase):

  • Ribulose-5-phosphat wird sowohl zu Xylulose-5-phosphat als auch zu Ribose-5-phosphat isomerisiert.
  • Beide Produkte können von der Transketolase zu D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und Sedoheptulose-7-phosphat umgesetzt werden.
  • Diese wiederum können mit Hilfe der Transaldolase zu β-D-Fructose-6-phosphat und Erythrose-4-phosphat reagieren.
  • In einem weiteren Schritt kann Erythrose-4-phosphat unter Einfluss der Transketolase noch einmal mit Xylulose-5-phosphat (s.o.) in D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und β-D-Fructose-6-phosphat umgewandelt werden, die beiden Endprodukte dieses Weges.


Im Endeffekt werden im HMP-Weg jeweils drei Glucosephosphat-Moleküle (3 C6-Körper = 18 C-Atome) decarboxyliert (es bleiben 18 - 3 = 15 C-Atome) und diese dann zu zwei Fructose-6-phosphat (2 C6-Körper = 12 C-Atome) und einem Glycerinaldehyd-3-phosphat (1 C3-Körper) umgesetzt.

Glycerinaldehyd-3-phosphat und Fructose-6-phosphat können wieder in die Glycolyse eingeschleust werden oder über die Gluconeogenese zu α-D-Glucose-6-phosphat umgesetzt werden. Durch letzteres entsteht ein Kreislauf, über den Glucose netto vollständig decarboxyliert werden kann. Pro Glucose-Molekül werden dabei 12 NADPH/H+ gewonnen.

Bedeutung des Hexosemonophosphatweges

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  • Generierung von NADPH/H+ im 1. Teil:
    • für NADPH-abhängige Biosynthesen wie z.B. Fettsäuren und Cholesterin.
    • Insbesondere in den Erythrozyten wird das NADPH benötigt, um die Glutathionreduktase zu regenerieren. Dieses Enzym reduziert Glutathion, ein Tripeptid aus Glutamat, Glycin und Cystein, welches mit seiner reduzierten Sulfhydrylgruppe (SH-Gruppe von Cystein) Hämoglobin u. a. Proteine vor der Oxidation schützt.
  • Generierung von Pentosen wie D-Ribose-5-phosphat z. B. für die Nucleotid- und Nucleinsäuresynthese. Dafür kann der 2. Teil des Hexosephosphatweges von D-Glycerinaldehyd-3-phosphat und D-Fructose-6-phosphat ausgehend auch einfach rückwärts ablaufen, wenn z.B. Pentosen, aber kein NADPH/H+ benötigt wird.

Regulation

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Der 1. Teil des HMP-Weges wird reguliert durch das Angebot an NADP+ (Aktivierung) und NADPH/H+ (Hemmung). Das Schrittmacherenzym ist dabei die Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase. Die Reaktionen des 2. Teils sind reversibel und laufen entsprechend dem Angebot an Substraten von unten (aus der Glycolyse/Gluconeogenese) oder oben (aus dem oxidativen Teil) ab und in dem Maße, wie Ribose-5-phosphat aus dem Gleichgewicht entfernt wird bzw. in die Nucleotid-Biosynthese abfließt.

Pathobiochemie

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Der G6PD-Mangel führt bei oxidativem Stress mit H2O2-Bildung (Infektionen, Medikamente wie ASS, Sulfonamide, Malariamittel, Lebensmittel wie Saubohnen/Favabohnen) zur oxidativen Schädigung des Erythrozyten und zu hämolytischen Krisen (Favismus).

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Uronsäuren-Stoffwechsel

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Allgemeines

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Glucuronsäure wird an Eigen- und Fremdmoleküle geheftet, um ihre Wasserlöslichkeit und damit ihre Ausscheidungsfähigkeit zu erhöhen. Daneben kann sie zum Monosaccharid Xylose decarboxyliert werden. Beide gehen in die Biosynthese der Glycosaminoglycane (Proteoglycane) ein.

Synthese und Übertragung von Glucuronat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose-6-phosphat
Phosphoglucomutase 5.4.2.2 Iso GSD14, CDG1T
α-D-Glucose-1-phosphat
UTP

PPi

UTP-Glucose-1-phosphat- Uridylyltransferase 2.7.7.9 Tr
UDP-Glucose
H2O, 2 NAD+

2 NADH/H+

2 NAD+, H2O

2 NADH/H+

UDP-Glucose-6- Dehydrogenase 1.1.1.22 Ox
UDP-D- Glucuronat
Akzeptor

UDP

Akzeptor

UDP

Glucuronosyltransferase Glattes ER 2.4.1.17 Tr Hyperbilirubinämie I (Gilbert-S.), Crigler- Najjar-S. Typ I und II
Akzeptor-β-D-Glucuronosid
H2O

Akzeptor-OH

β-Glucuronidase 3.2.1.31 Hyd Mucopolysaccharidose VII
D-Glucuronat

Glucuronsäure entsteht formell aus Glucose durch Oxidation am C6-Atom. Um das Glucuronat später besser auf Akzeptormoleküle übertragen zu können muss es mit UDP aktiviert sein. Die Synthese von UDP-Glucose steht auch am Beginn der Glycogen- und Galactose-Biosynthese.

In der Reaktionsfolge wird zuerst ein Glucose-6-phosphat zum Glucose-1-phosphat isomerisiert. Das C1-Atom kann mit seiner Phosphatgruppe nun leicht mit dem Phosphat von UTP unter Abspaltung von Pyrophosphat reagieren, so dass UDP-Glucose entsteht. Zweitens wird durch die Isomerisierung das C6-Atom für die Oxidation zugänglich. Das UDP-Glucuronat kann den Glucuronatrest anschließend auf andere Moleküle übertragen.

Durch die Kopplung von Molekülen an Glucuronsäure kann deren Wasserlöslichkeit erhöht werden. Sie erfolgt z.B. an Hydroxyl- oder Amino-Gruppen. Die Glucuronidierung ist (neben der Acetylierung u.a.m.) ein Mechanismus der hepatischen Biotransformation Phase II, mit der Substanzen wie z.B. Bilirubin wasserlöslicher gemacht werden, die über Galle und Darm oder über die Niere ausgeschieden werden sollen.

Glucuronat findet sich weiterhin als Struktur-Bestandteil in den Proteoglykanen Chondroitinsulfat und Heparansulfat. Hier wird D-Glucuronat teilweise zu L-Iduronat epimerisiert.

Glucuronat wird auch beim Abbau von Inositol gebildet.

Aus UDP-Glucuronat kann UDP-D-Xylose gebildet werden

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
UDP-D-Glucuronat


CO2

FAD UDP-Glucuronat-Decarboxylase 4.1.1.35 Ly
UDP-D-Xylose

Xylose (Holzzucker) wird benötigt für die Biosynthese von Chondroitinsulfat und Heparansulfat. Dabei ist Xylose der erste Zucker, der an den Serin-Rest des Proteinanteils o-glycosidisch gebunden wird.

Xylose wird im Körper nicht abgebaut, sondern unverändert ausgeschieden.

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Galactose-Stoffwechsel

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Allgemeines

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Lactose (Milchzucker) bzw. Galactose (Schleimzucker) ist für alle Säugetiere (Mammalia) eine wichtige Energiequelle in der Neugeborenen- und Säuglingsperiode. Galactose wird zudem für den Aufbau der Glycane benötigt, die sich z.B. im Bereich der Schleimhäute finden. Ein Lactasemangel ist eine häufige Ursache für die Unverträglichkeit von Milch- und Milchprodukten im Erwachsenenalter. Enzymdefekte des Galactoseabbaus führen zur Galactosämie.

Abbau von Lactose bzw. Galactose zu Glucose (Leloir pathway)

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Lactose
H2O

α-D-Glucose

β-Galactosidase 3.2.1.23 Hyd GM1-Gangliosidose, Mucopolysaccharidose IVb (Morquio B)
Lactase 3.2.1.108 Lactose-Intoleranz
α-D-Galactose
ATP

ADP

Galactokinase 2.7.1.6 Tr Galaktosämie II
α-D-Galactose-1-phosphat
UDP-Glucose

α-D-Glucose-1-phosphat

UDP-Glucose

α-D-Glucose-1-phosphat

Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase 2.7.7.12 Tr Galactosämie
UDP-Galactose
NAD UDP-Glucose-4-Epimerase 5.1.3.2 Iso Galactosämie III
UDP-Glucose

Lactose (Milchzucker) ist ein reduzierender Doppelzucker bei dem die zwei Monosaccharide β-glycosidisch miteinander verbunden sind. Lactose wird im Darm von Lactase (β-Galactosidase) hydrolytisch in die Einzelzucker Glucose (Traubenzucker) und Galactose (Schleimzucker) gespalten.

Die Galactose kann dann in drei Schritten (Leloir pathway) zu UDP-Glucose umgewandelt werden:

  • Galactose wird von der Galactokinase zu Galactose-1-phosphat phosphoryliert.
  • Dieses kann wiederum von der Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase katalysiert ein UMP von UDP-Glucose übernehmen, wobei Glucose-1-phosphat frei wird.
  • Die nun aktivierte UDP-Galactose kann dann von der UDP-Glucose-4-Epimerase zu UDP-Glucose epimerisiert werden (Galactose unterscheidet sich von Glucose letztlich nur in der Stellung der Hydroxylgruppe am C4-Atom).

Biosynthese von Lactose aus Glucose

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
UDP-Glucose
NAD UDP-Glucose-4-Epimerase 5.1.3.2 Iso Galactosämie III
UDP-Galactose
α-D-Glucose

UDP

Lactose-Synthase 2.4.1.22 Tr
Lactose

Die Lactosebiosynthese in der lactierenden Brustdrüse wird von einem Enzymkomplex aus β-1,4-Galactosyltransferase (beta4Gal-T1) mit α-Lactalbumin katalysiert. Hierbei wird UDP-Galactose unter Abspaltung von UDP über eine β-1,4-glycosidische Bindung mit Glucose zur Lactose verbunden(s.o.).

UDP-Galactose wird zudem für die Biosynthese verschiedener Glycane, z.B. Chondroitinsulfat verwendet, das reichlich im Bereich der Schleimhäute zu finden ist, daher die deutsche Bezeichnung „Schleimzucker“ für Galactose.

Umwandlungen von Glucose, Glucose-phosphat und UDP-Glucose

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Tr. All. Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose (Glc)
- G6P ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

1) Hexokinase 2.7.1.1 Tr Hexokinase I-Defizienz
+ Insulin - GKRP 1) Glucokinase (HK IV) 2.7.1.2 MODY2, PNDM, HHF3
+ cAMP

- Insulin

2) Glucose-6- Phosphatase 3.1.3.9 Hyd GSD 1a (von Gierke)
α-D-Glucose-6-phosphat (G6P)
Phosphoglucomutase 5.4.2.2 Iso GSD14, CDG1T
α-D-Glucose-1-phosphat (G1P)
UTP

PPi

1. 2. UMP

H2O

1) UTP-Glucose-1-phosphat- Uridylyltransferase 2.7.7.9 Tr
2) Nucleotid- Diphosphatase 3.6.1.9 Hyd
UDP-Glucose

Hier sind noch einmal die Umwandlungsmöglichkeiten von der Glucose bis zur UDP-Glucose in beide Richtungen abgebildet. Die Hexokinase gehört zur Glycolyse, die Glucose-6-Phosphatase zur Gluconeogenese. Die Bildung des aktivierten Zuckers steht auch am Anfang der Biosynthese von Glycogen und Glucuronsäure.

Pathobiochemie

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Abhängig von Ethnie und Lebensalter ist die Lactase-Aktivität im Darm mitunter nicht ausreichend um die Lactose von Milchprodukten vollständig zu spalten. Lactose wird nicht resorbiert und führt einerseits zum osmotischen Wassereinstrom, andererseits kann es zur bakteriellen Zersetzung im Dickdarm kommen. Typische Folgen des Lactase-Mangels (Milchzuckerunverträglichkeit) sind gastrointestinale Beschwerden wie Blähungen und Durchfall.

In Asien und Afrika sind mehr als 90 % der Erwachsenen betroffen, Kaukasier zu 5 bis 15 %. Mit dem Alter nimmt die Lactase-Aktivität natürlicherweise ab, da Milch in der Tierwelt nur der Säuglingsernährung dient.

Ein Lactase-Mangel kann allerdings auch primär vorhanden sein bedingt durch einen Gendefekt. Auch chronische Magen-Darm-Erkrankungen können die Lactoseverwertung beeinträchtigen.

Als Behandlungsansatz bietet sich je nach Restkapazität eine Lactosearme oder -freie Diät an. Auch orale Enzymersatzpräparate sind erhältlich.

Alle drei Enzyme des Leloir pathway können defizient sein und zum Krankheitsbild der Galactosämie führen. Eine Defizienz der Galactose-1-phosphat-Uridylyltransferase (GALT) ist die häufigste Ursache der Galactosämie („klassische Galactosämie“). Die Häufigkeit beträgt etwa 1:47.000 Geburten. Die Erkrankung wird mit einer streng Galactose-freien Diät behandelt, nichtsdestotrotz können Spätfolgen wie kognitive oder ovarielle Störungen auftreten. Ursache ist wohl die endogene Galactosebiosynthese aus anderen Zuckern.

Literatur

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Fructose-, Mannose- und Fucose-Stoffwechsel

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Saccharose wird im Darm in Glucose und Fructose gespalten

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Saccharose
H2O


α-Glucosidase (saure Maltase) 3.2.1.20 Hyd GSD II (Pompe)
Sucrose-α-Glucosidase (Sucrase-Isomaltase) 3.2.1.48 Hyd CSID
+
α-D-Glucose β-D-Fructose

Saccharose (Sucrose) ist als Haushalts- bzw. Kristallzucker reichlich in unserer Nahrung vorhanden. Im Darm erfolgt die Spaltung der α-1,2-glykosidischen Bindung des nicht-reduzierenden Disaccharids in Invertzucker, d.h. in äquimolare Mengen an Glucose (Traubenzucker) und Fructose (Fruchtzucker).

Biosynthese von Fructose aus Glucose (Polyolsyntheseweg)

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
α-D-Glucose
NADPH/H+

NADP+

NADPH/H+

NADP+

Aldehyd-Reduktase 1.1.1.21 Ox
D-Sorbitol
NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+

NAD(P)H/H+

Sorbitol-Dehydrogenase 1.1.1.14 Ox
D-Fructose

Fructose kann in extrahepatischen Geweben im Polyolsyntheseweg aus Glucose gebildet werden. Ein Zwischenprodukt ist der Polyalkohol (Zuckeralkohol) Sorbitol. Eine hohe Fructoseproduktion findet unter dem Einfluss von Testosteron in den Samenblasen statt.

In der Leber wird Fructose zu DHAP und D-Glycerinaldehyd abgebaut

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
D-Fructose
ATP

ADP

Ketohexokinase 2.7.1.3 Tr KHK-Def. (Fructosurie)
D-Fructose-1-phosphat
Dihydroxy- aceton- phosphat (DHAP)
Dihydroxy- aceton- phosphat (DHAP)
Zn Fructose-1,6-bisphosphat-Aldolase 4.1.2.13 Ly Fructoseintoleranz (Aldolase B-Def.), Aldolase A-Def. (Hämolyt. Anämie, Myopathie, Dysmorphie)
D-Glycerinaldehyd
NAD(P)H/H+

NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+

Zn / Fe Alkohol-Dehydrogenase (NAD+) 1.1.1.1 Ox
Zn Alkohol-Dehydrogenase (NADP+) 1.1.1.2 Ox
Aldehyd-Reduktase (NAD(P)+) 1.1.1.21 Ox
Glycerin

Die Fructose aus der Nahrung wird überwiegend in der Leber abgebaut.

Dihydroxyacetonphosphat kann in die Glycolyse bzw. Gluconeogenese eingehen, sowie in die Triacylglycerin-Biosynthese und revers in den Hexosemonophosphatweg. D-Glycerinaldehyd steht nach Oxidation zum Glycerin für die Triacylglycerin-Biosythese zur Verfügung oder kann ebenfalls in Dihydroxyacetonphosphat (DHAP) umgewandelt werden.

Der extrahepatische Abbau erfolgt nach Phosphorylierung von Fructose zu Fructose-6-phosphat

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
D-Fructose
ATP

ADP

Hexokinase 2.7.1.1 Tr Hämolyt. Anämie bei HK1-Def.
β-D-Fructose-6-phosphat

Fructose-6-phosphat ist ebenfalls wieder ein Intermediat der Glycolyse. Dieser Abbauweg findet z.B. im Muskel statt. In der Leber ist er nicht möglich, da dort die Hexokinase IV (Glucokinase) dominiert, die nur eine geringe Affinität zur Fructose hat.

Pathobiochemie des Fructose-Stoffwechsels

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Die häufigste Ursache einer Fruktosunverträglichkeit ist die Fruktosemalabsorption, die wahrscheinlich auf eine Insuffizienz eines intestinalen Zuckertransporters zurückgeht (GLUT-5 ?). Die Fruktose wird im Darm bakteriell vergoren und führt zu Bauchschmerzen, Blähungen und Diarrhoe. Die Unverträglichkeit kann mit einem Atemtest diagnostiziert werden. Die Behandlung besteht in einer entsprechenden Diät.

Die Fructosurie ist eine gutartige, i.d.R. asymptomatische „Erkrankung“. Ihr liegt ein Defekt der Fructokinase resp. Ketohexokinase zugrunde.

Die seltene autosomal-rezessive hereditäre Fruktoseintoleranz ist zurückzuführen auf einen Defekt der Aldolase B, die v.a. in Leber, Niere und Dünndarmmucosa exprimiert wird. Infolge der fehlenden enzymatischen Aktivität kommt es bei Fruktose- oder Sorbitol-Exposition zur Akkumulation von Fructose-1-phosphat und Depletion an anorganischem Phosphat. Letzteres stimuliert die AMP-Deaminase, die AMP zu IMP deaminiert. IMP wird vermehrt abgebaut, was zwar Phosphat freisetzt, aber natürlich auch die Harnsäure-Bildung (Hyperurikämie) stimuliert und die AMP-Spiegel sinken lässt. Letzteres beeinträchtigt die oxidative Phosphorylierung (Regeneration von ATP). Ein weiteres Symptom sind Hypoglykämien, einerseits weil die Aldolase B in der Leber auch einen Schritt der Gluconeogenese katalysiert, andererseits weil die Glycogen-Phosphorylase und damit die Glycogenolyse wegen des AMP- und Phosphat-Defizits nur unzureichend stimuliert wird. Weitere Symptome sind Wachstumsretardierung und bes. nach fortgesetzter Fructoseexposition Azidose, Erbrechen, Leberschäden und Gelbsucht, Krämpfe und proximale tubuläre Azidose. Durch eine Fructose-freie Diät kann Symptomfreiheit erreicht werden.

Symptome der Aldolase A-Defizienz sind z.B. hämolytische Anämie, Myopathie und Dysmorphie, die u.a. durch eine Beeinträchtigung von Glycolyse und Gluconeogenese erklärt werden können.

Fructose, Mannose und Fucose

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
β-D-Fructose-6-phosphat
Zn Mannose-6-phosphat- Isomerase 5.3.1.8 Iso CDG1b
D-Mannose-6-phosphat
Phospho- mannomutase 5.4.2.8 Iso CDG1a
α-D-Mannose-1-phosphat
GDP

Pi

Mannose-1-phosphat- Guanylyltransferase 2.7.7.22 Tr
GDP-D-Mannose


H2O

NAD GDP-Mannose-4,6- Dehydratase 4.2.1.47 Ly
GDP-4-Keto-6-deoxy-D-mannose
NADPH/H+

NADP+

GDP-L-Fucose-Synthase 1.1.1.271 Ox
GDP-β-L-Fucose
PPi

GTP

PPi

GTP

Fucose-1-phosphat- Guanylyltransferase 2.7.7.30 Tr
β-L-Fucose-1-phosphat
ADP

ATP

dival. Kation Fucokinase 2.7.1.52 Tr
L-Fucose (6-Deoxy-L-Galactose)

Die aktivierte Form der Mannose, die GDP-D-Mannose wird aus β-D-Fructose-6-phosphat gebildet, einem Intermediat der Glycolyse. Freie D-Mannose kann wie Fructose und Glucose auch von der Hexokinase (2.7.1.1) zu D-Mannose-6-phosphat phosphoryliert werden.

Aus GDP-D-Mannose wird die aktivierte Fucose, die GDP-L-Fucose, gebildet. Freie Fucose kann durch die Fucokinase und Fucose-1-phosphat-Guanylyltransferase reaktiviert werden.

Fucose und Mannose findet man als Strukturbestandteile häufig im Glycan-Anteil von Glycoproteinen.

Mannose-6-phosphat wird als „Adressierungs-Etikett“ im Golgi-Apparat an lysosomale Enzyme (Glykoproteine) angehängt (Proteintargeting).

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Aminozucker-Stoffwechsel

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Allgemeines

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Aminozucker finden sich v.a. in Glykanen. Ihr Syntheseweg beginnt mit Fructose-6-phosphat, einem Intermediat der Glycolyse.

Übersicht über den Aminozucker-Stoffwechsel

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D-Fructose-6-P

⇓⇑  2.6.1.16 / 
    3.5.99.6 
   
D-Glucosamin-6-PD-GlucosaminD-Glucosaminid
                          2.7.1.1                          3.2.1.-    
⇓   2.3.1.4 oder
   
⇓⇑  3.5.1.25 
    
N-Acetyl-D-Glucosamin-6-PN-Acetyl-D-Glucosamin (   ⇐     Chitobiose )    ⇐     Chitin
                          2.7.1.59                         3.2.1.52              3.2.1.14
⇓⇑  5.4.2.3 
        
N-Acetyl-D-Glucosamin-1-P                ⇓⇑  5.1.3.8
    
⇓⇑  2.7.7.23 
                                                             2.7.1.60
UDP-N-Acetyl-D-GlucosaminN-Acetyl-D-MannosaminN-Acetyl-D-Mannosamin-6-P
                            5.1.3.14                            ⇔
⇓⇑ 5.1.3.7     ⇓⇑ 5.1.3.14                ⇓⇑ 2.5.1.56       3.1.3.-         ⇓⇑ 2.5.1.56 / 
                                                                                 2.5.1.57                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  
UDP-N-Acetyl-   UDP-N-Acetyl-          N-Acetylneuraminat                 
D-Galactosamin  D-Mannosamin                                              N-Acetylneuraminat-9-P
                                           ⇓⇑  2.7.7.43
                                                
                                      CMP-N-Acetylneuraminat

Einzelreaktionen

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Vom D-Fructose-6-phosphat zum UDP-N-Acetyl-D-Galactosamin und -Mannosamin

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
β-D-Fructose-6-phosphat
L-Glutamin

L-Glutamat

L-Glutamin

L-Glutamat

Glutamin--Fructose-6-phosphat- Transaminase (isomerisierend) 2.6.1.16 Tr


NH3

H2O

oder


NH3

H2O

oder
Glucosamin-6-phosphat-Deaminase
3.5.99.6 Hyd
D-Glucosamin-6-phosphat
Acetyl-CoA

CoA-SH

Glucosamin-6-phosphat- N-Acetyltransferase 2.3.1.4 Tr


Acetat

H2O

oder


Acetat

H2O

oder
N-Acetylglucosamin-6-phosphat- Deacetylase
3.5.1.25 Hyd
N-Acetyl-D-Glucosamin-6-phosphat
Phosphoacetylglucosamin- Mutase 5.4.2.3 Iso
N-Acetyl-D-Glucosamin-1-phosphat
UTP

PPi

UTP

PPi

UDP-N-Acetylglucosamin- Diphosphorylase 2.7.7.23 Tr
UDP-N-Acetyl- D-Glucosamin
UDP-N-Acetylglucosamin- 4-Epimerase 5.1.3.7 Iso
UDP-N-Acetyl- D-Galactosamin
Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
UDP-N-Acetyl- D-Glucosamin
UDP-N-Acetylglucosamin- 2-Epimerase 5.1.3.14 Iso Inclusion body- und Nonaka-Myopathie, Sialurie
UDP-N-Acetyl- D-Mannosamin

Abbau von D-Glucosaminid und D-Glucosamin

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
D-Glucosaminid
H2O

D-Glucosaminid

? 3.2.1.- Hyd
D-Glucosamin
ATP

ADP

Hexokinase 2.7.1.1 Tr Hämolyt. Anämie bei HK1-Def.
D-Glucosamin-6-phosphat

Abbau von Chitin und Chitobiose

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Chitin (β-1,4-Poly- N-Acetyl- D-Glucosamin)

m H2O

n N-Acetyl-D-Glucosamin, Chitin

Chitinase 3.2.1.14 Hyd
Chitobiose (Disaccharid)
H2O

N-Acetyl-D-Glucosamin

β-N-Acetylhexosaminidase 3.2.1.52 Hyd GM2-Gangliosidose I (Tay-Sachs), II (Sandhoff)
N-Acetyl-D-Glucosamin
ATP

ADP

N-Acetylglucosamine-Kinase 2.7.1.59 Tr
N-Acetyl-D-Glucosamin-6-phosphat

Chitin findet man in der Zellwand von Pilzen und im Außenskelett von Arthropoden, wo es für dessen Flexibilität verantwortlich ist. Strukturell entspricht es der pflanzlichen Zellulose (β-1,4-Bindungen), wobei statt D-Glucose das N-Acetyl-D-Glucosamin verwendet wird.

Biosynthese / Abbau von CMP-N-Acetylneuraminat

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
UDP-N-Acetyl- D-Glucosamin
H2O

UDP

H2O

UDP

UDP-N-Acetyl- glucosamin- 2-Epimerase 5.1.3.14 Iso Inclusion body- und Nonaka- Myopathie, Sialurie
N-Acetyl-D-Mannosamin
H2O, PEP

Pi

PEP, H2O

PPi

N-Acetylneuraminat- Synthase 2.5.1.56 Tr
N-Acetylneuraminat (NANA)
CTP

PPi

CTP

PPi

N-Acylneuraminat- Cytidylyltransferase 2.7.7.43 Tr
CMP- N-Acetyl- neuraminat

Biosynthese und Abbau von N-Acetylneuraminat-9-phosphat

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
N-Acetyl-D-Mannosamin
ATP

ADP

N-Acylmannosamin-Kinase 2.7.1.60 Tr Inclusion body- und Nonaka- Myopathie, Sialurie


Pi

H2O

oder


Pi

H2O

oder

?

3.1.3.- Hyd
N-Acetyl-D-Mannosamin- 6-phosphat
H2O, PEP

Pi

PEP, H2O

PPi

N-Acetylneuraminat-Synthase 2.5.1.56 Tr
N-Acetylneuraminat-9-phosphat-Synthase 2.5.1.57 Tr
N-Acetyl- neuraminat- 9-phosphat

N-Acetyl-D-Mannosamin kann zu N-Acetyl-D-Glucosamin isomerisiert werden

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Subst. Co. Enzym EC EG Erkr.
N-Acetyl-D-Mannosamin
ATP N-Acylglucosamin-2-Epimerase 5.1.3.8 Iso
N-Acetyl-D-Glucosamin

Allgemeines

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Aminozucker werden aus D-Fructose-6-phosphat gebildet. Aminozucker gehen nach Aktivierung durch CTP oder UTP beim Menschen in den Heteroglycan-Stoffwechsel ein, z.B. in die Synthese des Saccharid-Anteils von Glycolipiden, Glycoproteinen und Proteoglykanen (Glycosaminoglycane). Bsp.:

  • UDP-N-Acetyl-D-Glucosamin - Synthese von Heparansulfat und GPI-Ankern
  • UDP-N-Acetyl-D-Galactosamin - Synthese von Chondroitinsulfat.
  • CMP-N-Acetylneuraminat (NANA) - Biosynthese der Lewis-Antigene Sialyl-Lea (Lacto-Serie) und Sialyl-Lex (Neo-Lacto-Serie), zu denen beispielsweise die Blutgruppen-Antigene des AB0-Systems gehören. NANA findet sich auch häufig am Ende der Oligosaccharidkette von Glykoproteinen z.B. von Plasmaproteinen, deren Abbau dadurch verhindert wird. NANA kann von Neuraminidasen abgespalten werden.

Weitere Funktionen:

  • N-Acetyl-D-Glucosamin (GlcNAc) - Kovalente Modifikation von Proteinen an Serin- und Threonin-Resten durch die N-Acetyl-D-Glucosamin-Transferase.
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Inositolphosphat-Stoffwechsel

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Allgemeines

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Inositol ist ein zyklischer 6-wertiger Alkohol, der aus Glucose gebildet wird. Die einzelnen Hydroxyl-Gruppen können durch Phosphate ersetzt und sein. Das Inositol(phosphat) kann weiterhin mit dem Phosphoglycerid Phosphatidsäure verbunden sein.

Phosphatidyl-Inositolphosphate spielen eine wichtige Rolle in der intrazellulären Signaltransduktion. Hier ist insbesondere die Spaltung von 1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4,5-bisphosphat durch die Phospholipase C in die sekundären Botenstoffe Inositol-1,4,5-trisphosphat und Diacylglycerin hervorzuheben. Dieser Prozess wird durch ein G-Protein (Gq/11) gesteuert.

1-Phosphatidyl-1D-myo-inositol ist weiterhin der Ausgangspunkt für die Biosynthese von Glycosyl-Phosphatidylinositol-Ankern (GPI-Anker).

Biosynthese und Abbau von Inositol

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Glucose-6-phosphat
NAD Inositol-1-phosphat-Synthase 5.5.1.4 Iso
1D-myo-Inositol-1-phosphat
H2O

Pi

Inositol-phosphat-Phosphatase 3.1.3.25 Hyd
1D-myo-Inositol
O2

H2O

Fe Inositol-Oxygenase 1.13.99.1 Ox
D-Glucuronat

D-Glucuronat fällt auch im Glucuronsäuren-Stoffwechsel an.

Biosynthese von 1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4,5-bisphosphat (PI(4,5)P2)

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Es gibt 2 Möglichkeiten für die Biosynthese von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1D-myo-Inositol
CDP-Diacylglycerin

CMP

CDP-Diacylglycerin--Inositol- 3-phosphatidyltransferase 2.7.8.11 Tr
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol
ATP

ADP

1-Phosphatidylinositol-4-Kinase 2.7.1.67 Tr
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4-phosphat
ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

1) 1-Phosphatidylinositol-4-phosphat-5-Kinase 2.7.1.68 Tr
2) Phosphoinositid- 5-Phosphatase 3.1.3.36 Hyd Lowe-S., Dent- Krankheit 2
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4,5-bisphosphat

2. Möglichkeit:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1D-myo-Inositol
CDP-Diacylglycerin

CMP

CDP-Diacylglycerin--Inositol- 3-phosphatidyltransferase 2.7.8.11 Tr
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol
ATP

ADP

1-Phosphatidylinositol-3-Kinase 2.7.1.137 Tr
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-3-phosphat
2 ATP

2 ADP

Kinasen ? Tr
Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat
H2O

Pi

1. 2. ADP

ATP

Mg 1) Phosphatidylinositol- 3,4,5-trisphosphat-3-Phosphatase 3.1.3.67 Hyd Bannayan-Riley- Ruvalcaba-S., Cowden-S., Makrozephalie- Autismus-S.
2) Phosphatidylinositol- 4,5-bisphosphat-3-Kinase 2.7.1.153 Tr
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4,5-bisphosphat

Spaltung von PI(4,5)P2 in Diacylglycerin (DAG) und I(1,4,5)P3

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1-Phosphatidyl-D-myo-Inositol-4,5-bisphosphat
H2O


Phospholipase C 3.1.4.11 Hyd

1D-myo-Inositol- 1,4,5-trisphosphat

+

Diacylglycerin

Inositol-1,4,5-trisphosphat und Diacylglycerin sind die sekundären Botenstoffe des Gq/11 - IP3-Signalweges. Diese werden freigesetzt, wenn die Phospholipase C durch das G-Protein Gq/11 aktiviert wurde. Dieser Signalweg ist neben dem ebenfalls G-Protein-gekoppelten Adenylatcyclase-Weg (mit dem sekundären Botenstoff cAMP) einer der häufigsten Signalübertragungswege, die ein extrazelluläres Signal (Rezeptoraktivierung) in ein intrazelluläres übersetzen.

Weiteres Schicksal von I(1,4,5)P3

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D-myo-Inositol-1,4,5-trisphosphat wird auf verschiedenen Wegen durch Kinasen und Phosphatasen umgewandelt und z.B. in 1D-myo-Inositol überführt, das wie oben dargestellt zu Glucuronat oxidiert wird.

Bsp. 1:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1D-myo-Inositol-1,4,5-trisphosphat
H2O

Pi

Inositol-polyphosphat-5-Phosphatase 3.1.3.56 Hyd
1D-myo-Inositol-1,4-bisphosphat
Pi

align="right"|H2O

Inositol-1,4-bisphosphat-1-Phosphatase 3.1.3.57 Hyd
1D-myo-Inositol-4-phosphat
H2O

Pi

Inositol-phosphat-Phosphatase 3.1.3.25 Hyd
1D-myo-Inositol

Bsp. 2:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1D-myo-Inositol-1,4,5-trisphosphat
ATP

ADP

1. 2. Pi

H2O

Ca 1) Inositol-trisphosphat-3-Kinase 2.7.1.127 Tr
2) Multiple-Inositol-polyphosphat-Phosphatase 3.1.3.62 Hyd
1D-myo-Inositol- 1,3,4,5-tetrakis-phosphat
H2O

Pi

1. 2. ADP

ATP

1) Inositol-polyphosphat-5-Phosphatase 3.1.3.56 Hyd
2) Inositol-tetrakisphosphat-1-Kinase 2.7.1.134 Tr
1D-myo-Inositol-1,3,4-trisphosphat
H2O

Pi

Inositol-polyphosphat-1-Phosphatase 3.1.3.57 Hyd
1D-myo-Inositol-3,4-bisphosphat
H2O

Pi

Phosphatidylinositol-3,4-bisphosphat-4-Phosphatase 3.1.3.66 Hyd
1D-myo-Inositol-3-phosphat
H2O

Pi

Inositol-phosphat-Phosphatase 3.1.3.25 Hyd
1D-myo-Inositol

Bsp. 3:

Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
1D-myo-Inositol-1,4,5-trisphosphat
ATP

ADP

Inositol-polyphosphat-Multikinase 2.7.1.151 Tr
1D-myo-Inositol-1,4,5,6-tetrakis-phosphat
ATP

ADP

Inositol-polyphosphat-Multikinase 2.7.1.151 Tr
1D-myo-Inositol-1,3,4,5,6-pentakis-phosphat
ATP

ADP

Inositol-polyphosphat-Multikinase 2.7.1.- Tr
myo-Inositol-hexakisphosphat

Glycosyl-Phosphatidylinositol-Ankern (GPI-Anker)

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Siehe unter Glycosyl-Phosphatidylinositol-Anker (Abschnitt Glycane). Ausgangsstoff ist das 1-Phosphatidyl-D-myo-inositol.

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Alkohol-Stoffwechsel

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Abbau von Ethanol

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
Ethanol (Weingeist)
NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+

NAD(P)H/H+

Zn / Fe Alkohol-Dehydrogenase (NAD+) 1.1.1.1 Ox
Zn Alkohol-Dehydrogenase (NADP+) 1.1.1.2
Acetaldehyd (Ethanal)
H2O, NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+, H2O

NAD(P)H/H+

Aldehyddehydrogenase (NAD+) (Zytosol: ALDH1 , Mitochondrium: ALDH2) 1.2.1.3 Ox ALDH2-Def. (Alkohol- intoleranz), ALDH3A2-Def. (Sjögren-Larsson-S.)
Aldehyddehydrogenase (NADP+) 1.2.1.4
Acetat (Salz der Essigsäure)
CoA-SH, ATP

AMP + PPi

CoA-SH, ATP

AMP + PPi

Acetat-CoA-Ligase 6.2.1.1 Lig
Acetyl-CoA


Ethanol entsteht in geringen Mengen z.B. durch Darmbakterien, im Intermediärstoffwechsel und wird in variabler Menge exogen aufgenommen. Der Abbau erfolgt wie oben dargestellt durch Oxidation des Alkohols zum Aldehyd und dann zur Carbonsäure. Letztere kann nach Aktivierung mit Coenzym A zur Energiegewinnung (Citratzyklus) oder für Biosynthesen (z.B. von Fettsäuren) verwendet werden. Der Ethanol-Abbau erfolgt in kleinerem Ausmaß auch über das CYP-abhängige mikrosomale Ethanol-oxidierende System (MEOS) der Leber.

Pharmakologie und Toxikologie: Toxisch ist neben dem Ethanol v.a. das Acetaldehyd.

Die Induktion des MEOS bei Alkoholismus und dessen Hemmung bei akuter Alkoholzufuhr führt zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen.

Verstoffwechselung von Methanol

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Subst. ( ⇑ ) Co. Enzym EC EG Erkr.
H3COH
Methanol (Holzgeist)
NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+

NAD(P)H/H+

Zn / Fe Alkohol-Dehydrogenase (NAD+) 1.1.1.1 Ox
Zn Alkohol-Dehydrogenase (NADP+) 1.1.1.2
HCHO
Formaldehyd (Methanal)
H2O, NAD(P)+

NAD(P)H/H+

NAD(P)+, H2O

NAD(P)H/H+

Aldehyddehydrogenase (NAD+) (Zytosol: ALDH1 , Mitochondrium: ALDH2) 1.2.1.3 Ox ALDH2-Def. (Alkohol- intoleranz), ALDH3A2-Def. (Sjoegren-Larsson-S., SLS)
Aldehyddehydrogenase (NADP+) 1.2.1.4
HCOO-
Formiat (Salz der Ameisensäure)
THF, ATP

ADP, Pi

Formiat--THF-Ligase 6.3.4.3 Lig
10-Formyl-THF

Formaldehyd entsteht in geringen Mengen z.B. beim Cholin-Abbau. Ameisensäure (Formiat) wird z.B. bei der Cholesterin-Biosynthese, bei der Östrogen-Bildung, beim Abbau von Tryptophan und bei der Biosynthese von Biopterin frei. Formiat wird von der Formiat--THF-Ligase an Tetrahydrofolsäure gebunden, so dass 10-Formyl-THF entsteht, das dann weiter verstoffwechselt wird.

Pharmakologie und Toxikologie: Beim Abbau von Methanol entsteht Formaldehyd und Ameisensäure. Letzteres wird sehr langsam abgebaut, führt zur metabolischen Azidose und schädigt insbesondere die Sehnerven bis hin zur Erblindung. Die Vergiftung verläuft in 3 Phasen: Trunkenheit (schwächer als beim Ethanol), asymptomatische Latenzphase, schwere Vergiftung. Eine therapeutische Option ist die kontinuierliche Gabe von Ethanol in hoher Dosierung, um die Methanolverstoffwechselung durch die Enzyme kompetitiv zu hemmen.

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Oxidative Phosphorylierung

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Die Atmungskette

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Mitochondrium. TEM.
Die Atmungskette.
Die Atmungskette im Detail.
2,4-Dinitrophenol.

Allgemeines

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Atmungskette und oxidative Phosphorylierung sind in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle“, lokalisiert. Ihr Sinn besteht darin, die in den katabolen oxidativen Stoffwechselwegen gewonnene Energie in Form der Reduktionsäquivalente (NADH, FADH2) auf einen Energieträger zu übertragen, den die Zelle vielfältiger und flexibler nutzen kann: Das ATP.

Zuerst wird die Energie der Elektronen genutzt, um Protonen über die innere Mitochondrienmembran in den Membranzwischenraum zu transportieren, so dass an der inneren Mitochondrienmembran ein elektrochemischer Gradient aufgebaut wird. Der davon angetriebene Protonen-Rückstrom durch die ATP-Synthase (Komplex V) liefert dann die Energie, um aus ADP und anorganischem Phosphat die „universale Energiewährung“ der Zelle, ATP, zu erzeugen. Die Elektronen werden am Ende auf Sauerstoff übertragen und reagieren mit H+ zu Wasser: 2 H+ + 2 e (= H2) + 1/2 O2 → H2O. Dies entspricht formal der explosiven Knallgasreaktion. Bei letzterer verpufft die ganze Energie jedoch in Form von Wärme. Erst die schrittweise Freisetzung der Energie in der Atmungskette erlaubt es der Zelle, die Energie zu nutzen und in Form eines Protonengradienten bzw. einer chemischen Bindung zu speichern.

Aus dem Gesagten ergibt sich auch, dass der Sauerstoff, den wir einatmen, sich nicht im Kohlendioxid befindet, das wir ausatmen, sondern in den etwa 300 ml Oxidationswasser, die wir pro Tag produzieren.

Die Komplexe I bis IV

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Die unter anderem im Citratzyklus und in der β-Oxidation gewonnenen Reduktionsäquivalente (NADH) können ihre energiereichen Elektronen auf die Komplexe der Atmungskette übertragen. Neben den Flavoproteinen FAD und FMN spielen sog. Eisen-Schwefel-Cluster und Häm-Moleküle eine große Rolle bei der Aufnahme und Weitergabe der Elektronen.

Der Elektronentransport zwischen den Komplexen I bis IV wird bewerkstelligt vom Ubichinon (Coenzym Q) und dem Häm-haltigen Cytochrom c. Q überträgt die Elektronen von den Dehydrogenase-Komplexen I und II auf Komplex III. Cytochrom c überträgt jeweils ein Elektron vom Komplex III auf Komplex IV.

  • Komplex I (NADH-Dehydrogenase, EC 1.6.99.3) - Der FMN-haltige Komplex I kann Elektronen von NADH übernehmen, pumpt damit H+ über die innere Mitochondrienmembran und gibt sie dann über Q an den Komplex III weiter. Die NADH-Dehydrogenase enthält funktionell bedeutsame Eisen-Schwefel-Zentren.
  • Komplex II (Succinat-Dehydrogenase, EC 1.3.99.1) - Die Succinat-Dehydrogenase ist ein Enzym des Citratzyklus mit dem Kofaktor FAD. FAD oxidiert Succinat zu Fumarat und gibt die aufgenommenen Elektronen über Q ebenfalls an den Komplex III weiter, jedoch ohne Protonen über die Membran zu pumpen. Die Succinat-Dehydrogenase enthält weiterhin Eisen-Schwefel-Zentren und Häm-Moleküle.
  • Komplex III (Cytochrom-c-Reduktase, Cytochrom-bc1-Komplex, EC 1.10.2.2). Der Cytochrom bc1-Komplex übernimmt die Elektronen vom reduzierten Q (Ubichinol, QH2), transportiert damit Protonen und gibt sie einzeln an Cytochrom c weiter. Auch die Cytochrom-c-Reduktase enthält Eisen-Schwefel-Cluster und Häm-Moleküle.
  • Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase, EC 1.9.3.1) - Die Cytochrom-c-Oxidase übernimmt die Elektronen, pumpt noch einmal Protonen, bevor sie letztlich mit Sauerstoff und Protonen Wasser bilden (Sauerstoff wird zu Wasser reduziert). Sie enthält ebenfalls Häm-Moleküle.

Die ATP-Synthase (Komplex V)

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Der aufgebaute Protonengradient wird nun genutzt, um elektro-mechanisch die Protonenturbine (F0-Motor in der Membran) der ATP-Synthase anzutreiben. Der dadurch in Drehung versetzte Rotor ist über eine Achse mit einem zweiten Motor, dem F1-Motor verbunden, der dadurch zum Generator wird. Die Achse verschiebt die Untereinheiten des F1-Teils in rhythmischer Folge so gegeneinander, dass in seinen Bindungstaschen aus ADP und Pi ATP „gepresst“ werden kann. Von einem Stator werden die Teile zusammengehalten.

Die ATP-Synthase ist quasi eine Protonenpumpe, die rückwärts läuft (Eine Protonenpumpe pumpt H+ unter ATP-Verbrauch). Die ATP-Synthase kann tatsächlich auch rückwärts laufen und unter ATP-Verbrauch Protonen pumpen, allerdings nicht sehr effizient.

Entkopplung der Atmungskette

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Zurückfließende Protonen, die nicht zur ATP-Synthese genutzt werden setzen die freie Enthalpie, die im Gradienten gespeichert ist als Wärme frei. Die plurivakuolären Zellen des braunen Fettgewebes, das sich u.a. bei Winterschläfern und bei menschlichen Säuglingen (am Rücken und entlang der großen Gefäße) findet nutzen diesen Mechanismus zur effektiven Wärmeerzeugung. Das verantwortliche Protonenkanalprotein ist das Thermogenin. Stimuliert wird dieser Prozess über β3-Adrenozeptoren (cAMP↑), so dass die Lipolyse gesteigert und die Biosynthese von Thermogenin und Lipoproteinlipase induziert wird.

Pathologie

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Verschiedene angeborene Defekte der Atmungsketten-Enzyme können das neurodegenerative Leigh-Syndrom verursachen (OMIM).

Toxikologie

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Dinitrophenol (DNP), ein Stoff aus der Sprengstoffherstellung ist ein chemischer Entkoppler. Das Molekül bewegt sich frei in der inneren Mitochondrienmembran und kann Protonen auf der einen Seite aufnehmen und auf der anderen Seite wieder abgeben. Als Diätmittel ist DNP effektiv, aber leider mitunter tödlich. Die Wirkungsweise führt zur Hyperthermie („Dieting by cooking yourself“), zum ATP-Defizit und durch die Unterbindung des aeroben Stoffwechsels zu Gunsten des anaeroben Glucoseabbaus zur metabolischen Azidose. Zudem ist DNP krebserregend.

Cyanide (-C≡N) wie z.B. Blausäure (HCN) oder Zyankali (KCN) hemmen die Cytochrom-c-Oxidase (Komplex IV) der Atmungskette und führen dadurch zur inneren Erstickung.

Komplex Hemmstoffe
I (NADH:Q-Oxidoreduktase) Rotenon, Amytal (ein Barbiturat)
III (Q:Cytochrom c-Oxidoreduktase) Antimycin A, Stigmatellin, Myxothiazol
IV (Cytochrom c:O2-Oxidoreduktase) Azide, Cyanide, Kohlenmonoxid
V (ATP-Synthase) Oligomycin, DCC (Dicyclohexylcarbodiimid)

Sauerstoff - Dr. Jekyll und Mr. Hyde

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Sauerstoff ist als Endakzeptor der Elektronen, die beim Abbau organischer Moleküle gewonnen und in der Atmungskette ihrer Energie beraubt werden, für alle Eukaryonten und viele Bakterien (Aerobier) lebensnotwendig. Sauerstoffentzug führt binnen kürzester Zeit durch Sistieren der Energieproduktion zum Tod.

Auf der anderen Seite gehen durch Fehlübertragungen von Elektronen in der Atmungskette oder bei anderen Redoxvorgängen wie z.B. an den P450-Cytochromen (Phase I der Biotransformation in Leber und Darmmucosa) aus dem Sauerstoff sog. reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) hervor, die aufgrund ihrer Reaktionsfreudigkeit Zellbestandteile wie DNA, Proteine und Membranlipide schädigen können. Dies wird vom Körper auch genutzt, indem z.B. Granulozyten mit Hilfe der NAD(P)H-Oxidase (Co: Ca, FAD, Häm. EC 1.6.3.1) im Rahmen der Entzündungsreaktion ROS zur Abwehr von Bakterien bilden. ROS können durch Bildung weiterer Radikale z.B. dem Lipidperoxylradikal LOO˙ und dem Alkoxylradikal LO˙ richtige Kettenreaktionen in Gang setzen, die z.B. zur ausgiebigen Lipidperoxidation von Zellmembranen führen können. Dabei sind v.a. ungesättigte Fettsäuren das Ziel oxidativer Angriffe. Aus diesem Grund verfügt die Zelle über ein ganzes Arsenal an Abwehrmechanismen gegenüber dem alltäglichen „oxidativen Stress“. Dazu gehört:

  • Das Antioxidans Vitamin C (Ascorbat) in Kooperation mit Vitamin E (Tocopherol).
  • Das Glutathion-System, das vor allem in Leber und Erythrozyten wichtig ist.
  • Die Enzyme Superoxiddismutase (SOD) und Katalase.

Auf letztere soll an dieser Stelle kurz eingegangen werden. Die Superoxiddismutase (SOD) (Co: Fe, Mn oder Cu und Zn. EC 1.15.1.1) entgiftet das reaktive Superoxid (Superoxidanionradikal) O2˙- durch Disproportionierung von zwei Superoxidanionradikalen mit Hilfe von zwei Wasserstoffionen (Protonen) H+ zu Wasserstoffperoxid H2O2 und Sauerstoff O2:

Kettenreaktion der Lipidperoxidation.

Das ebenfalls reaktive Wasserstoffperoxid H2O2 wird im nächsten Schritt durch die Katalase (Co: Häm, Mn. EC 1.11.1.6) zu Wasser und Sauerstoff disproportioniert:

Pathologie

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  • ROS stellen einen wichtigen Schädigungsmechanismus dar, sowohl bei akuten Stoffwechselentgleisungen als auch bei chronischer Zellschädigung und Alterungsprozessen.
  • 15 bis 20 % der Fälle von familiärer amyotropher Lateralsklerose (FALS, ALS1), einer neurodegenerativen Erkrankung, sind mit Mutationen im Superoxiddismutase-1-Gen (SOD1, Chromosom 21q22.1) assoziiert (OMIM).
  • Ein Defekt des NADPH-Oxidase-Komplexes in den Granulozyten führt zur chronischen Granulomatose (OMIM, OMIM, OMIM, OMIM) bzw. zum neutrophilen Immundefizienz-Syndrom (OMIM).
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Allgemein:

RCSB PDB:

Animationen:

Direktbeobachtung:

Fun:

Porphyrinbiosynthese

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Allgemeines

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Die farbigen Häm-Moleküle dienen im Blut in Form des Hämoglobins als Sauerstofftransportmittel, im Muskel als Sauerstoffspeicher. Häm dient weiterhin vielen Enzymen, die Redoxreaktionen und Elektronentransfers ermöglichen, als prosthetische Gruppe.

Biosynthese eines Häm aus 8 Succinyl-CoA und 8 Glycin

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